CH625526A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.

Diese Cephalosporinverbindungen wurden unter Bezug auf 60 «Cepham» nach J.Amer.Chem.Soc. (1962) 84, 3400 bezeichnet, und der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.

Cephalosporin-Antibiotika werden verbreitet bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet, die durch patho-65 gene Bakterien beim Menschen und Tier hervorgerufen werden, und sind insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen nützlich, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die resistent gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillinver{

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bindungen, sind, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind.

In vielen Fällen ist es günstig, ein Cephalosporin-Antibioti-kum zu verwenden, das sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Mikroorganismen wirksam ist, so dass eine umfangreiche Forschung auf dem Gebiet verschiedener Arten von Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum durchgeführt wurde.

Ein besonderes Interesse wurde der Entwicklung von Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gewidmet, die eine grosse Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Organismen besitzen. Bekannte handelsübliche ß-Lactam-Antibiotika neigen zu einer relativ geringen Aktivität gegenüber bestimmten gramnegativen Organismen, z.B. Indol-positiven Proteus-Organismen, die eine immer häufigere Quelle für Human-Infektionen darstellen. Derartige Antibiotika sind im allgemeinen auch im wesentlichen inaktiv gegenüber Pseudomonas-Organismen. Einige Pseudomonas-Orga-nismen sind resistent gegenüber der Mehrzahl von bekannten handelsüblichen antibiotischen Verbindungen, und die praktische therapeutische Anwendung von Aminoglykosid-Antibiotika, wie Gentamycin, die gegenüber Pseudomonas aktiv sind, ist durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder kompliziert. Es ist bekannt, dass Cephalosporin-Antibiotika normalerweise gegenüber dem Menschen eine geringe Toxizität aufweisen, so dass die Entwicklung von Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, die sehr aktiv gegenüber gramnegativen Organismen, wie Stämmen von Indol-positivem Proteus und Pseudomonas sind, ein wesentliches Bedürfnis der Chemotherapie befriedigt.

Die vorliegende Erfindung schafft 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäure-Antibiotika und deren nicht-toxische Derivate der Formel:

Z eine Gruppe darstellt, in der 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung derart miteinander verbinden, dass die Verbindung eine A3-Unsätti-gung aufweist,

s wobei diese Verbindungen syn-Isomere sind oder als Mischungen von syn- und anti-Isomeren vorliegen, die mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten.

Diese Verbindungen besitzen, insbesondere wenn Rc Wasserstoff ist, die Aktivität eines Antibiotikums mit breitem io Wirkungsspektrum. Die Verbindungen sind aktiv gegenüber Mikroorganismen, die ß-Lactamasen erzeugen, und besitzen auch eine grosse Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gramnegativen Organismen erzeugt werden.

Es wurde gefunden, dass erfindungsgemäss erhältliche Verls bindungen eine gute Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Proteus-Organismen (z.B. Stämmen von Proteus morganii und Proteus mirabilis) und insbesondere, falls sowohl Ra als auch Rb von Wasserstoff verschieden sind, gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa besitzen.

20 Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind derart definiert, dass sie die syn-isomere Form hinsichtlich der Konfiguration der Gruppe

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'0.(ch9) ,c.(ch ) ,c0nhrc 2 m j z r ■

Rb

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hat, worin

R eine Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist;

Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt werden aus Wasserstoff, Ci^-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder Butyl), C2-4-Alkenyl (z.B. Vinyl oder ss Aliyl), C3-7-Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl), Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2-s-AIkoxycarbonyl (z.B. Äthoxycarbonyl), Amino-carbonyl, N-substituiertem Aminocarbonyl [z.B. N-(Ci-4-Alkyl)-aminocarbonyl, wie N-Methylaminocarbonyl] und 60 Cyano; oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyliden- oder Cycloalkenyliden-Gruppe (z.B. eine Cyclobutyliden-, Cyclo-pentyliden- oder Cyclohexyliden-Gruppe) bilden;

Rc Wasserstoff oder Ci-4-Alkyl (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, 65 Propyl-, Isopropyl- oder tert.-Butyl-Gruppe) bedeutet,

m und n jeweils 0 oder 1 darstellen, so dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist, und

Ra

I

O • (CH2)m • C • (CH2)n • CO • NHRC Rb

30 unter Bezugnahme auf die Carboxamidogruppe aufweisen. In der vorliegenden Beschreibung wird die syn-Konfiguration strukturell bezeichnet als

RCCONH-

II

N Ra

• (CH2)m • C • (CH2)n • CO ■ NHRC

I

Rb wobei diese Konfiguration auf der Basis der Arbeit von Ahmad und Spenser in Can.J.Chem. (1961) 39,1340 zugeordnet wird. Wie vorstehend angezeigt, können die Verbindungen als Gemische von syn- und anti-Isomeren vorliegen, vorausgesetzt, dass derartige Mischungen mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten. Vorzugsweise liegen jedoch die Verbindungen als syn-Isomere vor, die im wesentlichen frei vom entsprechenden anti-Isomeren sind.

Unter nicht-toxischen Derivaten sind solche Derivate zu verstehen, die in der verabreichten Dosierung physiologisch verträglich sind. Derartige Derivate können beispielsweise Salze, biologisch verträgliche Ester, 1-Oxide und Solvate (insbesondere Hydrate) umfassen. Es ist ersichtlich, dass, falls Ral oderRb Carboxy bedeuten, Derivate, wie Salze und Ester, durch Umsetzen einer oder beider der Carboxygruppen, die in derartigen Verbindungen der Formel I vorhanden sind, gebildet werden.

Nicht-toxische Salze, die von den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalze); Salze organischer Basen (z.B. Procain-, Phenyläthylbenzyl-amin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäthanol-amin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucosamin-Salze); und, falls einsetzbar, Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und

Methansulfonsäure. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die mit beispielsweise einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymer-Harz gebildet werden, die Amino- oder quaternäre Amino-Gruppen, oder, falls geeignet, Sulfonsäuregruppen enthalten, oder, falls geeignet, mit einem Harz gebildet werden, das Carboxylgruppen enthält, z.B. ein Polyacrylsäureharz. Die Verwendung sehr gut löslicher Salze von Basen (z.B. Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz) von Verbindungen der Formel I, ist im allgemeinen für therapeutische Zwecke vorteilhaft wegen der guten Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung. Sind jedoch unlösliche Salze von Verbindungen I für spezielle Anwendungszwecke, beispielsweise für die Anwendung in Depot-Präparaten, erwünscht, so können derartige Salze in üblicher Weise, beispielsweise mit den geeigneten organischen Aminen, gebildet werden.

Biologisch verträgliche, metabolisch labile Ester, die aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, umfassen beispielsweise Acyloxymethylester, z.B. niedrig-Alkanoyl-oxymethylester, wie Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxy-methyl-ester.

Es ist ersichtlich, dass, falls Ra und Rb in den vorstehenden Formeln unterschiedlich sind, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum aufweisen kann. Erfindungsgemässe Verbindungen, worin Ra und Rb verschieden sind, können so Diastereoisomere sein. Die Erfindung umfasst die einzelnen Diastereoisomeren solcher Verbindungen sowie deren Mischungen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporin-Antibiotika können in der 3-Stellung unsubsituiert sein oder in dieser Stellung jeglichen Substituenten des weiten Bereichs an Substi-tuenten, die in der Literatur der Cephalosporinverbindungen beschrieben sind, bzw. jeden für Cephalosporinverbindungen üblichen Substituenten tragen, da das charakteristische Merkmal der Erfindung die Natur der 7ß-Acylamidogruppe darstellt. Die Erfindung umfasst so in ihrem Bereich Verbindungen der allgemeinen Formel h h

0. (ch-) x.(chj .c0.nhrc l m I, z n

R

(worin R, Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind und P ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder eine organische Gruppe, beispielsweise eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt) sowie deren nicht-toxische Derivate.

Stellt P eine ungesättigte organische Gruppe dar, so kann sie beispielsweise eine Gruppe der Formel

R1

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sein, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus Wasserstoff, Carboxy, Cyano, C2-7-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl) und substituierten oder unsubstituierten aliphatischen (z.B. Alkyl, vorzugsweise Ci-6-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl oder n-Propyl), C5-7-cycloaIiphati-schen (z.B. Cs-7-Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl), C7-io-araliphatischen (z.B. Phenyl-Ci-4-alkyl, wie Benzyl oder Phenyläthyl) und C6-i2-aromatischen (z.B. mono- oder bicy-clischem carbocyclischen Aryl, wie Phenyl, Nitrophenyl, Tolyl oder Naphthyl) Gruppen. Spezielle substituierte Vinylgruppen der vorstehenden Formel umfassen 2-Carboxyvinyl, 2-Meth-oxycarbonylvinyl, 2-Äthoxycarbonylvinyl und 2-Cyanovinyl. P kann auch eine unsubstituierte oder substituierte Methylgruppe sein, die durch die Formel

CH2Y

dargestellt werden kann, worin Y ein Wasserstoffatom oder ein nucleophiles Atom oder eine nucleophile Gruppe ist, z.B. der Rest eines Nucleophils oder das Derivat eines Rests eines Nucleophils. Y kann so beispielsweise von dem weiten Bereich von nucleophilen Substanzen bzw. von üblichen nucleophilen Substanzen hergeleitet sein, die dadurch charakterisiert sind, dass sie ein nucleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatom aufweisen, die in bisherigen Patenten oder der Literatur beschrieben sind, die sich auf die Cephalo-sporin-Chemie beziehen. Beispiele für derartige Nucleophile umfassen:

Stickstoff-Nucleophile Beispiele für Stickstoff-Nucleophile umfassen tertiäre aliphatische, aromatische, aliphatische und cyclische Amine, beispielsweise Tri-(Ci-s-alkyl)-amine, wie Triäthylamin, und heterocyclische tertiäre Amine. Die heterocyclischen tertiären Amine können gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Hete-roatome zusätzlich zu dem Stickstoff-Basisatom enthalten und können substituiert oder unsubstituiert sein. Das heterocyclische tertiäre Amin kann so beispielsweise ein Pyridin, Pyri-midin, Pyridazin, Pyrazin, Pyrazol, Imidazol, Triazol oder Thiazol; ein kondensiertes bi- oder polycyclisches Analogon jedes dieser Heterocyclen, beispielsweise Purin oder Benzo-triazol; und jedes der vorstehenden Amine, substituiert durch eine oder mehrere aliphatische (z.B. niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl), Aryl (z.B. Ce -limono- oder bicyclisches carbocyclisches Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl), aliphatische (z.B. Phenyl-niedrig-alkyl, wie Benzyl oder Phenyläthyl) Gruppen, niedrig-Alkoxymethylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl oder Isopropoxymethyl), Acyloxymethylgruppen (z.B. niedrig-Alkanoyl-oxymethyl, wie Acetoxymethyl), Formylgruppen, Acyloxygruppen (z.B. niedrig-Alkanoyloxy, wie Acetoxy), Carboxygruppen, veresterte Carboxygruppen (z.B. niedrig-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl), Carboxy-niedrig-alkylgruppen (z.B. Carboxymethyl), Sulfogruppen, niedrig-Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Iso-propoxy), Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy), Aralkoxygruppen (z.B. Benzyloxy), Alkylthiogruppen (z.B. Methylthio oder Äthylthio), Arylthiogruppen, Aralkylthiogruppen, Cyanogrup-pen, Hydroxygruppen, Carbamoylgruppen, N-Mono-niedrig-alkylcarbamoylgruppen (z.B. N-Methylcarbamoyl oder N-Äthylcarbamoyl),N,N-Di-niedrig-alkylcarbamoylgruppen(z.B. N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl), N-(Hydroxy-niedrigalkyl)-carbamoylgruppen (z.B. N-(Hydroxy-methyl)-carbamoyl oder N-(Hydroxyäthyl)-carbamoyl) oder Carbamoyl-niedrig-alkylgruppen (z.B. Carbamoylmethyl oder Carbamoyläthyl) sein. Beispiele für Y-Gruppen, die erhalten werden können aus heterocyclischen tertiären Amin-Nucleo-

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philen des vorstehenden Typs, umfassen Pyridinium, 3- und 4-Carbamoylpyridinium, 3-Carboxymethylpyridinium, 3-Sulfo-pyridinium, Thiazol-3-yl, Pyrazol-l-yl, Pyridazinium und Benzotriazol-l-yl.

Eine weitere Klasse von Stickstoff-Nucleophilen umfasst Azide, z.B. Alkalimetallazide, wie Natriumazid.

Ist die Gruppe Y ein Derivat eines Rests eines Stickstoff -Nucleophils, so kann sie beispielsweise eine Aminogruppe oder eine Acylamidogruppe sein. Verbindungen, in denen Y Amino ist, können von der entsprechenden Verbindung, worin Y Azido ist, durch Reduktion hergeleitet sein, z.B. durch katalytische Hydrierung des Azids unter Anwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin. Verbindungen, worin Y eine Acylamidogruppe ist, können durch Acylie-rung einer Verbindung, worin Y Amino ist, z.B. nach jeder zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeigneten Methode, beispielsweise die Reaktion der Aminoverbindung mit einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Säure entsprechend der Gewünschten Acylgruppe und einer anderen Säure, hergestellt werden.

Verbindungen, worin Y Amino ist, können auch mit einem substituierten Isocyanat oder Isothiocyanat zur Bildung der Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivate umgesetzt werden.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Rests eines Stickstoff-Nucleophils ist, können durch Umsetzung einer Verbindung worin Y Azido darstellt, mit einem Dipolarophil erhalten werden. Beispiele für geeignete Dipolarophile umfassen acetylenische, äthylenisch und Cyano-Dipolarophile.

Beispiele für acetylenische Dipolarophile weisen die Struktur

R3C=CR4

auf, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen.

Im allgemeinen sind vorzugsweise R3 und vorzugsweise auch R4 elektronegativer Natur. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Cyano, CO2R5, COR (worin R5 beispielsweise Wasserstoff, niedrig-Alkyl, Aryl oder niedrig-Aralkyl ist) und Trihalogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.

Jedoch können R3 und vorzugsweise auch R4 elektropositiv sein, z.B. Alkoxy oder Alkylamino.

R3 und R4 können zusammen mit der Acetylengruppe ein Ringsystem, wie beispielsweise ein Arin, bilden.

Sind R3 und R4 einzelne Atome oder Gruppen, die identisch sind, so resultiert eine einzige Verbindung bei der Reaktion mit dem Azidocephalosporin; sind sie unterschiedlich, so erhält man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren.

Äthylenische Dipolarophile können die Struktur haben, worin R6, R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen. Obwohl R6, R7, R8 und R9 alle Wasserstoff sein können, reagiert Äthylen per se, wie Acetylen, mit Azidogruppen langsamer. R6 und R können zusammen eine cyclische Struktur bilden, z.B. eine carbocyclische Struktur, mit der Äthenoidgruppe, so dass die Doppelbindung gespannt ist. Beispiele für äthylenische Dipolarophile, die gespannte Doppelbindungen enthalten, umfassen Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthalin.

Weitere äthylenische Dipolarophile, die verwendet werden können, umfassen Verbindungen der Formel

R6 ■ R7C=CR8 • R9, worin mindestens einer der Reste R6, R7, R8 und R9 eine elektronegative Gruppe darstellt. R6 und R8 können so identische elektronegative Gruppen sein, wobei R7 und R9 gegebenenfalls andere Gruppen sind. R7 und R9 können so zusammen ein Ringsystem bilden. Beispiele für derartige Dipolarophile umfassen Benzochinon und im Kern substituierte Benzochinone und Maleinsäureimid. Auch können alle Gruppen R6, R7, R8 und R9 identische elektronegative Gruppen sein. Elektronegative Gruppen, die verwendet werden können, umfassen solche, die unter dem Abschnitt acetylenische Diopolarophile erwähnt sind, und Beispiele für derartige Verbindungen umfassen so Dicyanoäthylen und niedrig-Mono-und Dialkoxycarbonyläthylene.

Einer oder mehrere der Reste R6, R7, R8 und R9 kann bzw. können gegebenenfalls elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere solche, die durch elektronegative Gruppen aktiviert werden, können als Cyano-Dipola-rophile fungieren. Beispiele für solche Dipolarophile umfassen niedrig-Alkoxycarbonylcyanide und Dicyan bzw. Cyanogen.

Kohlenstoff-Nucleophile Beispiele für Kohlenstoff-Nucleophile umfassen anorganische Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole, z.B. Indole, und Verbindungen, die stabilisierte Carbanionen ergeben, beispielsweise Acetylene, und Verbindungen mit ß-Diketon-gruppen, beispielsweise Acetessigsäure- und Malonsäure-ester, und Cyclohexan-l,3-dione oder Anamine, Inamine oder Enole

Das Kohlenstoff-Nucleophil kann so zu Cephalosporinverbindungen führen, die dadurch charakterisiert sind, dass sie einen Substituenten in der 3-Stellung besitzen, in dem eine Carbonylgruppe an den Cephalosporinkern über zwei Kohlenstoffatome gebunden ist. Derartige Verbindungen können auf diese Weise als 3-Substituenten eine Gruppe der Formel rio

-CH2CCOR"

R»

aufweisen, worin R10 und Rn, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch beispielsweise Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarbonyl; Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl; niedrig-Alkylcarbonyl; Aryl-niedrig-alkyl oder Cs- oder Ce-Cycloalkyl, und R12 ist ausgewählt aus Wasserstoff; niedrig-Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch beispielsweise Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Aryl-niedrig-alkyl oder Cs- oder C6-Cycloalkyl.

Schwefel-Nucleophile Beispiele für Schwefel-Nucleophile umfassen Thioharnstoffe einschliesslich aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und heterocyclisch substituierter Thioharnstoffe; Dithiocarba-mate; aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, beispielsweise Thioacetamid und Thiosemicarbazid; Thiosul-fate; Thiole; Thiophenole; Thiosäuren, z.B. Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure; und Dithiosäuren.

Eine Klasse von Schwefel-Nucleophilen umfasst solche Verbindungen der Formel R13 • S(0)nH, worin R13 eine aliphatische Gruppe, z.B. niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder n-

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Propyl; eine alicyclische Gruppe, z.B. niedrig-Cycloalkyl, wie Cyclohexyl oder Cyclopentyl; eine aromatische Gruppe, z.B. C6-i2-mono- oder bicyclisches carbocyclisches Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl; eine araliphatische Gruppe, z.B. Phenyl-nied-rig-(z.B. Ci-4)-alkyl, wie Benzyl; oder eine heterocyclische Gruppe und n 0,1 oder 2 darstellen.

Eine bevorzugte Klasse von Nucleophilen, die unter die vorstehende Formel fällt, ist die der allgemeinen Formel R14SH, worin R14 aliphatisch, z.B. niedrig-Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder n-Propyl, oder niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl; aliphatisch, z.B. Phenyl-niedrig-alkyl, wie Benzyl oder Phenyläthyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkyl; alicyclisch, z.B. Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl; aromatisch, z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe mit mindestens einem 5- oder 6-gliedrigen Ring und mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus O, N und S ist. Solche heterocyclischen Gruppen R14 können substituiert sein, und Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen umfassen Thiadiazolyl, z.B. 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl; Diazolyl; Triazolyl, z.B. Triazol-4-yl; Tetrazolyl, z.B. 1-Methyl-tetrazol-

5-yl, l-Äthyltetrazol-5-yl oder l-Phenyltetrazol-5-yl; Thiazo-lyl; Thiatriazolyl; Oxazolyl; Oxadiazolyl, z.B. 2-Phenyl-l,3,4-oxadizol-5-yl; Pyridyl, z.B. N-Methylpyrid-2-yl; Pyrimidyl; kondensierte heterocyclische Ringsysteme, wie Benzimidazo-lyl, Benzothiazolyl, wie Benzothiazol-2-yl, Triazolopyridyl oder Purinyl; und substituierte Versionen derartiger kondensierter Ringsysteme, z.B. Nitrobenzothiazol-2-yl, wie 5- oder

6-Nitrobenzothiazol-2-yl.

Sauerstoff-Nucleophile

Beispiele für Sauerstoff-Nucleophile umfassen Wasser; Alkohole, beispielsweise Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol; und niedrig-Alkan- und Alkensäuren.

Der Ausdruck «Sauerstoff-Nucleophil» umfasst so Verbindungen der allgemeinen Formel

R15OH

worin die Gruppe R15 niedrig-Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl); niedrig-Alkenyl (z.B. Allyl); niedrig-Alkinyl (z.B. Propinyl); niedrig-Cycloal-kyl (z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl); niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl (z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclopen-tylmethyl oder Cyclohexyläthyl); Aryl (z.B. Phenyl oder Naphthyl); Äryl-niedrig-alkyl (z.B. Benzyl); heterocyclisch (z.B.

eine heterocyclische Gruppe wie für R14 definiert, wie N-Methylpyrid-2-yl); heterocyclisch-niedrig-Alkyl (z.B. Furfu-ryl). oder jegliche dieser Gruppen, substituiert durch beispielsweise ein oder mehrere niedrig-Alkoxy- (z.B. Methoxy oder Äthoxy), niedrig-Alkylthiogruppen (z.B. Methylthio oder Äthylthio), Halogen (Chlor, Brom, Jod oder Fluor), niedrig-Alkylgruppen (z.B. Methyl oder Äthyl), Nitro, Hydroxy, Acyl-oxy, Carboxy, Carbalkoxy, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig-Alkylamino oder Acylamino sein kann.

Für den Fall, dass Wasser das Nucleophil darstellt, erhält man 3-Hydroxymethyl-Cephalosporin-Verbindungen. Derartige 3-Hydroxymethylverbindungen und die nicht-toxischen Derivate davon können eine antibakterielle Wirkung aufweisen, und es sei bemerkt, dass sie Metabolite von Verbindungen der allgemeinen Formel II darstellen können, worin P Acetoxymethyl darstellt. 3-Hydroxymethyl-Cephalosporine können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch charakterisiert sind, dass sie die Gruppe 3-CH2• O • CO • R16 oder 3—CH2 • O • CO • AR17 aufweisen, worin A die Bedeutung von O, S oder NH hat, R16 eine organische Gruppe darstellt und R17 Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet.

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Die Gruppe R16CO— oder R17A CO— kann ausgewählt werden unter dem weiten Bereich derartiger Gruppen, die in der Literatur üblich sind, und kann bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen. R16 und, falls geeignet, R17 können so jeweils eine Kohlenwasserstoffgruppe oder eine derartige Gruppe mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen als Substituenten sein und können so ausgewählt werden aus den folgenden Gruppen, die jedoch keine Einschränkung darstellen sollen.

(i) CnH2n+i, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7, z.B. 1 bis 4, bedeutet. Die Gruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und, falls gewünscht, unterbrochen sein durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder eine Iminogruppe oder substituiert sein durch Cyano, Carboxy, niedrig-AIkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxycarbonyl (HOOC • CO • ), Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Jod) oder Amino. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl und 2-Chloräthyl.

(ii) CnH2n-i, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist. Die Gruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und, falls gewünscht, unterbrochen sein durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Vinyl und Propenyl.

(iii) R18, worin R18 carbocyclisches Aryl (z.B. C6-i2-mono-oder bicyclisches carbocyclisches Aryl), heterocyclisches Aryl (z.B. enthaltend einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit mindestens einem der Atome O, N und S), niedrig-Cycloalkyl, substituiertes Aryl und substituiertes Cycloalkyl ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Phenyl; substituiertes Phenyl, z.B. Hydroxyphenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Tolyl, Nitrophenyl, Aminopheny], Methoxyphenyl oder Methylthiophenyl; Thien-2- und -3-yl; Pyridyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl; Sydnon; Naphthyl; und substituiertes Naphthyl, z.B. 2-Äthoxynaphthyl.

(iv) Rls(CH2)m, worin R18 die vorstehend unter (iii) definierte Bedeutung hat und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Methyl, Äthyl oder Butyl, substituiert durch die verschiedenen speziellen Gruppen R , die unter (iii) angegeben sind, z.B. niedrig-Cycloalkyl-Ci-4-alkyl und carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl-Ci-4-alkyl, wie Benzyl und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

Substituenten in 3-Stellung der vorstehenden Art umfassen so niedrig-Alkanoyloxymethylgruppen, wie Acetoxymethyl und Isobutyryloxymethyl, niedrig-Alkenoyloxymethylgruppen, wie Crotonyloxymethyl; Aroyloxymethylgruppen, wie Ben-zoyloxymethyl; Carbamoyloxymethyl, N-(niedrig-Alkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-Methylcarbamoyloxymethyl und N-(Halogenalkyl)-carbamoyloxymethyl, wie N-(2-Chloräthyl)-carbamoyloxymethyl.

Eine weitere bedeutende Klasse von Cephalosporinverbindungen sind solche mit der 3-CH2Hal-Gruppe, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Derartige Verbindungen können in erster Linie wertvoll als Zwischenprodukte zur Anwendung bei der Herstellung von aktiven Cephalosporinverbindungen durch Ersatz des Halogenatoms durch ein Nucleophil, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelenthaltendes Nucleophil, wie vorstehend beschrieben, sein.

Der hier zur Bezeichnung von aliphatischen Gruppen verwendete Ausdruck «niedrig» bedeutet, dass, falls nicht anders angegeben, die Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten kann. «Niedrig», bezogen auf cycloaliphatische Gruppen, zeigt an, dass die Gruppe 3 bis 7 (z.B. 5 bis 7) Kohlenstoffatome enthalten kann.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Klasse von Cephalosporin-Antibiotika umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel

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h h r.c.co.nh cooh o.c.conh

[worin R wie vorstehend definiert ist; Rd eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl- oder Phenylgruppe darstellt und Re ein Wasserstoffatom, eine Carboxy- oder Aminocarbonylgruppe oder eine Gruppe wie für R definiert bedeutet, oder Rd und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutyliden-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyli-dengruppe bilden; und W ausgewählt ist aus:

i) Wasserstoff,

ii) Acetoxymethyl,

iü) Benzoyloxymethyl,

iv) Carbamoyloxymethyl,

v) N-Methylcarbamoyloxymethyl,

vi) einer Gruppe der Formel

—CH=CHRZ

(worin R2 Cyano, Carboxy oder eine C2-5-Alkoxycarbonyl-gruppe, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, bedeutet),

vii) der Gruppe — CH2G, worin G der Rest eines Stickstoff-Nucleophils, ausgewählt aus Verbindungen der Formel

(worin Rf Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxymethyl oder Sulfo ist) und Pyridazin ist, und viii) der Gruppe — CTfeSR", worin Rw ausgewählt ist aus Pyridyl, Diazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl und substituierten (z.B. niedrig-Alkyl- oder Phe-nyl-substituierten) Vertretern dieser Gruppen, wie 1-Methyl-pyrid-2-yl, l-Methyltetrazol-5-yl, l-Phenyltetrazol-5-yl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und 5-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-

yi.

sowie deren nicht-toxische Derivate.

Verfahren zur Herstellung gewisser Cephalosporine sind in der BE-PS 783 449 bereits beschrieben worden.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:

H

2

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COOR

worin Z obige Bedeutung hat und R19 Wasserstoff oder eine Carboxyl blockierende bzw. Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, z.B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder aliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols (wobei dieser Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält) oder eine symmetrische oder gemischte Anhydridgruppe, abgeleitet von einer geeigneten Säure, bedeutet; oder ein Salz, z.B. ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlorid, Hydrobro-mid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Methansulfonat oder Tosylat, oder ein N-silyliertes Derivat davon mit einer Säure der Formel:

R • C • COOH

II

N Ra

N\)(CH2)m-C(CH2)nCONHRc (V)

Rb worin R, Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind, oder mit einem hierzu entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert und, wenn die entstandene Verbindung eine die 4-Carboxylgruppe blockierende Gruppe aufweist, letztere entfernt.

Gewünschtenfalls kann man die erhaltene Verbindung den folgenden Reaktionen unterwerfen:

Reduktion einer 3-Azidomethylverbindung unter Bildung einer 3-AminomethyIverbindung,

Acylierung einer 3-Aminomethylverbindung unter Bildung einer 3-Acylaminomethylverbindung,

Reaktion einer 3-Azidomethylverbindung mit einem Dipolarophil unter Bildung einer Verbindung mit einem Polyazol-ring, der durch eine Methylengruppe an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung gebunden ist,

Entacylierung einer 3-Acyloxymethylverbindung unter Bildung einer 3-Hydroxymethylverbindung,

Acylierung einer 3-Hydroxymethylverbindung unter Bildung einer 3-Acyloxymethylverbindung, oder

Carbamoylierung einer 3-Hydroxymethylverbindung unter Bildung einer unsubstituierten oder substituierten 3-Carba-moyloxymethylverbindung.

Nicht-toxische Derivate der Verbindungen der Formel I können in jeder zweckmässigen Weise, wie beispielsweise nach üblichen Methoden, hergestellt werden. So können beispielsweise Salze mit Basen durch Reaktion der Cephalosporinsäure mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Kalium-2-äthylhexanoat gebildet werden. Biologisch verträgliche Ester können unter Anwendung üblicher Veresterungsmittel gebildet werden.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Solche Acylierungsmittel können durch Umsetzen einer Säure V oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phos-phorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden. Die Behandlung von Natrium-, Kalium- oder Triäthylammoniumsalzen der Säure V mit Oxalylchlorid ist vorteilhaft, da unter diesen Bedingungen die Isomerisierung minimal ist.

Acylierung unter Anwendung von Säurehalogeniden können in wässrigem oder nicht-wässrigem Reaktionsmedium, zweckmässig bei Temperaturen von —50 bis +50°C, vorzugsweise —20 bis +30°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid,

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Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren solchen Lösungsmitteln.

Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrig-l,2-Alkylenoxide (z.B. Äthylenoxid oder Propylen-oxid), die bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Säuren der Formel V können selbst als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Acylierungen unter Anwendung von Säuren V werden wünschenswert in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-Diäthyl-, -Dipro-pyl- oder Düsopropylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbo-diimid oder N-Äthyl-N'-^-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-perchlorat, durchgeführt. Acylierungsreaktionen dieser Art werden wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten von Säuren der Formel V, wie beispielsweise einem symmetrischen Anhydrid oder gemischten Anhydrid (z.B. mit Pivalinsäure oder gebildet mit einem Halogenformiat, wie einem niedrig-Alkylhalogenformiat) bewirkt werden. Das gemischte oder symmetrische Anhydrid kann in situ erzeugt werden; so kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid unter Anwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochi-nolin erzeugt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren bzw. phosphorhaltigen Säuren (beispielsweise Phosphorsäure oder Phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Es ist ersichtlich, dass bei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ra oder Rb Carboxy darstellt, es in vielen Fällen notwendig ist, die Carboxygruppe beispielsweise durch Substituieren mit einer Carboxyl-blockie-renden Gruppe, z.B. einer Gruppe wie vorstehend in Verbindung mit R 9 definiert, zu schützen.

Jegliche Umwandlung von Substituenten in der 3-Stellung, die bei der Herstellung von speziellen Verbindungen der Formel I notwendig sein können, können beispielsweise nach in der Literatur beschriebenen Methoden durchgeführt werden.

So können beispielsweise Verbindungen, die in der 3-Stel-lung durch eine Gruppe

-CH2Y

substituiert sind, worin Y eine Äther- oder Thioäthergruppe oder ein Halogenatom darstellt, wie in den GB-PSen 1 241 656,1 241 657,1 277 415 und 1 279 402 beschrieben, hergestellt werden.

Die Carbamoylierung der 3-Hydroxymethylverbindungen kann nach bekannten bzw. üblichen Methoden bewirkt werden. So kann beispielsweise ein 3-Hydroxymethylcephalospo-rin umgesetzt werden mit einem Isocyanat der Formel Rf NCO (worin Rf eine labile Substituentengruppe oder eine Alkylgruppe darstellt), wobei man eine Verbindung erhält, die einen Substituenten in der 3-Stellung mit der Formel — CH2O • CONHRf (worin Rf die vorstehend aufgezeigte Bedeutung hat) gebildet wird. Ist Rf ein labiler Substituent, so kann dieser Substituent, falls gewünscht, anschliessend gepalten werden, z.B. durch Hydrolyse, unter Bildung einer 3-Carba-moyloxymethylgruppe. Labile Gruppen Rf, die leicht bei nachfolgender Behandlung gespalten werden, umfassen Chlorsul-fonyl und Bromsulf onyl; halogenierte niedrig-Alkanoylgrup-pen, wie Dichloracetyl und Trichloracetyl; und halogenierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycar-bonyl. Diese labilen Gruppen Rf können im allgemeinen durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse (z.B. durch basenkatalysierte Hydrolyse unter Anwendung von Natriumbicarbonat) gespalten werden.

Ein anderes Carbamoylierungsmittel zur Anwendung bei der Carbamoylierung von 3-Hydroxymethylcephalosporinen ist Cyansäure, die zweckmässig in situ aus beispielsweise einem Alkalimetall-cyanat, wie Natriumcyanat, gebildet wird, wobei die Reaktion in Anwesenheit einer Säure, z.B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht tatsächlich einer Verbindung der Formel Rf • NCO, worin Rf Wasserstoff ist, und wandelt daher 3-Hydroxymethylcephalosporin-Verbindungen direkt in ihre 3-Carbamoyl-oxymethyl-Analoga um.

Ferner kann, wenn P bzw. W in den Formeln II und HI Hydroxy ist, ein 3-Acyloxymethylcephalosporin durch Acylie-ren analog zu der in der GB-PS 1 141 293 beschriebenen Acylierung, d.h. durch Aralkylieren der 4-Carboxygruppe, Acylieren der 3-Hydroxymethylgruppe der geschützten Verbindung und anschliessende Entfernung der Aralkylgruppe erhalten werden.

Verbindungen mit einer Vinylgruppe oder substituierten Vinylgruppe in der 3-Stellung können nach der in der BE-PS 761 897 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Wird eine Verbindung der Formel I in Form einer Mischung von Isomeren erhalten, so kann das syn-Isomere beispielsweise nach bekannten bzw. üblichen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden; syn- und anti-Iso-mere können durch geeignete Techniken, beispielsweise deren Ultraviolettspektrum, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch ihr protonenmagnetisches Resonanzspektrum unterschieden werden. So zeigt beispielsweise das PMR-Spektrum von DMSO-d6-Lösungen von syn-Verbindun-gen der Formel I das Dublett für das NH-Amid in einem niedrigeren Feld als dies gleiche Lösungen der entsprechenden anti-Isomeren tun. Diese Faktoren können zur Überwachung der Reaktionen verwendet werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin ZI die Gruppe j-h bedeutet, können beispielsweise nach den Methoden der BE-PS 774 480 und der FR-PS 2 165 834 hergestellt werden. Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin Z' eine Gruppe der Formel ist

(worin Hai ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom ist) können beispielsweise nach dem Verfahren der DT-OS 2 408 686 hergestellt werden.

Säuren der Formel V und Säurehalogenide und -anhydride, die ihnen entsprechen, sind neu.

Zur Anwendung als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung gelangen vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel V und entsprechende Säurehalogenide und -anhy-dride in ihrer syn-isomeren Form oder in Form von Mischungen der syn-Isomeren und der entsprechenden anti-Isomeren, die mindestens 90% des syn-Isomeren enthalten.

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Säuren V können durch Verätherung einer Säure der Formel

R • C • COOH

II

N

^OH VII

(worin R die vorstehende Bedeutung hat) durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ra

I

T • (CH2)m • C • (CH2)„ • CO • NHRC VIII

Rb

(worin Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod; Sulfat oder Sulfonat, wie Toxylat, bedeutet) hergestellt werden. Die Trennung der Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird mit Vorteil in Anwesenheit einer Base, z.B. Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid, durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethylform-amid, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oximinogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Dieses Verfahren ist insbesondere anwendbar auf die Herstellung von Säuren V, worin sowohl R" als auch Rb Wasserstoff bedeuten.

Säuren V können auch durch Umsetzung einer Säure der Formel VII, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel

Ra

I

T • (CH2)m ■ C ■ (CH2)n • COOR20 IX

I

Rb

(worin Ra, Rb, T, m und n wie vorstehend definiert sind und R20 eine Carboxyl blockierende Gruppe bzw. eine Carboxyl-Schutzgruppe, z.B. eine niedrig-Alkylgruppe, wie Methyl oder Äthyl, ist), beispielsweise unter Anwendung von Bedingungen gleich den vorstehend für die Reaktion von Verbindungen VII und VIII beschriebenen, und Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel

R • C • COOH

N Ra

O • (CH2)m • C • (CTh)n • COOR20 X

Rb mit einer Verbindung RCNH2 (worin Rc wie vorstehend definiert ist) unter Bildung einer Säure der Formel V hergestellt werden. Es ist ersichtlich, dass, falls entweder Ra oder Rb eine blockierte bzw. geschützte Carboxygruppe (z.B. niedrig-Alk-oxycarbonyl) darstellt, diese Gruppe auch unter den Reaktionsbedingungen in eine Aminocarbonyl- oder N-substituierte Aminocarbonylgruppe umgewandelt werden kann. Die Trennimg der Isomeren kann in jeder geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge erfolgen.

Weitere Methoden zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel V sind folgende:

a) Reaktion einer Glyoxylsäure der Formel

R • CO • COOH XI

(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der Formel

Ra

I

H2N • O • (CH2)m • C • (CH2)n • CONHRc XII

Rb

(worin Ra, Rb, Rc, m und n wie vorstehend definiert sind) und b) Reaktion einer Glyoxylsäure der Formel XI mit einer Verbindung der Formel

Ra

H2N • O • (CH2)m • C • (CH2)n ■ COOR20 XIII

Rb

(worin Ra, Rb, R20, m und n wie vorstehend definiert sind) und Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel RCNH2. Die Umsetzung von XI mit XII oder XIII kann, falls notwendig, von der Trennung der syn- und anti-Isomeren gefolgt werden.

Die Säuren der Formel V können nach üblichen Methoden in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride umgewandelt werden.

Carboxyl blockierende Gruppen bzw. Carboxyl-Schutzgrup-pen R19, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder- bei der Herstellung der notwendigen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind vorzugsweise Gruppen, die bequem zu einem geeigneten Zeitpunkt in der Reaktionsfolge, zweckmässig als letzte Stufe, abgespalten werden können. Es kann jedoch zweckmässig sein, in manchen Fällen biologischverträgliche, metabolisch labile Carboxyl blockierende Gruppen, wie Acyloxymethylgruppen (z.B. Pivaloyloxymethyl) zu verwenden und diese im Endprodukt beizubehalten, um ein biologisch verträgliches Esterderivat der Verbindung der Formel I zu ergeben.

Geeignete Carboxyl blockierende Gruppen bzw. Carboxyl-Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt, und Beispiele für repräsentative derartige Gruppen sind in der BE-PS 783 449 enthalten. Bevorzugte Carboxyl blockierende Gruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen, wie p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenyl-methoxycarbonyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl; und niedrig-Halogenalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2,-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxyl blockierende Gruppe kann anschliessend nach jeder in der Literatur beschriebenen geeigneten Methode entfernt werden; so sind beispielsweise die durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse wie auch enzymatisch katalysierte Hydrolysen anwendbar.

Die antibiotischen Verbindungen der Formel I und nichttoxische Derivate davon können zur Verabreichung in jeder zweckmässigen bzw. üblichen Weise in Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden, unter Bildung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine antibiotische Verbindung der Formel I, angepasst zur Anwendung in der Humanoder Veterinärmedizin, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können zur Anwendung in üblicher Weise mit Hilfe

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jeglicher notwendiger pharmazeutischer Träger oder Excipien-ten bzw. Hilfsstoffe formuliert werden.

Diese antibiotischen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln einnehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/ oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Form eines Pulvers zur Aufbereitung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

Die antibiotischen Verbindungen können auch in einer zur Absorption im gastro-intestinalen Trakt geeigneten Form, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, vorliegen. Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die beispielsweise übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zusammensetzung für die Veterinärmedizin können beispielsweise als intramammare Präparate in entweder lang wirksamen oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können von 0,1% aufwärts, z.B. 0,1 bis 99% vorzugsweise von 10 bis 50%, des aktiven Materials, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosiseinheitsformen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg des aktiven Bestandteils. Die zur Behandlung des menschlichen Erwachsenen verwendete Dosierung liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 5000 mg pro Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, obwohl bei der Behandlung von Pseudomonasinfektionen höhere tägliche Dosierungen erforderlich sein können.

Die antibiotischen Verbindungen gemäss der Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise Penicillinen, Tetracyclinen oder anderen Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die Struktur der Produkte wurde durch PMR- und IR-Spektroskopie bestätigt.

Herstellungsverfahren 1 2-Aminocarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 2,24 g Kalium-tert.-butoxid in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde eine Lösung von 1,551 g des syn-Isomeren von 2-Hydroxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure in 10 ml Dimethylsulfoxid gefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, und eine Lösung von 0,935 g Chloracetamid in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Die Lösung wurde in 50 ml Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 2n-Chlorwasser-stoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das resultierende gelbe öl wurde mit Methylenchlorid trituriert, wobei man 0,51 g (24%) der Titelverbindung von F = 143 bis 145" erhielt; W (EtOH) 275 nm (e 14 100).

Herstellungsverfahren 2 2-(2-Aminocarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure (syn-Isomeres)

2,0 g des syn-Isomeren von 2-(2-Äthoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure wurden in 50 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak gelöst und die Lösung 22 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der grösste Teil des Ammoniaks wurde durch Verdampfen entfernt, und die Lösung wurde anschliessend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man einen weissen Feststoff erhielt. Durch Triturieren mit Methylenchlorid erhielt man 1,37 g (77 %) der Titelverbindung vom F = 160 bis 162°; W (EtOH) 271 nm (s 15 100).

Herstellungsverfahren 3 bis 19

Methode A

Das Dikaliumsalz des syn-Isomeren von 2-(Aryl)-2-hydro-xyiminoessigsäure wurde durch Behandeln einer Lösung der Säure in Dimethylsulfoxid mit 2 Äquivalenten Kalium-tert.-butoxid hergestellt. Nach dem Rühren dieser Lösung während 10 bis 30 Minuten wurde das entsprechend substituierte a-Ha-logenacetamid oder Alkyl-a-halogenacetat zugefügt, und die Mischung wurde weitere 1 bis 2 Stunden gerührt und wie im Herstellungsverfahren 1 aufgearbeitet, wobei man das entsprechende amido- oder alkoxycarbonylsubstituierte Säurederivat erhielt.

Methode B

Die äthoxycarbonylsubstituierten Säureprodukte der Herstellungsverfahren 5 bis 8 und 18 wurden 17 bis 24 Stunden in einer wässrigen Lösung, die einen Überschuss von Ammoniak oder Methylamin enthielt, behandelt und mit Äthylacetat oder Äther, wie in Herstellungsverfahren 2 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man die entsprechenden amidosubstituierten Säurederivate, gezeigt in den Herstellungsverfahren 9 bis 14 und 19, erhielt.

Methode C

Das syn-Isomere von 2-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-äthoxy-carbonyläthoxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure [hergestellt durch Alkylieren des Dikaliumsalzes von 2-(Fur-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) mit Äthyl-tert.-butyl-a-brom-a-methylmalonat] wurde entsprechend der in Methode B angegebenen Arbeitsweise unter Bildung des amidosubstituierten Säurederivats, gezeigt in Herstellungsverfahren 15, behandelt.

Die nach diesen Methoden hergestellten Verbindungen sind in den Tabellen I und Ia aufgeführt und werden unter Bezugnahme auf die Formel

Ar CO2H

II in Tabelle Ia und

N—O—R-COX

OCOzH

^ in Tabelle I

N-O-R-COX

identifiziert.

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12 Tabelle I

Herstel- R X Methode F Xmax.nm e lungNr. fCJ (EtOH)

3 ^C(CH3)2 NHC(CH3)3A 134-136 270,5 15 500

4 ^>C(CHb)2 OC2H5 A 72-74 269,5 15 400

5 "£ OC2H5 A - 271,5 15 600

V

OC2H5 A

7 ^CHCHa* OC2H5 A 74-76 274,5 15 200

CHs

^)C OC2H5 A öl 271,5 14 400

X\:o2C2HS

9 >0 NH2 B 169-171 271,5 15 700

o

10 x > NH2 B 176-178 274,5 14 700

11 ^HCHs* NH2 B 130-132 272 14 700

CH3

12 NH2 B 138-146 274 15 400

A,

C0NH2

13 ÌC' NHCH3 B 137-140 275 15 300

>c

14 ^CHCH3* NHCH3 B 134-136 272 15 200

* bezeichnet (RS}-Isomere

13

Tabelle (Fortsetzung)

625 526

Herstel- R lung Nr.

Methode F

CQ

Xmax, nm

(EtOH)

15

y

CHs

NHa

130-131 276 (pH 6) 16 800

02C(CH3)3

* bezeichnet (RS)-Isomere

Tabelle Ia

Herstellung Nr.

Ar

R

Methode F

(°C)

>.max, nm e (EtOH)

16**

Ph

-Cta-

NH2

144°

253,5

11700

17

18

19

fl

NS'

n n

-CH2- NH2 A 134-138° 287

10 000

286,5 9 200

^Cïh

-C- OC2H5 A Öl

^CHs ^ch3

-C- NH2 B 175-176° 287,5 10 400

^CH3

** — Hergestellt aus Jodacetamid

Die in Herstellungsverfahren 5 und 6 verwendeten substituierten Äthyl-a-bromacetate wurden wir folgt hergestellt:

Herstellungsverfahren 20 1 -Brom-1 -äthoxycarbonylcyclopentan Eine Lösung von 5,1 g 1-Bromcyclopentancarbonsäure in 40 ml Äthanol, die 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwämt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und das zurückbleibende öl wurde zwischen 50 ml Äther und 30 ml 2n-Natriumcarbonat aufgeteilt.

Der ätherische Extrakt wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei man 3,94 g (68%) der Titelverbindung als gelbes öl erhielt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Auf gleiche Weise wurde hergestellt:

Herstellungsverfahren 21 1-Brom-1 -äthoxycarbonylcyclobutan 63,2% Ausbeute, verwendet ohne weitere Reinigung.

Beispiel 1

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-aminocarbonyl-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 0,424 g des syn-Isomeren von 2-Amino-carbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure in einer Lösung von 0,656 g tert.-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat in trockenem Methylenchlorid wurden 0,414 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst und nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure,

wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und die resultierende Lösung 40 bei Raumtemperatur 10 Minuten stehengelassen, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 2n-Chlorwasserstoff-säure aufgeteilt, und die Mischung wurde filtriert und die Schichten getrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit ver-4s dünntem wässrigen Natriumbicarbonat extrahiert, und der wässrige Extrakt wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst, und Isopropyläther wurde so zugesetzt, wobei man 0,492 g (53%) der Titelverbindung erhielt;

[o]d +33° ; Xmax (EtOH) 236,5 und 275 nm (e 11000; 14 900); Vmax (CHBn) umfasst 1170 (ß-Lactam); x (DMSO —de) ss umfasst 0,05 (d, J 8 Hz, — CONH—), 4,11 (dd, J 8 und 5 Hz, C7-H) und 5,50 (=NOCH2-).

Beispiel 2 bis 9 Die in der Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden 60 hergestellt durch Kondensation von 1 Äquivalent tert.-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat mit 1 Äquivalent des syn-Isomeren der entsprechenden 2-[Aminocarbonyl(gegebenenfalls substituiertes methoxyimino)]-2-(fur-2-yl)-essigsäure mit 1 Äquivalent Dicyclohexyl-65 carbodiimid in trockenem Methylenchlorid (Methode A) oder, falls die Verbindungen nicht ausreichend in Methylenchlorid allein löslich waren, in einer Mischung von trockenem Methylenchlorid und trockenem Dimethylformamid (Methode B).

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14

Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 0 bis 25° gerührt, wonach das Produkt durch Verdampfen des Methylenchlorids und anschliessendes Aufteilen des Rückstands zwischen Äthylacetat und 2n-Chlorwasserstoffsäure isoliert wurde. Die so erhaltene organische Schicht wurde nacheinander mit wässri-gem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und anschliessend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 4 bis 20 ml/g Trifluoressigsäure gelöst, bei Raumtemperatur 10 Minuten stehengelassen und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Die nach dieser Methode hergestellten Verbindungen sind s in Tabelle II aufgeführt und entsprechend der Formel

(x) conh o-Rq-co.x ch2o. co. ch3

Tabelle!!

Beispiel RI Nr.

Methode [ujD Xmax, nm e

(DMSO) (EtOH)

ß-Lactam t-Werte für d„-DMSO 100 MHz vmax, cm"1

** x y Ri

2 pC(CH3)2

NH2

B +54° 272,5 17 300 1775 0,18 4,10 8,57

C I NHz

B

+ 28° 274 18 600 1780 0,19 4,10 7,95; 8,35

4 7=

NH2

B

274 15 300 1784 0,11 4,10 7,3-8,4

5 ^XTHCHs * NH2

CHa

\ /

6 C NH2

a

CONH2

B +54° 274,5 15 500 1781 0,09 4,11 5,4; 8,62

B

+ 22° 274,5 16 600 1785 0,13 4,05 8,40

NHCH3 B +49° 274 18 600 1779 0,23 4,09 7,95-8,32

\

/C(CH3)2 NHC(CH3)3 A 4-44° 273 18 300 1788 0,08 4,15 8,56

9 /CHCHs NHCH3 B 4-54,5° 274,5 14 900 1781 0,15 4,09 8,60

* bezeichnet (RS)-Isomere

** gemessen in Nujol, wenn nicht anders angegeben

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Beispiel 10

(6R,7R)-7-[2-Aminocarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yI)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1,98 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyIoxymethylceph-3-em-4-carboxyiat in 30 ml Methylenchlorid, die 0,93 g Dicyclohexylcarbodiimid enthielt, wurde tropfenweise bei 0° eine Lösung von 0,954 g des syn-Isomeren von 2-Aminocarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-y])-essigsäure in 10 ml Dimethylformamid gefügt. 20 ml Dime-thylformamid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 0° gerührt und filtriert. Das Methylenchlorid wurde durch Verdampfen entfernt, und die zurückbleibende Lösung wurde zwischen Äthylacetat und ln-Chlorwasserstoff-säure aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit ln-Na2CC>3 und Salzlösung gewaschen und anschliessend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 12 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol gelöst, und die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Volumen durch Verdampfen auf etwa 2 ml verringert. 60 ml Isopropyläther wurden zugesetzt, wobei man einen rosafarbenen Feststoff erhielt, der abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Der rosa Feststoff wurde zwischen ln-Na2C03 und Äthylacetat aufgeteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde getrocknet und auf etwa 3 ml konzentriert. 80 ml Isopropyläther wurden zugesetzt, wobei man 0,33 g (15,5%) der Titelverbindung erhielt;

Amax (EtOH) 274 nm (e 14 700); Vmax (Nujol)

umfasst 1770 cm-1 (ß-Lactam); t (DMSO —de) umfasst 0,05

(d, J 8 Hz, -CONH-), 4,11 (C7-H) und 5,49

(s, =NOCH2~).

Beispiel 11

(6R,7R)-7-[2-(2-Aminocarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Zu einer Lösung von 0,88 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylatund 0,48 g des syn-Isomeren von 2-(2-Aminocarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsäure in einer Mischung von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Dimethylformamid, gekühlt in einem Eisbad, wurden 0,414 g Dicyclohexylcarbodiimid gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und das Methylenchlorid durch Verdampfen entfernt. Die zurückbleibende Aufschlämmung wurde zwischen Äthylacetat und 2n-Natriumcarbonat aufgeteilt, und die Mischung wurde filtriert. Der Äthylacetatextrakt wurde nacheinander mit 2n-Chlorwas-serstoffsäure und Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in 5 ml Anisol gelöst, und 10 ml Trifluoressigsäure wurden zu der resultierenden Lösung gefügt. Diese wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde zwischen ln-Natriumcarbonat und Äthylacetat aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde mit wässrigem Natri-umcarbonat gewaschen, und die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat:Äther (1:1) gewaschen, mit 2n-Chlor-wasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 4 ml Äthylacetat gelöst und tropfenweise zu 300 ml

Petroläther unter gutem Rühren gefügt, wobei man 0,52 g (52,2%) der Titelverbindung erhielt;

[cx]d +60°; Xmax (EtOH) 273 nm (e 16 800); vmax (Nujol) umfasst 1780 cm-1 (ß-Lactam); t (DMSO—d6) umfasst 0,11 (d, J 8 Hz, - CONH-), 4,10 (C7-H) und 8,55 und 8,56 [—C(CH3)2—].

Beispiel 12

(6R,7R)-7-[2-(l-Aminocarbonylcyclobut-l-yloxy-imino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-3-carbamoyloxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Durch Behandeln von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat und 2-(l-Amino-carbonylcyclobut-l-yloxyimino)-2-(fur-2-yI)-essigsäuremit Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt, wie in Beispiel 11 beschrieben, erhielt man die Titelverbindung;

Xmax (EtOH) 272,5 nm (e 19 100), vmax (Nujol) umfasst 1780 cm-1 (ß-Lactam), t (DMSO—dö) umfasst 0,02 (d, J 8 Hz, -CONH-), 4,08 (C7-H), 7,2 bis 7,9 und 7,8 bis 8,4 (Cyclobutyl).

Beispiel 13

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[2-(RS-l-aminocarbonyl-l-carboxy-äthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

a) 0,16 ml Oxalylchlorid wurden zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 0,55 g des syn-Isomeren von 2-(l-Aminocarbonyl-l-tert.-butoxycarbonyläthoxyimino)-2-(fur-2-yl)-essigsaure in 15 ml Methylenchlorid, die 0,26 ml Triäthyl-amin und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielten,

gefügt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten bei 0 bis 5° gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml während 30 Minuten zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von 0,46 g (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonsäure und 0,296 g Natriumbicarbonat in 21 ml Wasser und 17 ml Aceton gefügt. Nach vollendeter Zugabe wurde die Lösung 2,5 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, und der wässrige Rückstand wurde unter Äther auf den pH-Wert 1,5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die saure Mischung wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 0,955 g des syn-Isomeren von (6R,7R)-3-Acetoxy-methyl-7-[2-(RS-l-aminocarbonyl-l-tert.-butoxycarbonyl-äth-oxyimino)-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure erhielt.

b) Eine Lösung von 0,66 g des vorstehenden Produkts von a) in 2 ml Anisol wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur während 15 Minuten behandelt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und unter Äthylacetat auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man 0,45 g der Titelverbindung erhielt;

[ol]d +29,5° (c 1,0, DMSO); X.max (pH 6 Phosphatpuffer) 274,5 nm (e 16 100); Vmax (Nujol) 1770 cm-1 (ß-Lactam); x (DMSO—dö) umfasst 0,17 (CONH), 4,11 (d, C7-H) und 8,36,8,38 (etwa 1,5 Protonen-Singuletts für diastereoisomere C— CH3-Gruppen).

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

625 526

Beispiel 14

(6R,7R)-7-[2-(2-Aminocarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isömeres)

Durch Behandeln von Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat und 2-(2-Aminocarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)-essigsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt, wie in Beispiel 11 beschrieben, erhielt man die Titelverbindung;

[a]*5 -19°, Xmax (MeOH) 272,5 nm (e 16 600),

Vmax (Nujol) umfasst 1778 cm-1 (ß-Lactam), x (DMSO —de) umfasst 0,06 (d, J 8 Hz, -CONH-) 4,05 (C7-H), 8,51 Prop-2-yl).

Beispiel 15

(6R,7R)-7-[2-(2-Aminocarbonylmethoxyimino)-2-(thien-2-yl)-acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

Durch Behandeln von Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(5-

16

methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-aminoceph-3-em-4-carboxylat und 2-(2-Aminocarbonylmethoxyimino)-2-(thien-2-yl)-essigsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt, wie in s Beispiel 11 beschrieben, erhielt man die Titelverbindung;

Xmax (EtOH) 273 nm (e 17 000), vmax (Nujol) umfasst 1780 cm-1, x (DMSO—dà) umfasst 0,18 (—CONH—), 3,98 (C7-H), 5,40 (OCHzCO), 7,20 (C-CHj).

10

Beispiel 16

(6R,7R)-7-[2-(2-Aminocarbonylmethoxyimino)-2-phenylacetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure ls Durch Behandeln von Diphenylmethyl-(6R,7R)-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-aminoceph-3-em-4-carb-oxylat und 2-(2-Amino-carbonylmethoxyimino)-2-phenyl-essigsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe aus dem Produkt, wie in Beispiel 20 11 beschrieben, erhielt man die Titelverbindung in Form des Trif luoressigsäuresalzes ;

Xmax (EtOH) 259 nm (e 17 200), Vmax (Nujol) umfasst 1780 cm-1 (ß-Lactam), x (DMSO - d&) umfasst 0,00 (—CONH),4,03 (C7-H), 5,42 (OCH2CO), 6,01 (N-CHs).

B

Claims (10)

1. 625 526

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen antibiotischen Verbindung der Formel:

   r.c.co.nh

   (X)

   10

   cooh

   0.(ch0) .ç.(ch ) .c0nhr( 2 m | 2 n

   Rb worin R Phenyl, Thienyl oder Furyl darstellt, Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Ci- bis C4-Alkyl, C2-bis C4-Alkenyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Carboxy, C2- bis Cs-Alkoxycarbonyl, Aminocarbo-nyl, N-substituiertes Aminocarbonyl und Cyano, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3- bis C7-Cycloalkyliden- oder -Cycloalkenyliden-Rest bilden, Rc Wasserstoff oder Ci- bis C4-Alkyl, m und n jeweils die Zahlen 0 oder 1 derart darstellen, dass die Summe aus m und n 0 oder 1 ist, und Z eine Gruppe darstellt, in der 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom in 4-Stellung derart miteinander verbinden, dass die Verbindung eine A3-Unsättigung aufweist, oder eines nichttoxischen Derivats davon, wobei die Verbindung ein syn-Isomeres oder ein vom anti-Isomeren im wesentlichen freies syn-Isomeres ist oder als Mischung der syn- und anti-Isomeren vorliegt, die mindestens 90% des syn-Isomeren enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   H

   H

   h2n.

   ~X

   0^

   r n

   ! Z

   v coor

   (XV)

   worin Z obige Bedeutung hat und R19 Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe darstellt, oder ein Säureadditionssalz davon oder ein N-Silylderivat davon mit einer Säure der Formel:

   R • C • COOH

   II

   N

   Ra vO • (CH2)m • C • (CH2)n • CONHRc (V)

   Rb worin R, Ra, Rb, Rc, m und n die vorstehenden Bedeutungen haben, oder mit einem entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert und wenn die entstandene Verbindung eine die 4-

   15

   Carboxylgruppe blockierende Gruppe aufweist, besagte Verbindung die Carboxyl-blockierende Gruppe entfernt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung IV oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon mit einem Säurehalogenid, das der Säure V entspricht, kondensiert wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, das ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran umfasst, durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung IV oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat davon mit einer Säure V in Gegenwart eines Kondensationsmittels kondensiert wird, das ein Carbodiimid, Carbonyldiimidazol oder ein Isoxazoliniumsalz umfasst.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher Z für eine Gruppe der Teilformel:

   20

   25 steht, R, Ra, Rb, Rc, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und P ausgewählt wird unter a) Wasserstoff,

   b) Halogen,

   c) einem Rest der Formel:

   30

   35

   /R1

   -CH=C

   worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils ausgewählt werden unter Wasserstoff, Carboxy, Cyano, C2- bis C7-Alkoxycarbonyl, Ci - bis Ce-Alkyl, C5- bis Cî-Cycloalkyl, 40 Phenyl-Ci- bis -C4-alkyl und C6- bis Ci2-mono- oder bicy-clischem carbocyclischem Aryl, und d) einem Rest der Formel:

   -CH2Y

   45

   worin Y ausgewählt wird unter i) Wasserstoff ii) dem Rest eines Stickstoff-Nucleophils, das ein Tri-(Ci- bis • C6-alkyl)-amin oder ein heterocyclisches tertiäres Amin ist,

   50 iii)Azido,

   iv) Amino,

   v) Acylamido,

   vi) einem Derivat, erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung, worin Y Azido darstellt, mit einem acetylenischen,

   55 äthylenischen oder Cyano-Dipolarophil,

   vii) einem Rest der Formel:

   rio i

   60 C-COR12

   I

   R"

   worin R10 und Rn, die gleich oder verschieden sind, ausge-65 wählt werden unter Wasserstoff; Cyano; niedrig-Alkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder nied-rig-Alkyl-amino; Carboxy; niedrig-Alkoxycarbonyl; Mono

   3

   625 526

   oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonyl; niedrig-Alkylcarbonyl; Aryl-niedrig-alkyl; und Cs- und C6-Cycloalkyl; und R12 ausgewählt wird unter Wasserstoff; niedrig-Alkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eines oder mehrere von Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder niedrig-Alkylamino; Aryl-niedrig-alkyl; und Cs- und C6-Cycloalkyl;

   viii) dem Rest eines Schwefel-Nucleophils, welches ein Thio-harnstoff, wie Dithiocarbamat, ein Thioamid oder Thiosulfat, eine Thiosäure oder Dithiosäure ist,

   ix) einem Rest der Formel:

   — S(0)nR13

   worin R13 einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Cycloalkyl-, Phenyl-niedrig-alkyl, C6- bis Ci2-mono- oder -bicyclischen carbocy-clischen Aryl- oder heterocyclischen Rest darstellt und n die Zahlen 0,1 oder 2 darstellt,

   x) einem Rest der Formel:

   -OR15

   worin R15 Wasserstoff, einen niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl-, niedrig-AIkinyl-, niedrig-Cycloalkyl-, niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkyl-, Aryl-, Aryl-niedrig-alkyl-, heterocyclischen, heterocyclisch-niedrig-Alkyl-Rest oder jeglichen der vorstehenden Reste bedeutet, der durch eines oder mehrere, ausgewählt unter niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylthio, Halogen, niedrig-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, niedrig-Alkoxy-carbonyl, niedrig-Alkylcarbonyl, niedrig-Alkylsulfonyl, niedrig-Alkoxysulfonyl, Amino, niedrig-Alkylamino und Acyl-amino, substituiert sein kann,

   xi) einem Rest der Formel:

   — O • CO • R16

   worin R16 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-bis C7-Alkyl, das durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann oder durch Cyano, Carboxy, niedrig-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy-carbonyl, Halogen oder Amino substituiert sein kann; C2- bis C7-Alkenyl, welches durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann; niedrig-Cycloalkyl; carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl, welches durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkylthio substituiert sein kann; niedrig-Cycloal-kyl-Ci- bis C4-alkyl; und carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl-Ci- bis C4-alkyl, und xii) einem Rest der Formel

   -O-CO-AR"

   worin R17 Wasserstoff darstellt oder einen Rest, wie er vorstehend für R16 definiert wurde, und A für >0, >S oder >NH steht, sowie deren nicht-toxische Derivate.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher P eine Acetoxymethyl- oder Carbamoyloxymethyl-Gruppe darstellt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine erhaltene 3-Acyloxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung entacyliert.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine erhaltene 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer 3-Acyloxymethyl-Verbindung acyliert.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine erhaltene 3-Hydroxymethyl-Verbindung zur Bildung einer unsubstituierten oder substituierten 3-Carba-moyloxymethyl-Verbindung carbamoyliert.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

    dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher Z für eine Gruppe der Teilformel:

    steht, R und Rc die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen 10 haben, m und n je die Zahl 0 darstellen, Ra Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Phenyl darstellt und Rb Wasserstoff, Carboxy, Aminocarbonyl oder einen Rest, wie er hier für Ra definiert wurde, darstellt, oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclobutyli-is den-, Cyclopentyliden- oder Cyclohexyliden-Rest bilden und W ausgewählt wird unter i) Wasserstoff,

    ii) Acetoxymethyl,

    iii) Benzoyloxymethyl,

    20 iv) Carbamoyloxymethyl,

    v) N-Methylcarbamoyloxymethyl,

    vi) einer Gruppe der Formel

    —CH=CHR2

    25

    worin Rz Cyano, Carboxy oder C2- bis Cs-Alkoxy carbonyl darstellt,

    vii) einem Rest der Formel:

    30 -CH2G

    worin G den Rest eines Stickstoff-Nucleophils, ausgewählt unter Verbindungen der Formel:

    Or''

    40 worin Rf Wasserstoff, Carbamoyl, Carboxymethyl oder Sulfo darstellt, und Pyridazin bedeutet,

    viii) Azidomethyl und ix) einem Rest der Formel

    45 -CH2SRW

    worin Rw einen Pyridyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadiazolyl-Rest oder ein niedrig-Alkyl- oder Phenyl-substituiertes Analogon eines solchen so Restes darstellt,

    und deren nicht-toxische Derivate.

    55