CH624960A5 - Process for the preparation of thiazine derivatives - Google Patents
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Classifications
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Thienothiazindenvaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R niederes Alkyl bedeutet und Rl, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NR2 III worin R2 obige Bedeutung besitzt,
umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel 1 in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3 Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6 Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5 Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl4-pyrimidinyl oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 2-Pyridyl, dass R2 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Nitrophenyl, 3 Chlorphenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4 Jodphenyl oder 4-n-Butyl-phenyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-pyridyl carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e] 1 ,2-thiazin- 1 ,1-dioxid herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl carbamoyl)-2H-thienol[2,3-e] 1,2-thiazin-1, 1-dioxid herstellt
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Brom-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxid herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Chlor-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e]-1 ,2-thiazin-4-carboxanilid- l,l-dioxid herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Rl niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie von Salzen davon.
DieVerbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel
EMI1.4
vorliegen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck niederes Alkoxy bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.
Der Begriff Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2 Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5 Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4 Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2 pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-ixoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pynmidinyl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R4 Wasserstoff. Rl ist vorzugsweise die
Methylgruppe. R2 stellt vorzugsweise 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3 - isoxazolyl oder 2-Pyridyl dar; weitere bevorzugte Bedeutungen für den Substituenten R2 sind 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyi, 4-Chlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Tolyl, 2,5 -Dichlorphenyl, 4 Nitro-2-tolyl, 4-Jodphenyl und 4-n-Butylphenyl.
Repräsentative Vertreter der Thienothiazinderivate der allgemeinenFormel I sind das 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4 (2-pyridyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin- 1,1-dioxid und das 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl-carba moyl)-2H-thienot2,3-e] 1'2-thiazin-1, 1-dioxid.
Die Thienothiazinderivate der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R niederes Alkyl bedeutet und R1, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R III worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole, wie Äthanol etc., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., halo genierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Chlorbenzol,
Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, etc., oder Dimethyl formamid oder Dioxan. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen, wobei Schmelz- bzw. Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches besonders bevorzugt ist.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden, in wel chem Hal Halogen bedeutet und R, Rl, R2, R3 und R4 obige
Bedeutung besitzen.
Reaktionsschema
EMI2.2
EMI3.1
Von den Verbindungen der Formel IV ist die 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure bekannt, wobei diese aber auf relativ komplizierte Weise hergestellt wurde. Eine einfachere Methode zur Herstellung von 3 -Chlor-thiophen-2-carbonsäure besteht darin, dass man den bekannten 3-Hydroxythiophen-2carbonsäure-methylester in einem inerten, über 80"C siedenden Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dioxan, mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, intermediär in das 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäurechlorid überführt und dieses zur entsprechenden Säure hydrolysiert. In analoger Weise können auch substituierte 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäuren (Verbindungen der Formel IV, worin Hal Chlor bedeutet und R3 und/oder R4 von Wasserstoff verschieden ist) hergestellt werden.
Obwohl zur nachstehend beschriebenen Herstellung einer Verbindung der Formel V grundsätzlich auch eine Bromverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt werden kann, empfiehlt sich die Verwendung der entsprechenden Chlorverbindung.
Die Überführung einer Halothiophencarbonsäure entsprechend der Formel IV in ein Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure der Formel V erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit Natriumhydrogensulfit in Gegenwart eines Kupfer(I)salz Katalysators, insbesondere Kupfer(I)chlorid, und Umsetzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Kaliumchlorid. Beim Umsatz mit Natriumhydrogensulfit sollte zur Erzielung optimaler Ausbeuten eine Temperatur von 143"C eingehalten werden.
Die Überführung der Verbindung der Formel V in die entsprechende freie Säure der Formel VI erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem starken Ionenaustauscher.
Die Veresterung der Säure der Formel VI zum Ester der Formel VII erfolgt autokatalytisch (Anwesenheit der Sulfogruppe) in einem Alkohol/Chloroform-Gemisch. Zur Bildung des Methylesters wird die Säure in Methanol/Chloroform gelöst und das Reaktionsgemisch zum Siedepunkt des ternären Azeotrops (Methanol/Chloroform/Reaktionswasser) erhitzt.
Die Überführung einer Verbindung der Formel VII in das Säurehalogenid der Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid kann ohne Lösungsmittel durch Rückflusserhitzen erfolgen. Bei Verwendung von Phosphorpentachlorid kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 50"C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet werden.
Die Verbindung der Formel VIII kann aber ausgehend von dem weiter oben erwähnten Kaliumsalz einer Sulfo-thiophencarbonsäure entsprechend der Formel V auch über eine Verbindung der Formel IX hergestellt werden. Hierzu wird das erwähnte Kaliumsalz z.B. mit 2 Mol Phosphorpentachlorid und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30"C und dem Siedepunkt von Phosphoroxychlorid umgesetzt. Anstelle von Phosphoroxy chlorid kann aber auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dgl. verwendet werden.
Die Veresterung der Verbindung der Formel IX zum entsprechenden Ester der Formel VIII erfolgt mit dem entsprechenden Alkohol, insbesondere Methanol, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur. Als Lösungsmittel kann der Alkohol oder ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan oder Benzol, dienen.
Die Verbindung der Formel VIII wird dann zu einer Verbindung der Formel X aminoalkyliert.
Die Aminoalkylierung einer Verbindung der Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel Ri-NH2 XIII worin Rl obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Dioxan und bei Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel X wird dann zur entsprechenden freien Carbonsäure verseift, beispielsweise durch Erhitzen mit Alkali,wie Kaliumhydroxyd, vorzugsweise in wässrig/ alkoholischem Medium. Die erhaltene freie Carbonsäure wird hierauf in das entsprechende Säurechlorid übergeführt, dieses wird mit Diazomethan in das entsprechende Diazomethylketon umgewandelt, und letzteres liefert bei der Behandlung mit Silbernitrat und einem niederen Alkanol die entsprechende Verbindung der Formel XI (wobei das Produkt in zwei konformationsisomeren Formen auftreten kann, wovon die eine der Formel XI entspricht und die andere infolge einer chelatartigen Wasserstoffbrücke eine zyklische Struktur aufweist und wobei zuweilen auch Nebenprodukte entstehen können).
Durch Umsetzung der Verbindung XI bzw. ihres Konformationsisomeren mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel C > CO-OR XIV worin R obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethylat, erhält man eine Verbindung der Formel XII, welche durch Cyclisation (z.B. durch Erwärmen mit Natriumhydrid in Dioxan) in die entsprechende Verbindung der Formel II übergeführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel I sind sauer und können mit entsprechenden Basen pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Als Basen eignen sich z.B. Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium, Kalium; Erdalkalien, wie Magnesium und Calcium sowie Amine, wie Triäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Triäthylamin, Trimethylamin oder Diäthylamin und dgl. Verbindungen der Formel I mit einem basischen Heterocyclus R2 können mit starken Säuren auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze bilden, wozu insbesondere Mineralsäuren, wie Salzsäure in Frage kommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Diese wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden, beispielsweise im bekannten Kaolin Pfotenoedemtest (an der Ratte). In diesem Test wird in der rechten Hinterpfote der Ratte durch intradermale Injektion von 0,1 ml einer 10%gen Kaolinsuspension (bolus alba) eine akute lokale Entzündung erzeugt. Die zu untersuchende Substanz wird auf oralem Wege verabreicht, und die folgenden Parameter werden gemessen:
1. Durchmesser der Pfote in mm (als Ausdruck der Heftigkeit der Entzündung);
2. Druck (in g) auf die Pfote (zur Ermittlung der Schmerzschwelle).
112 Stunde vor und 31/2 Stunden nach der Kaolininjektion wird die zu untersuchende Substanz verabreicht, und 4 Stunden nach der Kaolin-Injektion werden die oben erwähnten Parameter gemessen. Der oedemhemmende Effekt wird in Prozenten angegeben, basierend auf der Differenz der Oedemintensität zwischen unbehandelten und mit der zu untersuchenden Substanz behandelten Tieren, die antinoziceptiva Aktivität durch die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle.
In diesem Test zeigen Verbindungen der Formel I eine Oedemhemmung und eine Erhöhung der Schmerzschwelle.
Ausserdem hemmen sie - wie dies in einem entsprechenden Standard-Test gezeigt werden kann - die Blutplättchenaggregation und haben demnach auch antithrombotische Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I besitzen qualitativ eine ähnliche Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser,
Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, in welchen alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
52,1 g Phosphorpentachlorid werden in 600 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zum Sieden erhitzt, worauf während 3 Stunden eine Lösung von 15,8 g 3-Hydroxy-2-methoxycarbonyl-thiophen in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft wird. Es wird 13 Stunden am Rückfluss gekocht, dann wird der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert und das Reaktionsgemisch im Vakuum bis fast zur Trockene eingedampft.
Unter Kühlen werden 450 ml Wasser zugetropft, worauf man zum Sieden erhitzt und dann abkühlen lässt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und in einer Lösung von 25 g Natriumhydrogencarbonat mit 10 g Aktivkohle aufgekocht, worauf die Aktivkohle abgesaugt und die erkaltete Lösung mit Salzsäure angesäuert wird, wobei man 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure vom Smp. 185-186 erhält.
In einem Glasautoklaven werden 8,6 g 3-Chlorthiophen-2carbonsäure in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, worauf eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht wird. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(I)chlorid versetzt und 16 Stunden auf 143" erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupferoxid abgesaugt. Hierauf wird mit 7 ml konz. Salzsäure angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0 das Mono-Kaliumsalz der 3 Sulfo-thiophen-2-carbonsäure in farblosen Kristallen abscheidet.
8,2 g des obigen Mono-Kaliumsalzes der 3-Sulfo-thiophen2-carbonsäure werden in 50 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch eine Ionenaustauschersäule, die mit Protonen beladen ist, fliessen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfliessenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfothiophen-2-carbonsäure, wird aus wenig Wasser umkristallisiert.
7,6 g 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure werden in 140 ml abs.
Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst und am Rückfluss gekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllköperkolonne (1 m) abdestilliert wird. Dann wird im Vakuum abgedampft.
Zur Entfernung von Spuren Methanol wird der Rückstand mit 100 ml Chloroform versetzt, worauf bei Normaldruck eingedampft wird. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 3 Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester, kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfliessen an der Luft.
7,4 g roher 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, worauf das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 3-Chlorosulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester, mit Petroläther zur Kristallisation gebracht wird.
Die Überführung des Mono-Kaliumsalzes der 3-Sulfothiophen-2-carbonsäure in den 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester kann auch wie folgt durchgeführt werden:
50 g (0,203 Mol) Mono-Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2carbonsäure werden in 250 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein).
Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das Phosphoroxychlorid im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand, bestehend aus 3-Chlorsulfonylthiophenyl-2-carbonsäurechlorid, kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
48 g (0,196 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäurechlorids werden in 500 ml abs. Chloroform gelöst, 9,6 g (0,3 Mol) abs. Methanol zugegeben und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt (bis zum Ende der HCl-Entwicklung). Dann wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei der aus reinem 3-Chlor-sulfonyl-thiophen-2-carbonsäu- remethylester bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden.
43,5 g (0,18 Mol) des so erhaltenen 3-Chlorsulfonylthiophen2-carbonsäuremethylesters werden in 450 ml abs. Chloroform gelöst und bei 10 so lange getrocknetes Methylamin eingeleitet, bis ein angefeuchtetes pH-Papier mit der Lösung alkalische Reaktion zeigt. Dann wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren gelassen, wobei die Lösung immer alkalisch bleiben soll. Hierauf wird mit 500 ml Wasser und 500 ml 5 %aber Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt (die wässrigen Phasen werden jeweils einmal mit Chloroform rückgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zur Reinigung mit Äther digeriert. Man erhält 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-122".
23,5 g (0,1 Mol) 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester werden unter Erwärmen in 50 ml Äthanol gelöst, mit 50 ml 3n Kaliumhydroxyd-Lösung versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit je 50 ml Äther mehrmals extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man farblose Kristalle, die für die weitere Umsetzung rein genug sind. Die erhaltenen 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure kann aus Wasser umkristallisiert werden. Smp. 182-184".
11,06 g (0,05 Mol) 3-Methylsulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure und 15,8 g (0,075 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 150 ml abs. Chloroform aufgeschlämmt und 30 Minuten bei 40 gerührt. Dann wird schonend im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft. Man verdünnt mit 400 ml abs. Äther und tropft die erhaltene Lösung im Verlauf von 1 Stunde zu einer auf -20' gekühlten, aus 50 g Nitrosomethylharnstoff hergestellten ätherischen Diazomethanlösung. Nach Entfernen des Kühlbades wird noch 1'/2 Stunden ausreagieren gelassen und dann auf - 40' abgekühlt, worauf das ausgefallene Diazo methyl-(3-methylsulfamoyl-thiophen-2-yl)-keton abgesaugt wird; Smp. 110111' (aus Äthanol).
3 g (0,0122 Mol) Diazomethyl-(3-methylsulfamoyl-thiophen-2-yl)-keton werden in 30 ml abs. Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 mg Silbernitrat 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand mit Äther mehrmals auskocht, die vereinigten Ätherphasen mit Aktivkohle rührt und filtriert. Das Filtrat enthält zur Hauptsache 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessig- säuremethylester neben wenig 3-Methylsulfamyol-2-thiophenessigsäure und 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3- e]1,2-thiazin-1,1-dioxid. Zur Entfernung der 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäure wird die Ätherlösung mehrmals mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft.
Zur Ringöffnung von 3,4-Dihydro-2 methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-ej 1 ,2-thiazin-1, 1-dioxid wird der soeben erwähnte Eindampfrückstand mit 12 ml in methanolischer Natriummethylatlösung aufgenommen, worauf die Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit konz. Salzsäure eben angesäuert und im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Der Eindampfrückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser aufgenommen; die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand besteht zu etwa gleichen Teilen aus zwei konformationsisomeren Formen des 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäureme thylesters und kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
Die beiden Formen kann man säulenchromatographisch trennen (Kieselgel, Korngrösse 0,063-0,2 mm; Eluens: Benzol/Eisessig = 4:1): Schneller eluierbare Form: 1H-NMR (CDCl3): b = 7,2-7,4 (qas, 2H, H-4Thiophen und
H-SThiophen), Ï = 4,85,3 (m, 1H, N-H, D20 austauschbar), Ï = 4,15 (s, 2H, -CH2-COOCH3), b = 3,7 (s, 3H, OCH3), b = 2,65 (d, 3H, NH-CH3,
J= 6Hz).
Langsamer eluierbare Form: 1H-NMR (CDCl 3): Ï = 7,65 (s, 2H, H-4Thiophen und
H-SThiophen), ô = 5,80-6,20(m, 1H, -N-H, D20 austauschbar), b = 4,40 (s, 2H,-CH2-COOCH3), o = 3,40 (s, 3H, OCH3), ö = 2,6 ppm (d, 3H, NH-CH3, J = 6Hz).
Beide Formen zersetzen sich beim Destillieren im Hochvakuum.
1,15 g (0,00461 Mol) roher 3-Methylsulfamoyl-2-thiophenessigsäuremethylester werden in 4,7 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst, worauf man die Lösung im Vakuum zur Trockene eindampft, den Rückstand mit 10 ml abs. Dimethylformamid aufnimmt, auf 0" abkühlt und 0,50 g (0,00525 Mol) Chlorameisensäuremethylester zutropft. Nach 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand mit Methylenchlorid und Wasser aufgenommen und die orgnische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird. Der aus reinem 3-(N-Meth oxycarbonyl-N-methyl-sulfamoyl)-2-thiophen-essigsäureme- thylester bestehende ölige Rückstand kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
sH-NMR-Spektrum (CDCl3): b = 7,2-7,4(qAB, 2H, H-4Thiophen und H-5Tiopben) Ï = 4,2 (s, 2H, CH2-COOCH3), Ï = 3,65 (s, 3H,-N-COOCH3), Ï = 3,62 (s, 3H, CH2-COOCH3), b = 3,3 ppm (s, 3H, -N-CH3).
1,42 g (0,00461 Mol) roher 3-(N-Methoxycarbonyl-Nmethylsulfamoyl)-2-thiophen-essigsäuremethylester werden in 10 ml abs. Dioxan gelöst und mit 0,21 g (0,00485 Mol) 55Soiger Natriumhydrid-Suspension (in Mineralöl) versetzt, worauf man 50 mg Methanol zugibt und 1 Stunde bei 50-60 rührt. Dann wird abgekühlt, mit Eisessig angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen; die organische Phase wird noch mehrmals mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, worauf die wässrigen Phasen vereinigt und mit konz. Salzsäure angesäuert werden. Der ausfallende Niederschlag wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, worauf die organische Phase getrocknet und eingedampft wird.
Der sofort kristallisierende Rückstand besteht aus reinem 3,4-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2-methyl3-oxo-2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin-1, 1-dioxid; Smp. 124 126 (aus Äther).
0,3 g (1,1 mMol) 3,4-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2- methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-el1,2-thiazin-1,1-dioxid und 0,13 g (1,38 mMol) 2-Aminopyridin werden in 30 ml abs.
Xylol gelöst und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert; man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2 pyridyl-carbamoy -2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin- 1, 1-dioxid vom Smp. 255-256 (Zers.).
Beispiel 2
0,15 g (0,55 mMol) 3,4-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2- methyl-3-oxo-2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin- 1, 1-dioxid und 0,071 g (0,71 mMol) 2-Aminothiazol werden in 30 ml abs.
Xylol gelöst und t/2 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert; man erhält 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2thiazolyl-carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e] 1,2-thiazin-1,1-dioxid vom Smp. 236-238" (Zers.).
Beispiel 3
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man ausgehend von 3,4-Dihydro-3-methoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo 2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-1,1-dioxid und Aminopyrazin 2 Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno2,3-e]- 1 ,2-thiazin-4- carboxamid- 1, 1-dioxid vom Schmelzpunkt 222-223 C (Zers.).
Beispiel 4
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2 erhält man ausgehend von 3,4-Dihydro-4-methoxycarbonyl-2-methyl-3-oxo 2H-thieno[2,3-e]- 1,2-thiazin- 1, 1-dioxid und 4-Bromanilin, 4- Brom-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-[2,3-e3-1,2-thiazin-4- carboxanilid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 178179 C (Zers.).
Beispiel 5
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 4 jedoch unter Verwendung von 4-Chloranilin erhält man 4'-Chlor-3hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxani- lid- 1,1 -dioxid vom Schmelzpunkt 172-173"C.
Claims (10)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Thienothiazindenvaten der allgemeinen Formel EMI1.1 worin Rl niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R niederes Alkyl bedeutet und Rl, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NR2 III worin R2 obige Bedeutung besitzt,umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel 1 in ein Salz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2thiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4-Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3 Methyl-2-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6 Methyl-2-pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5 Methyl-3-isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 2,6-Dimethyl4-pyrimidinyl oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 2-Pyridyl, dass R2 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Nitrophenyl, 3 Chlorphenyl, 2-Tolyl, 2,5-Dichlorphenyl, 4-Nitro-2-tolyl, 4 Jodphenyl oder 4-n-Butyl-phenyl bedeutet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-pyridyl carbamoyl)-2H-thieno[2,3-e] 1 ,2-thiazin- 1 ,1-dioxid herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4-(2-thiazolyl carbamoyl)-2H-thienol[2,3-e] 1,2-thiazin-1, 1-dioxid herstellt
- 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-2-methyl-N-pyrazinyl-2H-thieno [2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Brom-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno- [2,3-e]-1,2-thiazin-4-carboxanilid-1,1-dioxid herstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-Chlor-3-hydroxy-2-methyl-2H-thieno [2,3-e]-1 ,2-thiazin-4-carboxanilid- l,l-dioxid herstellt.Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienothiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI1.3 worin Rl niederes Alkyl bedeutet, R2 den Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, Nitro, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet und R3 und R4 je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, sowie von Salzen davon.DieVerbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der tautomeren Form der Formel EMI1.4 vorliegen.Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck niederes Alkoxy bezieht sich auf Hydrocarbonoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen. Die Bezeichnung Halogen bezieht sich auf die 4 Halogene Chlor, Brom, Fluor, Jod.Der Begriff Rest eines gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten aromatischen Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen umfasst gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierte Reste von 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen mit 1-4 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie 2 Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, 5 Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 1,2,4 Triazin-3-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Methyl-2pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl, 5-Methyl-2-pyridyl, 6-Methyl-2 pyridyl, 4,6-Dimethyl-2-pyridyl, 5-Isoxazolyl, 5-Methyl-3isoxazolyl, 3,4-Dimethyl-5-ixoxazolyl, 2,6-Dimethyl-4-pynmidinyl, 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl und dgl.In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeuten R3 und R4 Wasserstoff. Rl ist vorzugsweise die **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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