CH624946A5 - Process for the preparation of N-substituted oxazolidines - Google Patents

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CH624946A5
CH624946A5 CH1064076A CH1064076A CH624946A5 CH 624946 A5 CH624946 A5 CH 624946A5 CH 1064076 A CH1064076 A CH 1064076A CH 1064076 A CH1064076 A CH 1064076A CH 624946 A5 CH624946 A5 CH 624946A5
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CH
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hydrogen
lower alkyl
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alkyl
phenyl
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CH1064076A
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Harold M Pitt
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Stauffer Chemical Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Oxazolidinen der Formel I
worin
I)
R Ci-CjQ-Halogenalkyl, C^Cm-Alkyl oder Niederalkyl-thio;
Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C12--Alkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl; und
R3, R4, R5 und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl; oder worin
II)
R Halogenalkyl oder Chloralkenyl;
Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder mono- oder dichlor-, nitro-, methyl-, methoxy- oder hydroxy-substituiertes Phenyl;
R2 Wasserstoff oder Niederalkyl;
R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxymethyl, N-Methyl-carbamoyloxymethyl oder Dichloracetoxymethyl;
R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;
R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl; und
R0 Wasserstoff, wobei mindestens eines der Symbole Rt und R5 Phenyl, entsprechend substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt,
bedeuten.
Bei den oben genannten Verbindungen bedeuten in Gruppe I) die Angaben «Alkyl» und «Halogenalkyl» Glieder dieser Gruppen, welche 1 bis 10 oder 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweisen. Unter «Halogenalkyl» sind vorzugsweise durch Chlor oder Brom substituierte Gruppen zu verstehen, welche vorteilhaft mono-, di-, tri-, tetra- und/oder per-substituiert sind. Als Beispiele für Alkylgruppen bzw. die Alkylanteile von Halogenalkyl-gruppen sind zu nennen: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopro-pyl, n-Butyl, sec.-Butyl, 1,1-Dimethylbutyl, Amyl, Isoamyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl und Dimethylheptyl. Unter «Niederalkyl», «Niederalkylthio», «Niederalkoxyalkyl» und «Hydroxyniederalkyl» sind bevorzugt Gruppen mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatomen zu verstehen; Beispiele hierfür sind: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl; Methyl-thio, Äthylthio, n-Propylthio, n-Butylthio und dergleichen; Methoxymethyl, Äthoxyäthyl, Hydroxymethyl, Hydroxy-n--propyl und dergleichen. Der Einfachheit halber werden diese Verbindungen im folgenden als «aliphatisch substituierte Oxazolidine» bezeichnet, wobei auch Verbindungen eingeschlossen sind, welche als Substituenten Wasserstoff tragen, wie beispielsweise Verbindung 1.
Bei den Verbindungen der Gruppe II) gilt für die verschiedenen Gruppen von Substituenten folgendes: Bedeutet R Halogenalkyl, so sind insbesondere solche Glieder dieser Gruppe bevorzugt, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweisen und worin Halogen Chlor oder Brom bedeutet. Diese Gruppen können dabei mono-, di-, tri- oder tetra-halogensubstituiert sein. Beispiele für den Alkylteil sind unter anderem: Methyl, Äthyl, n-Pro-pyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, 1,1-Dimethylbutyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl und Isohexyl. Bedeutet R Chloralkenyl, so sind darunter bevorzugt solche Glieder dieser Gruppe zu verstehen, welche 2 bis 4 Kohlenstoffatome und wenigstens eine olefinische Doppelbindung aufweisen und die durch Chlor mono-, di-, tri- oder tetra-substituiert sind, wie beispielsweise Trichlorvinyl.
Bedeuten Rt, R2, R3, R4 und R5 Niederalkyl, so sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bevorzugt; als Beispiele sind zu nennen: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.--Butyl und dergleichen. Aus Gründen der Einfachheit werden
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
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die Verbindungen der Formel b) im folgenden als «aromatisch substituierte Oxazolidine» bezeichnet. Von den aromatisch substituierten Oxazolidinen sind Verbindungen bevorzugt, worin R[ und R2, die gleich oder verschieden sein können, beide Niederalkyl und R5 Phenyl bedeuten.
Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen dieses Typs eine Aktivität aufweisen, die sie für die Verwendung als Antidotes in Herbiziden geeignet macht. Einige dieser Verbindungen können als Herbizide verwendet werden. Derartige Verbindungen sind in verschiedenen Publikationen beschrieben, z.B. in den belgischen Patentschriften Nrn. 782 120, 806 038 und 806 040 sowie in der DT-OS 2 341 810. Aro-5 matisch substituierte Oxazolidine sind ausserdem in der US Patentanmeldung Nr. 627 986 von Eugene G. Teach, eingereicht am 3. November 1975, beschrieben.
Representative Beispiele von Verbindungen der eingangs erwähnten Art sind in Tabelle I aufgeführt.
TABELLE I
Verbindung Nr.
R
Ri
Ra
Ra
R4
Rs
Rs
Aliphatisch substituierte Oxazolidine
1
CHC12
H
H
H
H
H
H
2
CHCla ch3
CH3
H
H
H
H
3
CHC12
ch3
ch3
h
H
ch3
H
4
CHCla ch3
ch3
H
H
n-C3HT
H
5
CH2CI
ch3
ch3
H
H
H
H
6
CBr3
ch3
ch3
H
H
H
H
7
CH2Br ch3
ch3
ch3
ch3
H
H
8
CHCl2
ch3
ch3
c2h5
H
H
H
9
CCla ch3
H
H
H
ch3
H
10
CC13
c2h5
H
C2H5
H
H
H
II
chci2
ch3
ch3
ch3
ch3
H
H
12
chci2
ch3
t-C4Hn
H
H
H
H
13
chci2
h
H
ch3
ch3
H
H
14
CBra
H
H
c2h5
h
H
H
15
chci2
ch3
Ì-C3H7
H
H
H
H
16
CBr3
ch3
c2h5
h
H
H
H
17
CBr3
c2h5
H
H
H
H
H
18
CH3CHBr ch3
ch3
H
H
ch3
H
19
CH^CMBr c2h3
H
H
H
ch3
H
20
CH2Br ch3
ch3
C2H5
H
H
H
21
CH2Br ch3
h
H
H
H
H
22
CH3(CHBr)4
ch3
ch3
H
H
H
H
23
C!CH2CH2
ch3
ch3
h
H
H
H
24
CH2BrCHBr ch3
t-C,H,,
H
H
H
H
5
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TABELLE I (Fortsetzung)
Verbindung Nr.
R
Ri
Ra
Rs
R4
Rs r6
25
CHBr2
c2h5
H
H
H
H
h
26
(CH3)2CBr c2h5
H
H
H
ch3
H
27
CC13
ch3
H
H
H
H
H
28
CH2BrC(CH3)Br ch3
H
H
H
ch3
H
29
CH2BrCH2
ch3
ch3
H
H
H
h
30
CI(CH2)3
ch3
ch3
H
H
H
H
31
ch3chcich2
ch3
ch3
H
H
H
H
32
C2H5CHBr ch3
ch3
H
H
ch3
h
33
C3H7CHBr ch3
ch3
H
H
H
h
34
CH2C1CH2CH2
ch3
ch3
H
H
ch3
H
35
CH2Br(CH2)4
ch3
ch3
H
h ch3
h
36
c2H6s h
H
c2h5
H
H
H
37
c2h5s ch3
H
H
H
ch3
H
38
c3h7s ch3
ch3
C2H5
H
H
H
39
i-C3H7S
ch3
ch3
c2h5
h
H
H
40
CH3S
ch3
H
c2h5
H
H
H
41
n-C4Hr,S
ch3
H
c2h5
H
H
H
42
cchi3
ch3
ch3
H
h
H
H
43
chci2
CaH7
H
H
H
H
H
44
chci2
ch8och2
H
H
H
H
H
45
ch2ci ch3
ch3
H
H
n-C3H7
H
46
chci2
ch3
ch3
ch3
CH2OH
H
H
47
ch2ci n-CgHn
H
ch3
ch3
H
H
48
ch2ci
2,6-Dimethyl-heptyl
H
ch3
ch3
h
H
49
ch2ci n-C3H7
ch3
ch3
ch3
H
H
50
ch2ci c2h5
C2Hr,
ch3
ch3
H
H
51
ch2ci n-C3H7
n-C3H7
ch3
ch3
H
H
Aromatisch substituierte Oxazolidine
52
chci2
m-NO2-C0H4
h ch3
ch3
H
H
53
cci3
CeH5
h
H
H
H
H
54
CHBrCH3
CuHg
H
H
H
H
H
55
CC12-CH3
ccH,
H
H
H
H
H
56
CHBr2
c6h.,
H
H
H
H
H
57
CC1=CC12
CcH3
H
H
H
H
H
58
CH2C1
m-ClCcH4
H
H
H
H
H
59
CH2Br m-CIC0H4
H
H
H
H
H
60
CHC12
cch5
H
C2H5
H
H
H
61
chci2
c2h5
H
H
H
cuh5
H
624946
6
TABELLE I (Fortsetzung).
Verbindung Nr.
R
Rl
Rs
Rs
R4
Rs
Re
62
cc13
CA
H
H
h ca
H
63
chc12
ch3
ch3
H
h
CA
H
64
ch2ci ch3
ch3
H
H
CcH,
H
65
CHBrCH2Br p-CH3-CeH4
H
H
H
h h
66
cc12ch p-CH3-CeH4
H
H
H
H
H
67
chci2
m-CHaO-C6H4
H
H
H
H
H
68
cci2ch3
m-CH,30-CöH4
1
H
H
H
H
H
69
ch2ci
H
H
h
H
H
70
cc12ch3
©à
H
H
h
H
H
71
chci2
cch5
H
H
H
ch3
H
72
ch2ci c6h5
H
ch3
ch3
ch3
H
73
chci2
ca
H
ch3
ch3
ch3
H
74
cc13
qa
H
ch3
ch3
ch3
H
75
ch2c1
3,5-Cl2-C0H3
H
H
h h
H
76
chci2
3,5-Cl2-C0H3
H
H
h h
H
77
cci2ch3
3,5-Cl2-CeH3
h
H
H
h
H
78
ch2ci
H
H
h h
ca
H
79
CH2-CH2Br
H
H
H
H
c6h5
H
80
chc12
m-OH-C0H4
H
H
H
H
H
81
chci2
c6h5
H
ch3
ch3
h
H
82
cc13
ch3
cha ch3
h
CA
H
83
CHBrCH2Br ch3
ch3
ch3
h c„h5
H
84
chc12
o-C1-C6H4
H
h h
h
H
85
ch2ci p-ci-cbh4
H
h h
H
H
86
chci2
p-Cl-C6H4
H
H
h h
H
87
cc1=cc12
p-ci-ca
H
H
H
h
H
88
chc12
ch3
ch3
ch2oh h
ca
H
O
II
89
chci2
ch3
ch3
II
ch2ocnhch3
H
ca
H
o
II
90
chci2
ch3
ch3
II
ch2occhcl2
h ca
H
Von den alkylsubstituierten Oxazolidinen sind Verbin- nen mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton in einem düngen bevorzugt, worin Rl und R2 unabhängig voneinander Lösungsmittel wie Benzol und nachfolgende Entfernung des
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxy- 65 bei der Kondensation gebildeten Wassers hergestellt. Ein sol-niederalkyl bedeuten. ches Verfahren ist beispielsweise in der Veröffentlichung von
Entsprechend dem Stand der Technik wurden Oxazoli- Bergmann et al., JACS 75 (1953) Seite 358 beschrieben.
dine im allgemeinen durch Kondensation von Alkanolami- Um zu den N-substituierten Oxazolidinen der eingangs er-
7
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wähnten Art zu gelangen, wurde das Kondensationsprodukt mit einem Säurechlorid in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors, wie Triäthylamin, behandelt. Diese Umsetzung wurde unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, nachdem das bei der Kondensation des Alkanolamins mit der Carbonylverbindung gebildete Wasser entfernt worden war. Derartige Verfahren sind beispielsweise in den oben erwähnten belgischen Patentschriften sowie in der USA-Patentschrift Nr. 3 707 541 beschrieben.
Auf diese Weise hergestellte substituierte Oxazolidine waren häufig durch Nebenprodukte verunreinigt, welche allgemein aus der Umsetzung des Säurechlorids mit Nebenprodukten oder von während der Kondensationsstufe gebildeten Zwischenprodukten stammten. Die Entfernung derartiger Nebenprodukte erwies sich häufig als schwierig, was auf ihre Menge oder auf ihr chemiches Verhalten oder auf beides zurückzuführen war. Bei der Herstellung von substituierten Oxazolidinen in kleinen Mengen, z.B. für Laboratoriumsoder Versuchszwecke, konnte das Produkt bei genügender Reinigung in einem im wesentlichen reinen Zustand erhalten werden. Derartige Reinigungsschritte haben jedoch häufig einen erheblichen Materialverlust zur Folge, was sich insbesondere dann störend auswirkt, wenn die Verbindungen in grossen Mengen, z.B. für die kommerzielle Verwendung, hergestellt werden. Darüberhinaus stellt die Eliminierung oder Reduktion derartiger Reinigungsschritte auch in kommerzieller Hinsicht einen Vorteil dar, da auf diese Weise Einsparungen an apparativem Aufwand und/oder Betriebskosten durch den Wegfall der Kosten für Apparaturen und/ oder Lösungsmittel möglich sind.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Oxazolidinen, insbesondere von solchen mit angemessener Reinheit, anzugeben. Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Oxazolidinen anzugeben, bei dem im Vergleich zu älteren Verfahren weniger Reinigungsschritte erforderlich sind.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Oxazolidine anzugeben, bei dem die Bildung unerwünschter Nebenprodukte auf ein Minimum herabgesetzt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
worin die Symbole R, Rj, R2, R,a, R4, R5 und R0 die im vorhergehenden genannte Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxazolidin der Formel II
HN
mit einer Verbindung der Formel III
O
II
R—C—X (III)
worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, in Gegenwart von Wasser und einem Halogenwasserstoffakzeptor umsetzt.
Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der N-substituierten aliphatischen Oxazolidine der Formel I geht man so vor, dass man a) ein Alkanolamin der Formel IV Ria Rs
I I
H2N—C—C—OH (IV)
R4 R„
mit einer Carbonylverbindung der Formel V
O
II
Ri—C—R2 (V)
kondensiert;
b) das bei der Kondensation gebildete Wasser mit dem erhaltenen Oxazolidin in Kontakt hält; und c) das gebildete Oxazolidin in Gegenwart von Wasser und einem Halogenwasserstoffakzeptor mit einer Verbindung der Formel III
O
II
R—C—X (III)
umsetzt.
Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren geht man so vor, dass man a) ein Alkanolamin der Formel IV Ra R»
I I
H2N—C—C—OH (IV)
I I
R4 Rß
mit einer Carbonylverbindung der Formel V
O
II
Ri—C—R2 (V)
umsetzt;
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b) das bei der Kondensation in Stufe a) gebildete Wasser entfernt; und c) das aus Stufe b) erhaltene Oxazolidin mit einer Verbindung der Formel III
O
II
R—C—X (III)
in Gegenwart von Wasser und einem Halogenwasserstoffakzeptor umsetzt.
Diese Variante des erfindungsgemässen Verfahrens wird bei der Herstellung von aromatisch substituierten Oxazolidinen angewendet und kann ausserdem zur Herstellung der aliphatisch substituierten Oxazolidine eingesetzt werden.
Es ist bekannt, dass bei der Kondensation eines Alkanol-amins mit einem Aldehyd oder Keton ein Oxazolidin als Reaktionsprodukt erhalten wird. Es wird jedoch allgemein angenommen, dass sich das Oxazolidin mit einer Schiff'schen Base in einem tautomeren Gleichgewicht befindet. So liefert beispielsweise die Reaktion von Äthanolamin mit Aceton in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol ein Gemisch von 2,2-Dimethyloxazolidin und einer Schiff'schen Base der Formel VI
ch3
CH2OH—CH2N = Cd (VI)
ch3
plus Wasser. Längerkettige Alkanolamine, bei denen die Hydroxylgruppe an das der Aminogruppe benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, reagieren in ähnlicher Weise und liefern Oxazolidine mit verschiedenen Ringsubstituenten. Im allgemeinen sind sowohl das gewünschte Oxazolidin als auch die unerwünschte Schiff'sche Base im Reaktionsgemisch vorhanden. Bei den zum Stand der Technik gehörenden Verfahren wird das Wasser aus dem Reaktionsgemisch durch Strippen oder Destillieren entfernt, wonach die verbleibenden Produkte in einem wasserfreien System mit einem Säurechlorid umgesetzt werden, wobei ein N-substituiertes Oxazolidin und Chlorwasserstoff gebildet wird.
Dabei reagiert jedoch die Schiff'sche Base mit dem Säurechlorid, wodurch unerwünschte Nebenprodukte verschiedener Art entstehen, von denen man annimmt, dass sie in erster Linie Ester sind. Diese müssen von dem erwünschten N-substituierten Oxazolidin abgetrennt werden, falls dieses kommerziell oder anderweitig verwendet werden soll. In vielen Fällen ist eine gute Trennung schwierig zu erreichen; in anderen Fällen kann sie erreicht werden, erfordert jedoch verschiedene Reinigungsstufen.
Es wurde nun gefunden, dass, wenn die Umsetzung des Oxazolidins mit dem Säurechlorid im Gegensatz zu der zum Stand der Technik gehörenden Praxis in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, die Reinheit des erhaltenen substituierten Oxazolidins wesentlich grösser ist und so ein Reinigungsverfahren erlaubt, welches weniger Stufen umfasst als die bisher bekannten Verfahren. Darüberhinaus kann die Ausbeute an erwünschtem Oxazolidin gesteigert werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion des Oxazolidins mit dem Säurechlorid in Gegenwart von Wasser und einem Ha-Iogenwaserstoffakzeptor wie Natriumhydroxyd durchgeführt. Die Konzentration des Halogenwasserstoffakzeptors beträgt allgemein 5 bis 50%.
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das bei der Kondensation des Alkanolamins mit dem Aldehyd oder Keton gebildete Wasser im Reaktionssystem zurückbehalten und das gesamte Reaktionsgemisch, welches das Oxazolidin und Wasser einschliesst, mit dem
Säurechlorid in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umgesetzt.
Bei einer anderen Ausführungsform wird das Wasser von den Kondensationsprodukten abgetrennt, jedoch anschliessend wieder in das System in Form einer wässrigen Lösung eines Halogenwasserstoffakzeptors wie Natriumhydroxyd eingeführt.
Bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird dem System vor der Zugabe des Säurechlorids eine wässrige Lauge, welche 5 bis 50% Na-triumhydroxyd enthält, hinzugefügt. Die starke Base dient in der nachfolgenden Reaktionsstufe als Halogenwasserstoffakzeptor; es wird jedoch angenommen, dass sie ausserdem eine Erniedrigung des Wasserdampfdruckes über dem Reaktionssystem bewirkt und so die Bildung des Oxazolidins aus dem Diolzwischenprodukt stärker begünstigt als die Bildung der Schiff'schen Base. Wenn die Konzentration des Natriumhydroxyds 20% überschreitet, so wird Natriumchlorid aus dem System ausgefällt, was ein Verdünnen des Reaktionsgemisches vor der Reinigung oder ein Entfernen des Natriumchlorids durch Filtration oder ähnliche Massnahmen notwendig macht.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es nicht notwendig ist, verhältnismässig teure Chlorwasserstoffakzeptoren wie Triäthylamin zu verwenden, da die Reaktion des Oxazolidins mit dem Säurechlorid in wässriger Lösung durchgeführt wird, obgleich derartige Halogenwasserstoffakzeptoren selbstverständlich auch bei diesem Verfahren eingesetzt werden können. Im allgemeinen werden jedoch weniger teuere Substanzen, z.B. eine schwache Natronlauge, oder ein anderes Aikalimetallhydr-oxyd wie beispielsweise Kaliumhydroxyd (in wässriger Lösung) eingesetzt. Die am meisten gebräuchlichen Chlorwasserstoffakzeptoren sind mit Wasser mischbar oder unter den Reaktionsbedingungen in Wasser löslich; es können jedoch auch mit Wasser nicht mischbare Chlorwasserstoffakzeptoren wie beispielsweise Dimethylanilin verwendet werden. Falls dem Reaktionsgemisch, wie bereits erwähnt, eine wässrige Lauge vor der Zugabe des Säurechlorids hinzugefügt wird, so dient diese Lauge auch als Chlorwasserstoffakzeptor.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei —5°C bis +5°C durchgeführt. Die Reaktion kann jedoch auch bei etwas höheren Temperaturen, z.B. bei Temperaturen bis zu 25°C, durchgeführt werden, obwohl bei diesen Temperaturen die Ausbeute an dem gewünschten Produkt etwas geringer ist. Als Alkanolamin kann jedes Niederalkanolamin verwendet werden, welches 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, vorausgesetzt, dass die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. Als Carbonylverbindung kann jeder geeignete Aldehyd oder jedes geeignete Keton der Formel RjCORa, worin Rx und R2 die oben genannte Bedeutung haben, verwenuet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Herstellung von 2,2-Dimethyl-3-dichloracetyloxazolidin (Verbindung 2 in der Tabelle)
Beispiel 1 (Stand der Technik)
5,1 g 2,2-Dimethyloxazolidin, die in 50 ml Benzol gelöst waren, wurden mit 5,5 g Triäthylamin behandelt und 7,4 g Dichloracetylchlorid tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, die Benzollösung abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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unter Vakuum abgedampft. Das Produkt war ein wachsartiger Feststoff, der nach Umkristallisation aus Diäthyläther einen Schmelzpunkt von 113° bis 115°C hatte.
Beispiel 2
122 ml (122 g) Äthanolamin, 150 ml Aceton und 600 ml Benzol wurden in ein 2-Liter-Reaktionsgefäss eingebracht. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, Wasser entfernt, das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und 200 ml 37%ige NaOH und 175 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde bei etwa 5°C gehalten, während 100 ml Di-chloracetylchlorid zugesetzt wurden. Das Gemisch liess man 1 Stunde stehen, dann wurden weitere 93 ml Dichloracetyl-chlorid eingebracht. Der pH-Wert des Gemisches fiel auf unter 13 und 25 ml 20%ige NaOH wurden zugegeben, um den pH-Wert auf 13,8 zu bringen. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, Benzol abgedampft und das Produkt filtriert und getrocknet. Man erhielt 282 g (66,7 % der Theorie) eines Feststoffs vom Schmelzpunkt 117,5° bis 119,5°C.
Beispiel 3
122 ml (122 g) Äthanolamin, 150 ml (116 g) Aceton und 600 ml Benzol wurden in ein 2 Liter-Reaktionsgefäss eingebracht. Die Reaktion erfolgte bei einer Temperatur von etwa 33° bis 34°C. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, 200 ml 33%ige NaOH zugesetzt, die Temperatur mittels eines Aceton-Eis-Bades auf etwa 5°C gesenkt und das Gemisch weitere 3 Stunden gerührt.
110 ml (168,5 g) Dichloracetylchlorid wurden während einer Stunde, anschliessend 25 ml 83%ige NaOH und eine zweite Portion von 110 ml Dichloracetylchlorid (langsam) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Um das gebildete Natriumchlorid zu lösen, wurden 190 ml Wasser zugegeben, Benzol abgedampft, das Produkt filtriert und getrocknet. Man erhielt 347 g (82% d.Th.) Produkt vom Schmelzpunkt 117,5 bis 119°C.
Herstellung von 2,2,5-Trimethyl-3-dichloracetyloxazolidin (Verbindung 3 in der Tabelle)
Beispiel 4 (Stand der Technik)
18 ml einer Benzollösung, die 4,6 g 2,2,5-Trimethyloxa-zolidin enthielt, wurden zu 25 ml Benzol und 4,5 g Triäthylamin zugegeben. 5,9 g Dichloracetylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad eingebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in Wasser gegossen und die Benzolschicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Benzol unter Vakuum abgedampft. Die Ausbeute waren 7,7 g eines Öls, nD30 = 1,4950.
Beispiel 5
150 g (162 ml) Isopropanolamin, Dichte 0,961, wurden mit 150 ml (116 g) Aceton und 600 ml Benzol gemischt. Vorhandenes Wasser wurde abgedampft, das Reaktionsgemisch abgekühlt und 200 ml 20% ige NaOH und 175 ml Wasser mit den Produkten gemischt. Darauf wurden 202 ml (310 g) 96%ig reines Dichloracetylchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde bei 5°C gehalten. Das Reaktionsprodukt wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, in einen Trenntrichter übergeführt und einmal mit destilliertem Wasser gewaschen. Benzol wurde abgedampft. Man erhielt 343 g 2,2,5-Trimethyl-3-dichloracetyloxazolidin (76% dTh.), Schmelzpunkt 77° bis 84°C.
Beispiel 6
150 g (162 ml) Isopropanolamin, 150 ml (116 g) Aceton und 600 ml Benzol wurden in ein 2-Liter-Reaktionsgefäss eingebracht. Das Ganze wurde auf 40°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Dann wurden 200 ml 33%iges Natriumhydroxyd zugegeben und das erhaltene Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit einem Eisbad unter Verwendung von Aceton schnell auf 5°C abgekühlt und 110 ml Dichloracetylchlorid während einer Stunde langsam zugegeben. Das Gemisch liess man weitere 1 y2 Stunden stehen, dann gab man weitere 110 ml Dichloracetylchlorid während einer weiteren Stunde zusammen mit weiteren 10 ml 33%iger NaOH zu. Der pH-Wert des Reaktionsprodukts betrug 11,1. Die Reaktionsprodukte wurden mit Salzsäure neutralisiert, bis der pH-Wert etwa 3 betrug. Zur Lösung des gebildeten Natriumchlorids wurden 185 ml Wasser zugesetzt. Benzol wurde unter Vakuum abgedampft, das Produkt filtriert, eingedampft und ohne weitere Kristallisation getrocknet. Man erhielt 346,2 g Produkt (77 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 87° bis 88°C.
Herstellung von 2,2-Dimethyl-3-dichloracetyl-5-oxazolidin (Verbindung 63 in der Tabelle)
Beispiel 7 (Stand der Technik)
100 g l-Phenyl-2-aminoäthanol wurden in 250 ml Benzol gelöst und 45 g Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde mehrere Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, während etwa 15 ml Wasser mit einer modifizierten Dean-Stark-Ap-paratur entfernt wurden. Das Gemisch wurde gekühlt und 75 ml Triäthylamin sowie anschliessend 108 g Dichloracetylchlorid tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Wasserbad von Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung liess man über wasserfreiem Magnesiumsulfat stehen und dampfte das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Nach Stehen kristallisierte das dicke Öl, Gewicht 170 g, und wurde mit trockenem Äther verrieben. Es ergab 132 g (63% d.Th.) der gewünschten Verbindung, einen weissen Feststoff vom Schmelzpunkt 99,5 bis 100,5°C.
Beispiel 8
1 Liter Benzol, das 531,6 g l-Phenyl-2-aminoäthanol und 250 g Aceton enthielt, wurde bei Rückflusstemperatur erhitzt und Wasser in einer modifizierten Dean-Stark-Ap-paratur entfernt. Wenn etwa 70 ml Wasser gesammelt waren, wurde das Gemisch in einem Isopropanol-Trockeneis-bad auf 5°C gekühlt, 470 g 50%ige NaOH-Lösung und anschliessend 630 g Dichloracetylchlorid in 500 ml Benzol mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur bei 1° bis 3°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe liess man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und neutralisierte mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3. Zu diesem Zeitpunkt erschien ein Niederschlag, der abfiltriert wurde und 458 g Feststoff vom Schmelzpunkt 103° bis 105°C ergab. Die Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Benzol abgedampft. Man erhielt 374 g eines Feststoffs vom Schmelzpunkt 81° bis 91°C. Dieser wurde mit Äther verrieben und lieferte einen Feststoff vom Schmelzpunkt 102° bis 103°C. Dieser wurde mit dem ersten Produkt vereinigt, und man erhielt insgesamt 778 g Produkt (70% d. Th.).
Wie aus den Beispielen ersichtlich, erhielt man unter Verwendung jeder Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung von alkylsubstituierten Oxazolidinen ein Produkt höherer Reinheit als beim Arbei5
io
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624946
10
ten in einem wasserfreien System gemäss den bekannten Verfahren. Bei der Herstellung von 2,2-Dimethyl-3-dichIor-acetyloxazolidin erhielt man nach Entfernen des Wassers aus dem System und nach seinem Wiedereinführen in Form einer wässrigen Natriumhydroxydlösung (wie im Beispiel 2) ein viel reineres Produkt als gemäss Beispiel 1 (Stand der Technik). Das erfindungsgemäss erhaltene Produkt bedarf keiner Umkristallisation. Wenn das Wasser im System zurückgehalten wird (Beispiel 3), erhält man ein Produkt mit ähnlich verbesserter Reinheit und dazu in höherer Ausbeute.
Ähnliche Ergebnisse werden aus dem Vergleich bei der Herstellung von 2,2,5-Trimethyl-3-dichloracetyloxazolidin in den Beispielen 4 bis 6 ersichtlich. Beide erfindungsgemässen Verfahren liefern ein kristallines Produkt, während gemäss den bekannten Verfahren ein Öl, ein viel weniger reines Produkt, erhalten wird. Das Zurückhalten des Wassers 5 im System (Beispiel 6) liefert ein Produkt das am reinsten war.
In ähnlicher Weise erhält man bei der Herstellung eines aromatisch substituierten Oxazolidins nach Entfernen des Wassers aus dem System als Hilfsmittel und sein Wiederein-lo führen als eine Natriumhydroxydlösung eine grössere Ausbeute an reinem Produkt (Beispiel 8) als bei früheren Verfahren (Beispiel 7).
v

Claims (3)

    624946
  1. *1 2
    mit einer Verbindung der Formel III
    O
    II
    R—C—X
    worin X Halogen bedeutet, umsetzt.
    7. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Oxa-55 zolidinen der Formel I
    (III)
    worin X Halogen bedeutet, in Gegenwart von Wasser und einem Halogenwasserstoffakzeptor umsetzt.
    1
    C-
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2-Dimethyl-3-dichloracetyloxazolidin herstellt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2,5-Trimethyl-3-dichloracetyloxazoIidin herstellt.
    5 6. Verfahren zur Herstellung N-substituierter Oxazolidi-ne der Formel I
    (I) io
    15
    worin
    I)
    R Cj-C10-Halogenalkyl, CrC10-Alkyl oder Niederalkyl-thio;
    Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-Ci2-Alkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl; und
    R3, R4, Rs und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl; oder worin
    II)
    R Halogenalkyl oder Chloralkenyl;
    Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder mono- oder dichlor-, nitro-, methyl-, methoxy- oder hydroxy-substituiertes Phenyl;
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxymethyl, N-Methyl-carbamoyloxymethyl oder Dichloracetoxymethyl; R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl; und R„ Wasserstoff, wobei mindestens eines der Symbole Rj und R5 Phenyl, entsprechend substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt,
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidin der Formel II
    (I)
    20 worin
    R Cj-Qo-Halogenalkyl, Cj-C^-Alkyl oder Niederalkyl-thio;
    Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Q-C^--Alkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl; und 25 Rs, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Alkanolamin der Formel IV
    30
    35
    40
    R« Rs
    I I
    H2N—C—C—OH
    I I R4 R„
    mit einer Carbonylverbindung der Formel V
    O
    il
    Ri—C—R2
    (IV)
    (V)
    kondensiert;
    b) das bei der Kondensation gebildete Wasser mit dem erhaltenen Oxazolidin in Kontakt hält; und 45 c) das erhaltene Oxazolidin in Gegenwart von Wasser und einem Halogenwasserstoffakzeptor mit einer Verbindung der Formel III
    (II)
    50
    O
    Ii
    R—C—X
    (III)
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von — 5°C bis +5°C durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffakzeptor ein Alkalimetall-hydroxyd verwendet.
    60
    65
    R-
    (i)
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Oxa-zolidinen der Formel I
    R-
    0
  3. 3
    624946
    worin
    I)
    R Cj-C10-Halogenalkyl, Cj-Cm-Alkyl oder Niederalkyl-thio;
    Rj und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C^C^--Alkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl; und
    Ra, R4, Rj und R0 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Hydroxyniederalkyl;
    oder worin
    II)
    R Halogenalkyl oder Chloralkenyl;
    Ri Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder mono- oder dichlor-, nitro-, methyl-, methoxy- oder hydroxy-substituiertes Phenyl;
    R2 Wasserstoff oder Niederalkyl;
    Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxymethyl, N-Methyl-carbamoyloxymethyl oder Dichloracetoxymethyl; R4 Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl; und Re Wasserstoff, wobei mindestens eines der Symbole Rt und R5 Phenyl, entsprechend substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt,
    bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Alkanolamin der Formel IV
    R,s Rs
    I I
    H2N—C—C—OH (IV)
    R4 Rg mit einer Carbonylverbindung der Formel V
    O
    II
    Ri—c—R2 (V)
    kondensiert;
    b) das bei der Kondensation gebildete Wasser aus dem Produkt von a) entfernt; und c) das in Stufe (b) erhaltene Oxazolidin in Gegenwart von Wasser und einem Halogenwasserstoffakzeptor mit einer Verbindung der Formel III
    O
    II
    R—C—X (III)
    worin X Halogen bedeutet, umsetzt.
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