CH625213A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, nicht natürlich vorkommender Analoga von Prostansäuren der Formel I

COOH

30

35

40

(I)

welche sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch die racemischen Verbindungen umfasst und in welcher bedeuten:

Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydro-xygruppe, wobei Rj und R2 verschieden sind;

R3 einen a- oder ß-Thienylrest oder einen a- oder/3-Thie-nylmethylrest, wobei die genannten Reste ihrerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluorme-thyl und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mit einem Phenylrest, der entweder un-substituiert ist oder der seinerseits 1- bis 3fach mit Halogen, Trifluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

einen Benzo[/?]thiophenrest, welcher durch Trifluormethyl 1- bis 3fach substituiert sein kann, einen Cyclopentano[/3]thio-phenrest oder einen Cyclohexano[j8]thiophenrest oder einen Cyclohexano[b]thiophenrest; und

X eine geradkettige oder verzeigte Alkyliden- oder Alky-lengruppe mit 1 bis 7 Kohlnstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxyalkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,

ihrer physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen sowie ihrer Ester mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel IX

oh

50

55

60

(ix)

[-0-r-

othp othp worin THP eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe bedeutet, mit einem Ylid der Formel (C6H5)3P=CH-(CH2)3-COONa in Dimethylsulfoxyd in einer inerten Atmosphäre zu einer Säure der Formel X

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4

hcl thpo

' cooh

(X)

-x -o-r.

othp umsetzt, von dieser die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen überführt.

Von den für den Substituenten X genannten Resten sind die Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- sowie die hinsichtlich der Verknüpfung möglichen isomeren Isopropylengruppen und Methoxyäthylengruppen bevorzugt.

Von den für den Substituenten R3 genannten Gruppen sind bevorzugt die a- oder ß-Thienylreste und a-oder/3-Thienylme-thylreste, wobei die genannten Reste ihrerseits 1- bis 3fach mit Chlor, Trifluormethyl und/oder Methoxyl oder Methyl substituiert sind. Als Substituenten der Thiophenreste sind weiter bevorzugt die Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder jeweils 1- bis 3fach durch Halogen, insbesondere durch Chlor, durch die Trifluormethylgruppe und/oder durch Alkoxy oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch Methoxyl oder Methyl substituiert ist. Bevorzugt als Substituenten R3 sind weiterhin der unsubstituierte oder durch die Trifluormethylgruppe 1- bis 3fach substituierte Benzo[b]thienylrest, der Cyclopentano[b]thienyl- und der Cyclohexano[b]thienyl-rest.

Insbesondere sind bevorzugt für R3 die folgenden Gruppen:

3-Thienyl, 2-(2'-Methyl)-thienyl, 2-(3-Methoxy)-thienyl,

2-(3-Methoxy)-thienylmethyl, 3-(2-äthoxymethyl)-thienyl, 3-(2-Methoxymethyl)-thienyl,2-(3-Chlor)-thienyl,2-(2-Thienyl-oxy)-äthyl, 3-(2',3'-Dimethyl)-thienyl, 3-(3'-Trifluorme-thyl)-thienyl, 3-(3'-Chlor)-thienyl, 3-(3'-Methyl)-thienyl, 3-(3'-Phenyl)-thienyl, 3(2'(3-Trifluormethyl-phenyl))-thienyl,

3-(2'(4-Methoxy-phenyl))-thienyl, 3-(2'-Methyl)-thienyl, 5-Trifluormethyl-3-benzo[b]thienyl, 3-Cyclopentano[b]thienyl, 2-Cyclopentano[b]thienyl, 2-Cyclohexano[b]thienyl.

Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden, indem man den Aldehyd der Formel III

(iii)

mit einem Phosphonat der Formel IV

CH^O

0

\t p

- ch~ -

0

II

c - x

CH^O

- 0 - R'

(iv).

worin X und R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hais ben, zu einem gesättigten Keton der Formel V

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0

X-O-R"

(7)

umsetzt,

das Keton der Formel V mit einem komplexen Metallhydrid 30 zu dem Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI

X-O-R"

(vi)

/

worin X und R3 dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, reduziert und das erhaltene Epimerengemisch der Alkohole gegebenenfalls anschliessend mittels Säulenchromatographie in das S- und R-Epimere auftrennt,

die Alkohole (Epimerengemische oder reine S- oder R-Epi-mere) der Formel VI als Epimerengemisch oder als S- oder R-Epimeres bei Raumtemperatur mit einem wasserfreien AI-kali- oder Erdalkalicarbonat in alkoholischem Medium in ein Diol der Formel VII

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0

0

X-O-R-

OH

OH

lVîï);

worin X und R3 dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, überführt,

das erhaltene Diol der Formel VII durch sauer katalysierte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen Di-Tetrahydropyra-nyläther der Formel VIII

5

625 213

0

X-O-R-

OTHP OTHP

worin X und R3 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, überführt,

den erhaltenen Di-Tetrahydropyranyläther der Formel VIII mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX

OH

A

X-O-R-

OTHP

OTHP

reduziert.

Der Aldehyd der Formel III kann gemäss der DE-OS 2 416 193 aus dem primären bicyclischen Alkohol der Formel II

0

0

durch Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. mit einem Komplex aus Thioanisol und Chlor oder der Komplexverbindung aus Cr03 und Pyridin, in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —50 °C und Raumtemperatur, bevorzugt zwischen —30 und —5 °C in inerter Atmosphäre hergestellt werden. Als Lösungsmittel kommen dabei z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder To-luol oder z.B. chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff in Frage.

Der Aldehyd der Formel III kann nach Horner, Wittig und Emmons mit einem Phosphonsäureester der Formel IV zu einem ungesättigten Keton der Formel V umgesetzt werden, wobei eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion darin besteht, dass man das Natriumsalz des Phosphonsäureesters mit Natriumhydrid in Glykoldimethyläther herstellt, anschliessend einen Aldehyd der Formel III hinzugibt und bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden reagieren lässt.

Die Phosphonsäureester der Formel IV können durch Umsetzen eines Esters der Formel R3-OX—C02-Alkyl in Gegenwart von überschüssigem Butyllithium und Methylphosphon-säuredimethylester [z.B. nach Corey. J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)] hergestellt werden.

Aus dem Keton der Formel V erhält man durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit einem Alkali- oder Zinkboranat in ätherischer Lösung, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 °C und Raumtemperatur, das Epimerengemisch der Alkohole der Formel VI. Das Zinkboranat wird bevorzugt in situ aus Zinkchlorid und Natriumborhydrid in absoluter ätherischer Lösung dargestellt.

Die Alkohole der Formel VI eignen sich besonders für eine Trennung in die S- und R-Epimeren, vorzugsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel, jedoch kann die weitere Umsetzung auch mit dem Epimerengemisch durchgeführt und die Epimerentrennung auf der Stufe des Endproduktes vorgenommen werden.

Die anschliessende hydrolytische Abspaltung der p-Phe-nylbenzoylgruppe des Alkohols der Formel VI wird vorteilhaft in alkoholischem Medium mit Hilfe von Alkali- oder Erdalka-licarbonaten durchgeführt. Eine vorteilhafte Ausführungsform besteht darin, den Alkohol bzw. das entsprechende Epimerengemisch in absolutem Methanol bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Kaliumcarbonat zu behandeln, wobei ein Diol der Formel VII entsteht.

Die Herstellung des Di-Tetrahydropyranyläthers der Formel VIII geschieht vorteilhaft in einer ätherischen oder benzolischen Lösung der Alkohole der Formel VII in Gegenwart üblicher saurer Katalysatoren, wie z.B. Toluolsulfonsäure.

Die Verbindung der Formel VIII wird zweckmässig mit einem komplexen Aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zu einem Lactol der Formel IX reduziert. Bevorzugt wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei —60 bis -70 °C gearbeitet.

Das erhaltene Lacton der Formel IX kann ohne weitere Reinigung nach Wittig zu einer Carbonsäure der Formel X umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform folgt dabei der in J. Org. Chem. 28,1128 (1963) gegebenen Vorschrift.

Die Abspaltung der Ätherschutzgruppen in einer Verbindung der Formel X erfolgt zweckmässig durch schonende saure Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppen durch wässrige organische Säuren, vorzugsweise in 2%iger wässrig-alkoholi-scher Oxalsäurelösung bei 20 bis 50 °C oder durch 1- bis 2stündiges Erhitzen in 60- bis 70%iger Essigsäure auf 40 °C, wobei eine Carbonsäure der Formel I entsteht.

Falls keine Epimerentrennung auf der Stufe der Alkohole der Formel VI erfolgt ist, kann eine Trennung des 15S- von dem 15 R-Epimeren bevorzugt auf der Stufe einer Verbindung der Formel I erfolgen. Dabei erfolgt die Trennung vorzugsweise an Kieselgel (Merck, 70-230 mesh), wobei das 15S-Epimere meist nach dem 15R-Epimeren eluiert wird.

Als Elutionsmittel eignet sich für die säulenchromatogra-phische Trennung der Verbindungen der Formel I eine Mischung von Essigsäureäthylester und Eisessig im Verhältnis 97,5:2,5.

Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich ausser den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:

9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetra-

nor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-methyl, 16-(3-thienyloxy)-5-cis, 13-

trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-16-(3-thienyloxy)-5-cis,

13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(2-(2'-methyl)-thienyloxy)-5-cis,

13-trans-tetranor-prostadiensäure

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9S,1 lS,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl, 16-(2-(2'-methyl)-

thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S, 11 S, 15-Trihydroxy-16-(2-(3-methoxy)-thienyloxy)-5-cis,

13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(2-(3-methoxy)-thienylmethyloxy)-

5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,1 lS,15-Trihydroxy-16-(3-(2-äthoxymethyl)-thienyloxy)-

5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(2-methoxymethyl)-thienyloxy)-

5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,1 lS,15-Trihydroxy-17-(2-(3-chlor)-thienyloxy)-5-cis, 13-

trans-trinor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(2-(2-thienyloxy)-äthoxy)-5-cis,

13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(2',3'-dimethyl)-thienyloxy)-

5 -eis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(3'-trifluormethyl)-thienyloxy)-

5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(3'-chlor)-thienyloxy)-5-cis,

13 -trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-äthyl-16-(3-(3'-methyl)-thienylo-

xy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(3'-phenyl)-thienyloxy)-5-cis,

13 -trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(2'-(3"-chlor-phenyl))-thienyl-

oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(2'-(3"-trifluormethyl-phenyl))-

thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(2'-(4"-methoxy-phenyl))-thie-

nyloxy) -5-cis, 13 -trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-(2'-methyl)-thienyloxy)-5-cis,

13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S, 11 S, 15 -Trihydroxy-16- (3 - (2 ' -methy l)-thieny loxy )-5 -eis,

13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(4-methoxy)-3-benzo[b]thienyl-

oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(5-trifluormethyl)-3-benzo[b] thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(5-chlor)-3-benzo[b]thienyl-

oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(3-cyclopentano[b]thienyl-

oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S, 1 IS, 15-Trihydroxy- 16-(2-cyclopentano[b]thienyl-

oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure 9S,llS,15-Trihydroxy-16-(2-cyclohexano[b]thienyl-oxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I stellen nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren dar, die auf Grund ihrer pharmakologischen Wirkungen als Arzneimittel eingesetzt werden können.

Die natürlichen Prostaglandine PGEla, PGF20 oder PGAîa haben den Nachteil, dass sie im lebenden Körper so schnell desaktiviert werden, dass sie ihre pharmakologische Wirkung während der für die Therapie erforderlichen Zeit nicht aufrechterhalten können.

Im Gegensatz dazu zeichnen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch eine längere Wirkdauer und eine stärkere Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung, prophylaktischer und therapeutischer Wirkung bei Thrombosen, geburtseinleitender Wirkung, als Abortiva, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magen-ulcera und gegen Asthma verwendet werden. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen als Kontraceptiva zur Anwendung beim Menschen als auch zur Synchronisation der Brunst bei verschiedenen Tierspezies.

Sie können als freie Säure, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphati-schen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthylammo-nium- oder Morpholinsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von gesättigten verzweigten oder unverzweigten niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-,

Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester sowie der Benzylester.

Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wässri-gen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyäthylengly-kol 400 zur Anwendung gelangen.

Als Zubereitung kommen die üblichen galenischen Infu-sions- oder Injektionslösungen und Tabletten sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Supposi-torien oder Aerosole in Frage.

Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z. B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.

Die Einzeldosis zur Anwendung beim Tier, insbesondere bei Rindern, Pferden oder Schafen, beträgt 0,05-50 mg, vorzugsweise 0,5-30 mg, die Tagesdosis 0,1-100 mg, vorzugsweise 1-60 mg.

Für die Anwendung beim Menschen kommen insbesondere Infusionslösungen in Frage. Die Dosis beträgt z.B. 0,2-0,5 mg/pro 2 Stunden.

Die Verbindungen der Formel V, VI, VII, VIII, IX und X sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I.

Herstellung der Ausgangsverbindung

Synthese von 2-Oxa-3-oxo-6syn-formyl-7-anti-p-biphe-nyl-carboxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (III).

In einem 2-Liter-Vierhalskolben werden 1,341 einer Lösung aus 21,3 g Cl2 in 1,5 1 abs. CC14 unter Argon vorgelegt und auf —10 °C abgekühlt, dazu werden 33,3 g Thioanisol tropfenweise zugegeben, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt.

Nach beendeter Zugabe wird auf —20 °C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Inzwischen bereitet man eine Lösung aus 30 g Lactonalkohol(II) in maximal 300 ml CH2C12 abs. Diese Lösung wird bei -20 °C zügig zugetropft und anschliessend 2-3 Stunden bei -20 °C gerührt.

Danach werden 54,3 ml Triäthylamin, gelöst in 50 ml CH2CL2 abs., innerhalb 1 Stunde langsam zugetropft, wobei gegen Ende des Zutropfens die Temperatur auf —5 °C ansteigen darf.

Dann wird das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte Lösung aus 600 ml 1% HCl und 1,51 Diisopropyläther gegossen. Der ausgefallene, weisse Niederschlag (24 g) wird auf einer möglichst grossen Nutsche abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und bei höchstens +15 °C eingeengt auf ein Volumen von etwa 750 ml. Die ausgefallenen Kristalle werden nach guter Kühlung abgesaugt (5 g) und mit dem Filterrückstand vereinigt.

Ausbeute: 29 g weisse Kristalle (98%) Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel Chloroform-Methanol 15:1) Rf = 0,63 Kernresonanzspektrum (in CDC13) ó-Werte:

1,9-4,0 Multiple« 6 H (-CH2-, >CH-), 5,0-5,34 Triplett 1 H (-ÇH-OCO), 5,65-5,9 Multiple« 3 H f-CH-QCO). 7,3-8,2 Multiplett 9 H (aromatische Protonen) 9,8 Singulett 1 H (Œ = 0)

5

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Synthese von Dimethyl-2-oxo-3-(3-thienyloxy)-propyl-phosphonat (IVa) 89 g Dimethylmethylphosphonat wurden in 250 ml Tetra-hydrofuran unter Argon auf-70 °C abgekühlt. Unter Rühren werden 220 ml einer 20%igen n-Butyllithium-Lösung in Hexan zugetropft. Nach 2V2 Stunden wurden 40,63-Thienyl-oxyessigsäure-methylester in 100 ml Tetrahydrofuran bei -70 °C zugetropft. Dann wurde 2 Stunden gerührt. Mit 52 ml Eisessig wurde neutralisiert, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase getrocknet mit MgS04, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert.

Ausbeute: 70,2 g rotes öl IVa Säulenchromatographie mit Kieselgel und Toluol-Essigester im Verhältnis 1:1 als Elutionsmittel ergab in den Fraktionen 90-150 42 g gelbes öl (64% d.Th.)

Elementaranalyse: C9H1305PS

Ber.: C 40,9 H 5,0 P 11,7 S 12,1 Gef.: C 41,1 H 5,2 P 11,4 S 11,9 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte:

3,28 Duplett 2 H (CH2-P) J = 22 Hz, 3,78 Duplett 6 H (OCH3) 4,68 Singulett 2 H (-OCH2CO-), 6,2-3,7 Multiple« 3 H (Thiophen)

Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-3-(3-thienyloxy) propyl-phosphonat (IVb) 89 g Diemthylmethylphosphonat ergaben mit 220 ml 20%iger Lithiumbutyllösung in Hexan sowie mit 40 g Dime-thyl-3-thienyloxy-essigsäuremethylester.

67 g rotes Öl Säulenchromatographie wie unter a) ergab 25,1 g gelbes Öl (46% d.Th.), welches kristallisiert Fp. 41 °C Elementaranalyse für CnH^OsPS

Ber.: C 45,2 H 5,9 P 10,6 S 11,0 Gef.: C 44,9 H 5,8 P 10,3 S 10,9 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) (5-Werte:

1,5 Singulett 6 H (CH3), 3,4 Duplett 2 H (CH2-P) J = 22 Hz, 3,8 Duplett 6 H (OCH3), 6,3-7,3 Multiple« 3 H (Thiophen)

Diemthyl-2-oxo-3-(5-methyl-2-thienyloxy)-propyl-phosphonat

Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) <5-Werte:

H

Multiple« bei 6,4 ppm (1 H, >ì f~ )

CH-j

_ H

Duplett bei 6,04 ppm (J = 4 Hz, 1 H, jf )

O

II

Singulett bei 4,68 ppm (2 H, OCH2C)

Duplett bei 3,82 ppm (J = 11 Hz, 6 H, 2 x-OCH3)

Duplett bei 3,3 ppm (J = 22 Hz, 2 H, -CH2P)

£D

Duplett bei 2,36 ppm (J = 1,5 Hz, 3 H, -CH2-^S

Dimethyl-2-oxo-3-(2-thienylmethyloxy)-propyl-phosphonat

Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: Multiple« bei 7,3 ppm (1 H) \ . TT Multiple« bei 7,0 ppm (2 H) f ThloPhen-H

Singulett bei 4,8 ppm (2 H,-CH2-1 J )

S

o

Singulett bei 4,2 ppm (2 H, -OCH2-C-)

Duplett bei 3,8 ppm (6 H, J = 11 Hz, 2 x -CH3Ö) Duplett bei 3,2 ppm (2 H, J = 22 Hz, -CH2P)

Dimethyl-2-oxo-3-(3,5-dimethyl-2-thienyloxy)-5 propyl-phosphonat

RP = 0,35 (Äthylacetat/Methanol = 10:1) Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: 6,15 ppm (1 H, Thienyl-H)

O

io II

4,5 ppm (2 H, s, -Ö-CH2-C-)

3,7 ppm (6 H, d, OCH3, J = 11 Hz)

O

II

15 3,2 ppm (2 H, d, P-CH2, J = 22 Hz)

2,28 ppm (3 H, d, CH3, J = 1,5 Hz)

2,0 ppm (3 H, s, CH3)

Dimethyl-[2-oxo-3-(cyclopentano-[b-]thienyl-20 3-oxy)-n-propyl]-phosphonat

Kernmagnetische Resonanz (CDC13, ó-Werte) -CH2-CH2-CH2-: 2,2-3,0 (6 H, m)

P-CH2-C 3,3 (2 H, d, J = 23 Hz)

25

o o

OCH3: 3,7 (3 H, s), 3,9 (3 H, s)

—C-CH20-: 4,6 (2 H, s)

II

O

30 CH (Thiophen): 6,1 (1 H, s)

Dimethyl-[2-oxo-3-(2-phenyl-3-thienyl-3-oxy)-n-propyl] -phosphonat Kernmagnetische Resonanz (DCD13, ó-Werte) 35 P-CH2-C-: 3,3 (2 P, d, J = 23 Hz)

II II

O O

—OCH3: 3,7 (3 P, s); 3,9 (3 P, s)

C-CH2-ö: 4,7 (2 P, s)

40 II O

Thiophenprotonen: 6,1 (1 P, d, J = 2 Hz); 7,1 (1 P, d, J = 2 Hz)

Phenylprotonen: 7,3-7,7 (5 P; m)

45

Dimethyl-[2-oxo-3-(2-methyl-3-thienyloxy)-n-propyl]-phosphonat Kernmagnetische Resonanz in CDC13-Werte 2,3 Singulett (3 H, CH3)

50 3,2 Duplett (2 H, P-CH2-, J = 22 Hz)

O

3,8 Duplett (6 H, OCH3, J = 11 Hz)

4,6 Singulett (2 H, -C-CH2-0-)

55 II

o

6,55 Duplett (1 H, Thiopen)

6,85 Duplett (1 H, Thiopen)

60 Dimethyl-[2-oxo-3-(3-methoxy-2-thienylmethyloxy)-n-propyl] -phosphonat Kernmagnetische Resonanz in CDC13 ó-Werte: 3,2 Duplett (2 H, P-CH2-, J = 22 Hz)

65

o

3,8 Duplett (6 H, OCH3, J = 11 Hz) 3,83 Singulett (3 H, Thiophen-OCH3) 4,1 Singulett (2 H, Thiophen-CH2~)

625 213

4,6 Singulett (2 H, -C-CH2-0-)

O

6,8 Duplett (IH, Thiopen)

7,2 Duplett (IH, Thiopen)

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3-oxo-4-(3-thienyloxy)-1 -butenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy )-bicyclo[3,3,0]octan Va Zu einer Aufschlämmung von 0,67 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in öl) in 100 ml abs. 1,2 Dimethyloxy-äthan gibt man unter Argon innerhalb 15 Minuten 5,9 g Phosphonat IVa tropfenweise zu. Unter Entwicklung von Wasserstoff tritt Lösung ein. Man rührt noch 40 Minuten und tropft dann 7,1 g Lactonaldehyd III innerhalb 10 Minuten zu, rührt noch 1 Stunde, neutralisiert mit Eisessig, klärt mit wenig Tierkohle, filtriert ab und engt im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus 800 ml Isopropanol um. Hierbei wurden 4,1 g des gewünschten Produkts erhalten.

Ausbeute: 40% d.Th. Schmp. 147 °C Elementaranalyse für C28H2406S Ber.: C 68,8 H 5,0 S 6,6 Gef.: C 70,0 H 5,2 S 6,4 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte:

2,2-3,2 Multiple« 6 H (-CH2-, -CH-), 4,65 Singulett 2 H (-QCH2C0-)

4,8-5,6 Multiple« 2 H (-COO-CH-), 6,2-8,2 Multiple« 14 H (olefinische Protonen, aromatische Protonen)

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung, Methy-lenchlorid-Essigsäureäthylester 10:1)

Rf = 0,62

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3-oxo-4,4-dimethyl-4-(3-thienyIoxy-l-butenyl)-7-(4"-biphenyl-carbonyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan Vb Analog Va wurden 6,5 g der Verbindung IVb mit 7,0 g Lactonaldehyd III umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielten wir als Ausbeute an Verbindung Vb 5,6 g weisse Kristalle vom Schmp. 155-157 °C (49%)

Elementaranalyse für C3oH2806S Ber.: C 69,7 H 5,5 S 6,2 Gef.: C 69,9 H 5,6 S 6,3 Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte:

1,5 Singulett 6 H (CH3), 2,2-3,2 Multiple« 6 H (CH2-, —CH—)

4,8-6,5 Multiple« 2 H (-COO-ÇH-), 6,1-8,2 Multiple« 14 H (olefinische Protonen, aromatische Protonen)

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung Methylenchlorid-Essigsäureäthylester 10:1)

Rf = 0,52

2-Oxa-3-oxo-6(3-oxo-4(5-methyl-2-thienyloxy)-l-butenyl-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan Vc Wurde auf analoge Weise aus II und dem Phosphonat lc dargestellt.

Kernmagnetische Resonanz (CDC13):

Duplett bei 2,3 ppm (I~2 Hz): 3 H (CH3-Thiophen)

Multiple« von 2,3 bis 3,2 ppm: 6 H

(-CHjr-, Cfi)

O

II

Singulett 4,65 ppm: 2 H (-OCH2-C-)

O

II

Multiple« 4,8-5,6 ppm: 2 H (CH-OC-)

Duplett bei 6 ppm, 1—4 Hz l - . , T.

Multiple« bei 6,2-6,4 ppm / IOP en Duplett 6,4; 6,66; 1 olefinisches H Multiple« von 6,7-8,2 ppm; 9 aromatische +

1 olefinisches H

2-Oxa-3-oxo-6(3-oxo-4-(2-thienyl-methyloxy)-l-butenyl-7-(4-biphenyl-carbonyIoxy)-bicyclo[3,3,0]octan Vd Wurde aus III und dem Phosphonat 1 d dargestellt. Kernmagnetische Resonanz (CDC13, ó-Werte)

Multiple« 2,3-3,1 ppm; 6 H (-CH2, Cfi)

O

II

Singulett 4,2 ppm: 2 H (OCH2C-)

Singulett 4,75 ppm; 2 H, (OCH,-Thiophen)

O

II

Multiple« 4,9-5,5 ppm; 2 H (-CH-OC-)

Duplett 6,30; 6,55 \ 2 , f H

Doppeltes Duplett 7,1-6,7 /

Multiple« von 6,9-8,2; 9 aromatische + 3 Thiophen-H

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6-(3-hydroxy-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl)-7-(4-biphenyl-carbonyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan VI 3,5 g der Verbindung Va wurden in 45 ml 1,2 Dimethoxyä-than gelöst. Bei 0 °C wurden 30 ml einer 0,5 molaren Zinkborhydrid-Lösung (dargestellt wie folgt: 2,8 g Zinkchlorid in 45 ml 1,2-Dimethoxyäther suspendiert und unter Kühlung und Rühren 1,52 g Natriumborhydrid zugegeben, V2 Stunde rühren und vom Ungelösten unter Argon rasch abfiltriert) zugegeben. Bei Raumtemperatur wurde 2 V2 Stunde gerührt. Dann wurde überschüssiges Reagenz mit Eisessig bei 0 °C zersetzt. Mit Essigester-Wasser wurde das gesuchte Produkt extrahiert. Die organische Phase mit Mg S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Die Ausbeute der Verbindung Via betrug 3,4 g farbloses öl (98%).

Durch Säulenchromatographie mit reinem Diäthyläther können die 15S- und 15R-Epimeren leicht getrennt werden.

RrWert für das 15S-Epimere im Dünnschichtchromatogramm (Äther) = 0,28

Rf-Wert für das 15R-Epimere = 0,19 Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3455 (OH-Bande), 2920, 1774 (Lacton-carbonyl), 1720 (Ester-Carbonyl)

2-Oxa-3-oxo-6-(3-hydroxy-4-(5-methyI-3-thienyloxy)-l-butenyl)-7-(4-biphenylcarboxyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan VIb Kernmagnetische Resonanz (CDC13, ó-Werte)

Duplett bei 2,3 ppm, I~2 Hz, 3 H (CH3-Thiophen)

Multiple« von 2,3-3,2 ppm; 7 H (-CH2-, CH, OH)

Multiple« von 3,8-4,7 ppm: 3 H (CH-CH2-0)

OH

Multiple« von 4,8-5,5 ppm: 2 H (CH-OCO)

Multiple« von 5,6—5,9 ppm: 2 H (olef. H)

Duplett bei 6,0 ppm I~4 Hz \ 2 Thiophen-H

Multiplett bei 6,2-6,4 ppm /

Multiple« von 7,2-8,2 ppm: 9 aromat. Protonen.

2-Oxa-3-oxo-6-(3-hydroxy-4-(2-thienyImethyIoxy)-l-butenyl)-7-(4-biphenylcarbonyloxy)-bicyclo[3,3,0]octan VIc Multiplett von 2,0-3,3 ppm: 7 H (CH2-, CH-, OH)

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

625 213

Multiplett von 3,4-4,2 ppm: 3 H (CH-CH2-0)

OH

Singulett bei 4,75 ppm: 2 H, OCH2-Thiophen

O s

II

Multiplett von 4,9—5,5 ppm: 2 H (CH-OC—)

Multiplett von 5,6—5,9 ppm: 2(olef. H)

Multiplett von 6,9-8,2 (12 aromatische H)

10

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3-hydroxy-4-(3-thienyl-

oxy)-l-butenyl)-7-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan VII 3,25 g der Verbindung Via wurden in 30 ml absolutem Methanol gelöst, bei Zimmertemperatur wurden dann 1,05 g feinst pulverisiertes Kaliumcarbonat zugegeben und unter Ar- I5 gon 2 V2 Stunden gerührt. Dabei fiel p-Diphenylcarbonsäure-methylester als kristalliner Niederschlag aus. Unter Eiskühlung wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 2 angesäuert, der p-Diphe-nylcarbonsäuremethylester abgesaugt und das Filtrat mit Essigester - Wasser versetzt. Die organische Phase wurde nach 2o dem Extrahieren abgetrennt, mit Mg S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung Vlla betrug 1,86 g farbloses öl (91 %).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Metha-nol-Chloroform = 1:4) - Phosphormolybdänsäure als Sprüh- 2s reagenz Rf = 0,75.

2 -Oxa-3 -oxo-6- (3 -hydroxy-4- (5 -methyl-2-thienyl-oxy-1 -butenyl)-7 -hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan Vllb Kernmagnetische Resonanz 30

Duplett bei 2,3 ppm (I~2 Hz): 3 H (CH3—Thiophen)

Multiplett von 2,2-3,2 ppm 8 H (-CH2-, CH-, OH)

Multiplett von 3,6-4,6 ppm: 4 H (CH2-, CJä-O) 35

Multiplett von 4,7-5,1: 1 H (CH-OC-)

O

Multiplett von 5,5-5,7; Vinyl-H Duplett bei 6,0 ppm, I~4 Hz ) 3 Thiophen.H Multiplett bei 6,3-6,4 ppm )

2-Oxa-3-oxo-6(3-hydroxy-4-(2-thienyl-methyloxy)-l-butenyl-7-hydroxy-bicyclo[3,3,0]octan Vile Kernmagnetische Resonanz Multiplett von 2,0-3,3 ppm: 8 H (CJJ2, CH, OH)

Multiplett von 3,3^,3 ppm: 4 H (CH-CILO-, CHOH

OH

Singulett bei 4,75 ppm (OCH2-Thiophen)

O

II

Multiplett bei 4,7-5,1 ppm: 1 H (CH-OC)

Multiplett bei 5,7-5,3 ppm: 2 olef. H Multiplett von 6,8-7,1 1 3 Thiophen_H Multiplett von 7,1-7,4 )

Synthese von 2-Oxa-3-oxy-6(3-tetrahydropyranyl-oxy-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl)-7-tetrahydro-

pyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan Villa 60

1,86 g der Verbindung Vlla wurden in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, dann wurden 6,3 g 2,3-Dihydropyran und 1 ml einer 0,5 %igen Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methylenchlorid zugegeben. 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann Essigester zugegeben und mit gesättigter Na- 65 triumbicarbonat-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (4,9 g farbloses Öl)

40

45

55

wurde einer Säulenchromatographie an Kieselgel Merck (70-230 mesh) unterworfen. Die Fraktionen 223-355 enthielten an der Verbindung Villa 2,05 g als farbloses öl (72%).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Toluol-Essigester 4:1)

Rf = 0,1

Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte:

1,2-1,9 Multiplett 12 H (-CH2-), 1,9-2,8 Multiplett 6 H (—CH2—, —CH—)

3,2-4,2 Multiplett 8 H (-OCH2-, -OCH<), 4,5-4,7 Multiplett 2 H (-O-ÇH-O-),

4,7-5,2 Multiplett 1 H (-COO-CH-). 5,4-5,8 Multiplett 2 H (olefinische Protonen), 6,2-7,3 Multiplett 3 H (Thiophen)

2-Oxa-3-oxo-6-(3-tetrahydropyranyloxy-4-(2-thienyl-methyloxy)-l-butyl)-7-tetra-hydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan DC: Rf~0,32, Toluol/Essigester 1:1 Kernmagnetische Resonanzen:

Multiplett 1,2-1,9: 12 H (-CH2-)_

Multiplett 1,9-2,8: 6 H (-CH2, OH)

Multiplett 3,2-4,5: 8 H (CH20, CHO)

Multiplett 4,5-5,2: 5 H (CH-O, OCH2-Thiophen,

0 À

II °

-CH-OC-)

Multiplett 5,4—5,7: 2 olefinische H Multiplett 6,7,1 ppm\ 3Thiophen-H Multiplett 7,7,4 ppm /

Synthese von 2-Oxa-3-hydroxy-6(3'-tetrahydro-pyranyloxy-4-(3-thienyloxy)-l-butenyl)-7-tetra-hydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan IXa 2,0 g der Verbindung Villa wurden in 40 ml Toluol gelöst, dann wurde auf -70 °C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten unter einer Atmosphäre aus Argon 10,4 ml einer 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Zwei Stunden wurde bei -70 °C weitergerührt, dann mit 10 ml Methanol überschüssiges Hydrierreagenz zersetzt. Mit Essigester und halb-gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird das Reaktionsprodukt extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Ausbeute an der Verbindung Villa betrug 1,9 g farbloses öl (94,5%).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Benzol-Èssigester 4: 1)

Rf = 0,06

Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3405 (OH-Bande), 2935, keine Carbonylbande.

2-Oxa-3-hydroxy-6(3'-tetrahydropyranyloxy-4-(2-thienyl-methyloxy)-l-butyl)-7-tetrahydropyranyloxy-bicyclo[3,3,0]octan Wurde in je 6%iger Ausbeute entsprechend 6a aus 5b erhalten.

DC: Rf (Toluol/Essigester 1/1) ~0,24 IR: OH-Bande bei 3400 (breit), keine C-O-Bande

Beispiel 1

a) Synthese von 9a-Hydroxy-lla, 15a-ditetrahydro-pyranyloxy-16- (3 -thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure Xa 0,43 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Öl) wurde unter Argon mit 5 ml abs. Dimethylsulfoxyd versetzt und 1 Stunde bei 60° gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden zu dieser Lösung tropfenweise 3,34 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phospho-

625 213

10

niumbromid (bei 120 ° C im Hochvakuum getrocknet), gelöst in 7 ml abs. Dimethylsulfoxyd, zugetropft. Dabei bildete sich unter intensiver Rotfärbung das für die Wittigreaktion benötigte Phosphorylid. Man rührte noch 30 Minuten bei 30 °C. Dann wurden 1,9 g der Verbindung IXa in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zugegeben. Es wurden 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eiswasser gegeben, welches mit Diäthyläther überschichtet war. Man extrahiert die neutralen Substanzen und säuert die wässrige Lösung mit 5 %iger Natriumhydrogensulfatlösung unter Eiskühlung auf pH 2 an und extrahiert sofort mit Äther. Die Ätherlösung wird dann mit 0,5N Natronlauge extrahiert, die wässrige alkalische Phase abgetrennt und erneut unter Eiskühlung angesäuert und mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Ausbeute an der Verbindung IXa betrug nach Säu-lenchromatograpie an 250 g Kieselgel (Lösungsmittelsystem: Essigester-Essigsäure 97,5:2,5) 1,3 g, leicht gelbes öl (57%).

Dünnschichtchromatogramm (Entwicklerlösung: Essigester-Essigsäure 97,5:2,5)

R, = 0,51

Absorptionen im Infrarotspektrum (ohne Lösungsmittel): 3405 (OH-Bande), 2950, 1725 (Carbonyl-Bande).

b) 9a-Hydroxy-l la,15-bis-tetrahydropyranyloxy-16-(2-thienylmethyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure Wurde auf analoge Weise dargestellt. DC (Essigester/Eisessig 97,5/2,5)

Rf -0,55

Beispiel 2

a) Synthese von 9a,lla,15-Trihydroxy-16-(3-thienyl-oxy)-5-eis-13-trans-tetranor-prostadiensäure I 15S- und 15R-Epimeres 1,3 g der Verbindung Xa wurden in 1,3 ml Tetrahydro-furan gelöst, dann wurden 9 ml einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1 zugegeben und 3 Stunden bei 40 °C unter Argon gerührt. Die Lösungsmittel werden durch mehrfaches Einengen in Gegenwart von Benzol im Vakuum entfernt. Dabei ergab sich eine Rohausbeute an Ia von 1,1 g (leicht gelbes öl).

Die anschliessende Säulenchromatographie mit Essigester-Essigsäure 97,5:2,5 (an 180 g Kieselgel-Merck [70-230 mesh]) ergab (Einzelfraktion: 4 ml)

156 mg 15R-Epimeres 195 mg 15S-Epimeres Ausbeute: 0,35 g (45,2%)

Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel wie Säulenchromatographie)

15R-Epimeres R{ = 0,24 15S-Epimeres Rf = 0,18

Kernresonanzspektren (in CDC13) ó-Werte: (Spektren für das 15R- und das 15S-Epimere im Rahmen der üblichen Auflösung praktisch identisch).

0,8-2,6 Multiplett 12 H (-CH2-, -CH-), 3,5-4,8 Multiplett 5 H (-CH-OH) (-CHj-O—).

5,2-5,8 Multiplett 4 H (olefinische Protonen)

5,8-6,2 breites Singulett 4 H (3 x OH, 1 x COOH), 6,2-7,3 Multiplett 3 H (Thiophen)

Durch H/D-Austausch kann das Signal bei 5,8-6,2 ppm entfernt werden.

b) 9a,1 la-Trihydroxy-16,16-dimethyl-16-(3-thienyloxy)-5-cis, 13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernresonanzspektrum (in CDC13) ó-Werte:

7,6-6,4 ppm (3 H, Thienyl-H) Multiplett 6,2-5,9 ppm (4 H, 1 x COOH, 3 x OH) breites Signal 5,8-5,2 ppm (4 H, olefinische Protonen) Multiplett

4,4-3,8 ppm (3 H, CH-OH) Multiplett 2,7-1,4 ppm (12 H, -CH2~) Multiplett 1,35 ppm (6 H, -C(CH3)2) Singulett c) 9a 1 la,15-Trihydroxy-16-(5-methyl-2-thienyloxy)-5-cis-13 -trans-tetranor-prostadiensäure Kernresonanzspektrum (in CDC13) ó-Werte:

Multiplett von 6,2-6,4 ppm (1 H, Thiophen)

Duplett bei 6,0 ppm (1 H, Thiophen)

breites Singulett von 5,7-5,9 ppm (3 x OH, 1 x COOH) Multiplett von 5,2-5,8 ppm (4 olefinische H)

Multiplett von 3,3-4,5 ppm (5 H, CH-OH, CH2-0-) Duplett bei 2,3 ppm (3 H, CH3, J = 1,5 Hz)

Multiplett von 0,8-3,2 ppm (12 H)

d) 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-(2-thienylmethyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte: Multiplett: 7,6-7,0 ppm (7 H, 3 Thiophen-H, 3 OH, 1 COOH)

Multiplett: 5,2-5,8 ppm (4 olefinische H)

Singulett bei 4,7 ppm (2 H, -OCH2 -U)

Multiplett: 3,2-4,5 ppm (5 H, -CH-OH, CH20-) Multiplett: 0,8-3,6 ppm (12 H)

e) 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-(3,5-dimethyl-2-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernmagnetische Resonanz (in CDC13) ó-Werte:

6,15 ppm (1 H, Thienyl-H)

breites Singulett: 6,4-6,7 ppm (3 x OH, 1 x COOH) Multiplett 5,2-5,8 ppm (4 H, olefinische Protonen) Multiplett: 3,3-4,4 ppm (5 H, -CH-OH, -CH20-) Multiplett: 1,1—3,5 ppm (12 H)

Duplett: 2,28 ppm (3 H, J = 1,5 Hz, CH3)

Singulett: 2,0 ppm (3 H, CH3)

f) 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-(cycIopentano[b]thienyl-3-oxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernmagnetische Resonanz ó-Werte (in CDC13): 6,1 Singulett (CH-Thiophen)

5,2—5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen)

5.0-5,3 breites Singulett (3 x OH, 1 x COOH, 4 H) 3,4-4,5 Multiplett (5 H, CH-OH, CH20) 1,2-3,3 Multiplett (18 H, -CH2-, -CH-)

g) 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-(2-phenyl-thienyl-3-oxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure Kemmagnetische Resonanz ó-Werte (in CDC13): 7,7-7,3 Multiplett (Phenylprotonen, 5 H)

7,1 Duplett (1 H, J = 2 Hz, Thiophen)

6,1 Duplett (1 H, J = 2 Hz, Thiophen)

5,2-5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen) 4,5,1 breites Singulett (3 X OH, 1 X COOH, 4 H) 3,2-4,5 Multiplett (5 H, -CH-OH, CH2-0)

1.1-3,2 Multiplett (12 H, -CH2-, -CH-)

h) 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-(2-methyl-3-thienyl-oxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernmagnetische Resonanz ó-Werte (in CDC13): 7,0-6,5 Multiplett (2 H, Thiophen)

6,4-6,0 breites Singulett (4 H, 3 x OH, 1 x COOH)

5.2—5,75 Multiplett (4 H, olefinische Protonen)

3.3-4,3 Multiplett (5 H, -CH-OH, -CHr-O-) 2,3 Singulett (3 H, CH3)

1,2-3,15 Multiplett (12 H, -CH2-, -CH-)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

i) 9a,1 l«,15-Trihydroxy-16-(3-methoxy-2-thienyl-methyloxy)-5-cis,13-trans-tetranor-prostadiensäure Kernmagnetische Resonanz ó-Werte (in CDC13): 7,2-6,8 Multiplett (2 H, Thiophen)

6,2-6,4 breites Singulett (4 H, 3 x OH, 1 x COOH)

11 625 213

5,15-5,8 Multiplett (4 H, olefinische Protonen) 3,3-4,6 Multiplett (7 H, -CH-OH, -OCH2-)

3,8 Singulett (3 H, OCH3)

1,2-3,2 Multiplett (12 H, -CH2-, -CH-)

<; I

s

Claims (6)

625 213

1- bis 3fach substituiert sein kann, einen Cyclopentano[b]thio-phenrest oder einen Cyclohexano[b]thiophenrest; und X eine geradkettige oder verzweigte Alkyliden- oder 20 Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkoxyalkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Form der optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration oder der Racemate sowie von deren 25 physiologisch verträglichen Salzen mit organischen oder anorganischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel IX

(ix),

:-o-r.

othp othp worin THP eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe bedeutet, in Dimethylsulfoxyd in einer inerten Atmosphäre zu einer mit einem Ylid der Formel (C6H5)3P=CH-(CH2)3-COONa Säure der Formel X

HCL

thpo cooh

(x)

x-o-r.

othp umsetzt, von dieser die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Basen überführt.

65 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a,lla,15-Trihydroxy-16-(3-thienyIoxy)-5-cis-13-trans-tetra-nor-prostadiensäure in Form des 15S- und 15R-Epimers herstellt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Thienylprostaglandine der Formel I

HO,

cook

(I)3

worin

Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydro-xygruppe, wobei Rj und R2 verschieden sind;

R3 einen a- oder ß-Thienylrest oder einen a- oder /3-Thie-nylmethylrest, wobei die genannten Reste ihrerseits im Kern 1- bis 3fach substituiert sein können mit Halogen, Trifluorme-thyl und/oder Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mit einem Phenylrest, der entweder unsub-stituiert ist oder der seinerseits 1- bis 3fach mit Halogen, Tri-fluormethyl und/oder Alkyl oder Alkoxyl mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

einen Benzo[b]thiophenrest, welcher durch Trifluormethyl

3. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel Ia worin die Symbole Rl5 R2, R3 und X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und E den Rest eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Alkohols mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese durch Umsetzung mit einem entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Alkohol verestert.

3

625 213

'CCOE

(la) ,

4. Thienylprostaglandin der Formel I in Form der optisch

15 aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration oder in Form der Racemate, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

5. 9a,1 la,15-Trihydroxy-16-(3-thienyloxy)-5-cis-13-trans-tetra-nor-prostadiensäure in Form des 15S- und

2o 15R-Epimers nach Patentanspruch 4, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.

6. Ester der Formel Ia, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 3.

Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt von Hydroxylgruppen bzw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siehe unter anderem M.F. Cuthbert «The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances», William Heinemann Medicai Books LTD, London 1973).

Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.