CH625522A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten der Formel I

(I)

-R,

in der

Aeine der Gruppen — CH=CH—, —CH=N— oder — S— ;

Ri al) Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, die Acetylaminogruppe oder einen ankondensierten Benzolring; oder b) einen Tetrazol-5-yl- oder — COOH-Rest; und R2 einen Tetrazol-5-yl- oder — COOH-Rest oder, falls Ri eine der unter b) angegebenen Bedeutungen hat, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, die Acetylaminogruppe oder einen ankondensierten Benzolring bedeuten, als freie Verbindungen oder als Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

densierten Benzolring; oder b) einen Tetrazol-5-yl- oder -COOH-Rest; und R2 einen Tetrazol-5-yl- oder -COOH-Rest oder, falls Ri eine der unter b) angegebenen Bedeutungen hat, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, die Acetylaminogruppe oder einen ankondensierten Benzolring.

Die Verbindungen der Formel I können als freie Verbindungen, aber auch als Salze mit basischen oder sauren Komponenten vorliegen.

A bedeutet vorzugsweise — S—, vor allem aber — CH= CH —.

10 Im Rahmen der obigen Definitionen bedeutet Ri vorzugsweise Wasserstoff und Ri und R2 je einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol-5-yl-Rest oder den Rest -COOH-. Soweit die Reste Ri und R2 Alkyl enthalten oder darstellen, enthalten diese Reste vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome.

15 Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

(II)

in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel EI

Alkyl-02C

h2N

R,

(III)

umsetzt und dass man die erhaltenen Produkte anschliessend gewünschtenfalls in Säureadditionssalze umwandelt oder Säuregruppen enthaltende Produkte mit Basen in Salze überführt oder dass man aus zunächst erhaltenen Salzen die Verbindung der Formel I freisetzt.

Die Erfindimg betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten der Formel I

R,

(I)

auch in Form von Salzen.

In Formel I bedeuten A eine der Gruppen -CH=CH-, -CH=N- und -S-; Ri a) Wasserstoff, einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest, die Acetylaminogruppe oder einen ankon(II)

mit einer Verbindung der Formel III

25

Alkyl-O^C

30

H2N

:R,

(III)

bei erhöhter Temperatur umsetzt, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen 120 und 160°C.

Dabei bedeutet X ein Halogenatom, insbesondere Fluor, 35 Chlor oder Brom.

Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem höher siedenden Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylform-amid, Sulfolan, erfolgen. Zweckmässig setzt man einen Säurefänger zu, z.B. einen Uberschuss der Verbindung der Formel 4« in.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach üblichen Verfahren gewonnen werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte werden anschliessend gewünschtenfalls in Säureaddi-45 tionssalze oder, falls sie Carboxylgruppen enthalten, auch in Salze mit organischen oder anorganischen Basen umgewandelt. Aus primär anfallenden Salzen werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I freigesetzt.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfah-50 ren synthetisiert werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe 55 und Behandlung von allergischen Krankheiten, wie Asthma, oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen ausserdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwen-60 dung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.

Für die Anwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Träger-65 Stoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet. z.B. zu Kapseln, Tabletten, Dragées, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotonischen wässrigen Lösungen für die

3

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parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.

Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z.B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20-500 (ig, bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2-10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1-50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0,5-25 mg angewendet.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffen angegeben:

Tabletten

Zusammensetzung:

a) ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure 0,100 g Stearinsäure 0,010 g Traubenzucker 1,890 g

2,000 g b) Wirkstoff gemäss der Erfindung 0,200 g Stearinsäure 0,020 g Traubenzucker 1,780 g

2,000 g

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.

Salben

Zusammensetzung: g/100 g Salbe

Wirkstoff gemäss der Erfindung 2,000

Rauchende Salzsäure 0,011

Natriumpyrosulfit 0,050 Gemisch aus gleichen Teilen

Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000

weisse Vaseline 5,000

künstliches Bergamotteöl 0,075

destilliertes Wasser ad 100,000

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.

Inhalationsaerosol Zusammensetzung:

Natriumsalz der 11-Oxo-l 1-H-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure 1,00 Teile

Sojalecithin 0,20 Teile

Treibgasmischung (Frigen 11,12 und 114) ad 100,00 Teile

Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen, dass eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird. - Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.

Ampullen (Injektionslösungen)

Zusammensetzung:

13-Oxo-13-H-benzo[g]-pyrido[2,l-b]-

chinazolin-10-carbonsäure 10,0 Gew.-Teile

Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil Dinatriumsalz der Äthylendiamin-

tetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile

Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht.

Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe auch in mikronisierten Form (Teilchengrösse im wesentlichen etwa 2—6 |xm), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z.B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.

Beispiel 1

ll-Oxo-ll-H-2-methyl-pyrido[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

HOOC

4,37 g 6-Chlornicotinsäure werden mit 4,53 g 5-Methylan-thranilsäure auf 150°C erhitzt. Nach einigen Minuten wird das Reaktionsprodukt fest, es wird mit der 5-fachen Menge konzentrierter Salzsäure ausgekocht, abgekühlt, abgesaugt, mit Wasser und Acetonitril gewaschen. Das erhaltene Hydrochlo-rid wird in Wasser suspendiert und mit der für das Natriumsalz berechneten Menge Natriumbicarbonat in Lösung gebracht. Beim Ansäuern dieser Lösung mit Essigsäure fällt die oben genannte Säure aus.

Analyse für C14H10N2O3:

C H N

Berechnet: 66,14% 3,94% 11,02%

Gefunden: 66,19% 4,09% 11,11%

Beispiel 2 13-Oxo-13-H-benzo[g]-pyrido[2,l-b]-chinazolin-10-carbonsäure

0

1,32 g 6-Chlornicotinsäure werden mit 1,8 g 2,3-Amino-naphthoesäureäthylester auf 160°C erhitzt. Die nach kurzer Zeit erstarrte Schmelze wird mit 100 ml Äthanol ausgekocht und die erhaltenen Kristalle 2 Stunden in 20%iger Natronlauge erhitzt. Nach Zugabe von Äthanol wird die Lösung filtriert, mit Eisessig angesäuert und die Kristalle werden abgesaugt. Aus der Base mit konzentrierter Salzsäure erhält man das Hydrochlorid (gelbe Kristalle).

Analyse für C17H10N2O3 • HCl:

C H N Cl

Berechnet: 62,48% 3,37% 8,58% 10,87% Gefunden: 62,62% 3,50% 8,33% 10,02%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

Beispiel 3

11-Qxo-l l-H-2-methoxy-pyrido[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

0

HOOC

OCH-

aufgearbeitet. Die als Hydrochlorid isolierte Verbindung schmilzt oberhalb 300°C.

Analyse für C14H10N2O4 ■ HCl:

Berechnet: Gefunden:

C H

54,81% 3,59% 54,78% 3,66%

N

9,14% 8,94%

Cl

11,58% 11,56%

10 Entsprechend den Beispielen 1 bis 3 können erhalten werden:

1,58 g 6-Chlornicotinsäure werden mit 3,9 g 5-Methoxyan-thranilsäureäthylester auf 160°C erhitzt und wie in Beispiel 2

15

6-Oxo-6-H-pyrimido[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, 12-Oxo-12-H-chino[2,l-b]-chinazolin-10-carbonsäure, ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-chinazolin-3-carbonsäure.

B