CH625795A5

CH625795A5 -

Info

Publication number: CH625795A5
Application number: CH632677A
Authority: CH
Inventors: Charles Malen; Pierre Roger; Michel Laubie
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1976-05-24
Filing date: 1977-05-23
Publication date: 1981-10-15
Also published as: GB1564268A; SE7705986L; BE854908A; IL52137A; AT350062B; ATA368277A; JPS5325565A; AU517715B2; IL52137A0; NL169182B; DE2723464C2; FR2358890B1; NL169182C; AR222022A1; SU725561A3; SU791234A3; PT66584A; OA05668A; ES459086A1; JPS584715B2

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles arylméthylamines substituées par un groupement trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle. Ces nouveaux composés répondent

à la formule générale:

' (CF„)n CP

N—R

CH

dans laquelle Ri représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur, R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical cyclopropyle, A représente de l'oxygène ou du soufre, B représenté — CH = CH —, de l'oxygène, du soufre ou le groupe >N — R5 dans lequel R5 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, lesdits radicaux alcoyle inférieur pouvant porter un substituant

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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hydroxy, acyloxy, alcoxy ou diéthylamino et le cycle comportant le symbole B pouvant porter un ou deux substituants, n représente 0 ou 1 et m représente 0,1 ou 2.

Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense une a-aryl(polyfluoroalkyl)amine de formule générale:

(ii)

■NHR-

(CP2)n-

-CP.

dans laquelle la définition des substituants B, Rt, R2, R3, R4 et n demeure inchangée, avec un isocyanate ou isothiocyanate d'&i-halogénoalcoyle de formule générale:

A = C=N - (CH2)m'— CH2Hal

(III)

dans laquelle Hai est un atome de chlore, de brome ou d'iode, A est de l'oxygène ou du soufre et m'est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, pour former une w-halogénoalcoylurée ou thio-urée de formule générale:

(iv)

C—(CF2)n—CF3

- C—NH—(CH2)m— CH2Hal r3 a dans laquelle la définition des substituants A, B, R,, R2, R3

R*

•Hai dans laquelle les symboles B, R, et R2 sont définis comme précédemment et Hai représente du chlore ou du brome, selon un procédé qui consiste en ce que l'on condense le composé de formule X avec le magnésium ou le cadmium pour former un dérivé organométallique correspondant, fait réagir celui-ci avec un acide trifluoroacétique de formule générale:

CF

— Hn"

COOH (xi)

dans laquelle n est défini comme précédemment, pour obtenir une aryltrifluorométhylcétone de formule générale:

(XXII)

io que l'on peut condenser avec une hydroxylamine o-substituée ou non, de formule générale:

H,N-ORs

(XIII)

dans laquelle Re est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, 15 pour former l'oxime de formule générale:

25 dans laquelle les substituants B, R,, R2, R6 et n gardent les significations fournies précédemment, que l'on réduit en a-aryl-(trifluorométhyl)amine de formule générale II, pour laquelle R3 et R4 sont de l'hydrogène:

Hai, n et m'demeure celle fournie précédemment, que l'on cyclise par chauffage en le ;composé de formule I, que l'on peut, si nécessaire, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement actif.

Le procédé selon l'invention peut être exécuté de manière avantageuse comme suit:

a) la condensation de l'amine de formule générale II avec l'isocyanate ou l'isothiocyanate de formule générale III a lieu à une température de l'ordre de 0 à 10 C dans un solvant inerte, comme un éther linéaire ou cyclique;

b) la cyclisation de l'w-halogénoalcoylurée ou thio-urée de formule générale IV a lieu par chauffage à une température comprise entre 50 et 150 C, de préférence en milieu aqueux et en présence ou en l'absence d'un accepteur d'hydracide, comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou une trialcoylamine.

Les a-aryltrifluoroéthylamines de départ peuvent être préparées à partir des composés aromatiques substitués par un halogène, de formule générale:

R,

à l'aide du sodium dans un alcanol ou à l'aide d'un hydrure mixte de „ métal alcalin ou à l'aide du diborane.

40

Pour obtenir une a-aryl(trifluoroéthyl)amine de formule générale II pour laquelle R3 est un radical méthyle ou éthyle, on condense une sc-aryI(trifluoroethyl)amine de formule générale II pour laquelle R3 est de l'hydrogène, avec le formol ou l'acétaldé-45 hyde, puis réduit par hydrogénation catalytique ou par,un hydrure mixte de métal alcalin la base de Schiff formée en dérivé N-méthylé ou N-éthylé désiré.

Pour préparer les produits de départ de formule II portant le substituant R4, on peut condenser la cétone de formule XII avec un 50 dérivé alcoylmétallique pour former le carbinol tertiaire de formule générale:

(X) 55

(XV)

<CVn-

-CF.

dans laquelle les substituants R,, R2, B et n sont définis comme précédemment et R4 est un radical méthyle, éthyle ou cyclopropyle, 65 que l'on fait réagir avec un halogénure de cyanogène pour former l'isocyanate correspondant qui, par hydrolyse en milieu alcalin, conduit au carbamate correspondant. Ce dernier fournit une (x-aryl(trifluoroéthyl)amine substituée de formule générale:

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4

R,

(c?2)n-cv3

dans laquelle R3 est un radical méthyle, éthyle ou cyclopropyle et les substituants R„ R2, n et B sont définis comme précédemment, par hydrolyse acide.

Le dérivé alcoylmétallique est en général un alcoyl lithien. Il peut être également un halogénure d'alcoylmagnésium, d'alcoyl-cadmium, d'alcoylzinc, d'alcoylmercure ou d'alcoylcuivre.

L'halogénure de cyanogène est de préférence le chlorure ou le bromure de cyanogène.

L'hydrolyse de l'isocyanate en carbamate est effectuée de préférence par un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydri-que ou l'acide sulfurique.

Le dédoublement des composés de formule générale I peut s'effectuer au stade final par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme un acide carboxylique tel que l'acide d-tartrique, l'acide d N,N-diméthyltartramique, l'acide camphori-que, l'acide abiétique, l'acide d-cétogulonique, l'acide ascorbique ou l'acide 1 -méthoxyacétique; un acide sulfonique comme l'acide d-camphosulfonique ou un acide phosphorique comme l'acide d-glucose 1-phosphorique, l'acide d-glucose 1,6-diphosphorique ou un acide bis-naphtylphosphorique optiquement actif.

il est également possible d'effectuer ce dédoublement à un stade plus précoce et notamment au stade des halogénoalcoylurées ou thio-urées de formule générale IV ou au stade des aryl(trifluoro-éthyl)amines de formule générale II. Le dédoublement sur ces composés intermédiaires est effectué par les mêmes réactifs que le dédoublement des composés de formule générale I.

Au cours du procédé selon l'invention et de la préparation des produits de départ, on obtient les composés intermédiaires suivants:

1 ) les oximes de formule générale:

TO" f " ( CF2 )n " CF3 B N - OR6

2) les aryl(trifluoroéthyl)amines de formule générale II sous forme racémique ou optiquement active:

R„

•■-b-f-w.-

I

NH - R,

CF-

On peut également signaler que les composés de départ de formule générale XII, dans laquelle B représente un atome d'oxy-(II) gène ou un atome de soufre, peuvent être préparés par acylation directe du composé X non halogène correspondant par l'anhydride 5 [CF3—(CF2)n—C0]20 en solution dans un solvant chloré comme par exemple le dichloréthane ou le trichloréthane. Selon la signification du substituant B, le cycle qui l'inclut pourra être un cycle benzénique, thiophénique, furannique ou pyrrolique.

Ces cycles peuvent être substitués par un ou deux substituants, io tels qu'un méthyle, un trifluorométhyle, un méthoxy et/ou un chlore.

Pour autant que l'invention soit concernée, le terme alcoyle inférieur désigne une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substituée par un 15 hydroxy, un acyloxy, un alcoxy ou un diéthylamino. Des exemples d'alcoxy inférieur peuvent être un méthoxy, un êthoxy, un isopro-poxy, un sec.-butyloxy, un néo-pentyloxy, un terbutyloxy, un n-hexyloxy, un p-éthoxy et un p-diéthylaminoéthoxy.

Le terme halogène désigne de préférence un fluor ou un chlore. 20 II peut également désigner de l'iode ou du brome.

Les composés de formule générale I peuvent être aisément salifiés par un acide minéral ou organique, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique; l'acide formique, l'acide acétique, 25 l'acide n-dipropylacétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide itaconique, l'acide benzoïque, l'acide thiazole 5-carboxylique, l'acide nipécotique, l'acide glucose-l-phosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide iséthio-nique ou l'acide benzènesulfonique.

30 Les composés de formule générale I et leurs sels manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment des propriétés hypotensives. Les composés de l'invention n'entraînent que des effets neurologiques atténués et peuvent de ce fait être utilisés à des fins thérapeutiques comme médicament antihypertensif sans effets 35 secondaires gênants, comme par exemple de la sédation ou une tendance à l'endormissement.

Les composés de formule générale I peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de (XIV) 40 leurs sels avec un acide minéral ou organique en association avec un excipient inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie parentérale, buccale, sublinguale, percutanée ou rectale sous forme de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de 45 dragées, d'émulsions ou de solutions buvables, de gouttes, de solutés ou suspensions injectables, de solutions dans un solvant polaire pour usage percutané, de comprimés sublinguaux ou de suppositoires.

Parmi les composés de formule générale I, obtenus selon le (II) so procédé de l'invention, on pourra citer plus particulièrement:

a) les oxazolines de formule générale IA sous forme racémique ou optiquement active.

dans laquelle la définition des substituants R,, R2, R3, R4, B et n demeure celle fournie précédemment;

3) les halogénoalcoylurées et thio-urées de formule générale:

ÜA>

1 \ / j

R I

N — R-

(IV)

V \-Ç-(CF2)n-CF3

B N- C —NH—(CH2)m-CH2Hal r3 A

dans laquelle la définition des divers symboles demeure inchangée.

o

I I

65 dans laquelle les substituants B, R,, R2, R,, R4 et n sont définis comme précédemment et spécifiquement: la dl-x-trifluorométhyl 2-[(furyl-2) méthylaminojoxazoline, la dl-a-trifluorométhyl 2-(4-chlorobenzylamino)oxazoline,

5

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la dl-a-pentafluoroéthyl 2-benzylamino-oxazolin-benzylamino-oxazoline dextrogyre,

la dl-a-trifluorométhyl 2-(4-méthoxybenzylamino)oxazoline, la dl-a-trifluorométhyl 2-benzylamino-oxazoline, la dl-a-trifluorométhyl 2-(3-trifluorométhylbenzylamino)oxazoline, la a-trifluorométhyl 2-benzylamino-oxazoline isomère lévogyre, la dl-a-trifluorométhyl 2-[(thiényl-2) méthylaminojoxazoline, la dl-N-méthyl a-trifluorométhyl 2-benzylamino-oxazoline;

b) les thiazolines de formule générale IB sous Forme racémique ou optiquement active:

dans laquelle les substituants R,, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment et, spécifiquement, la dl-a-trifluorométhyl 2-benzylaminothiazoline;

c) les tétrahydro m-oxazines de formule générale Ic sous forme racémique ou optiquement active:

de)

-CF.

dans laquelle les substituants Rj, R2, R3, R4, B et n sont définis comme précédemment et, spécifiquement, la dl-a-trifluorométhyl 2-benzylamino 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxazine.

Exemple 1:

dl-2[a-trifluorométhyIbenzylamino)]oxazoline.

Stade A

On prépare une solution de 7,4 g de dl(a-phényltrifluoroéthyl)-amine dans 40 ml d'éther et on y ajoute en refroidissant entre 0 et — 5 C une solution de 4,3 g d'isocyanate de p-chloroéthyle dans 25 ml d'éther en 30 mn. On laisse sous agitation pendant 24 h à température ambiante. On sépare ensuite le précipité par filtration, le lave à l'éther puis le sèche. On recueille ainsi 7,9 g de N-(x-phényltrifiuoroéthyl) N'-p-chloroéthylurée, soit un rendement de 67%. Le produit obtenu fond à 127-132 C.

Stade B

On met en suspension dans 60 ml d'eau 7,6 g de N-(a-phényl-trifluoroéthyl) N'-([i-chloroéthyl)urée obtenue au stade A. On ajoute 4,3 ml de triéthylamine et on porte le mélange au reflux sous agitation pendant 90 mn. On laisse refroidir à température ordinaire, puis sépare le précipité que l'on essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis sèche sous vide. On obtient 6,3 g de 2-[a-(trifluorométhylbenzyIamino)]oxazoIine, soit un rendement de 95%. Pour l'analyse, le produit est recristallisé de l'isopropanol (rendement 73%). Un spécimen analytique fond à 162-168 C (avec sublimation).

Analyse pour Ci ,H, ,F3N20 = 244,22:

Calculé: C 54,10 H 4,54 NI 1,47%

Trouvé: C 53,98 H 4,55 NI 1,34%

Le produit de départ, l'a-phényl 2,2,2-trifluoroéthylamine, est obtenu selon le procédé décrit par R.A. Shepart, «J. org. Chem.», 32 (1967)3197.

s Exemple 2:

[a-(trifluorométhyl) (3-trifluorométhylbenzylamino)]oxazoline. Stade A

(3-trifluorométhylphényl)trifluorométhylcétoxime.

io On dissout dans 250 ml d'un mélange de pyridine et d'éthanol 7,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 7 g de (m-trifluorométhyl-phényl)trifluorométhylcétone. On porte au reflux pendant 16 h, puis laisse refroidir et dilue avec 100 ml d'eau. L'oxime qui précipite est filtrée, essorée, lavée à l'eau à plusieurs reprises et séchée sous vide. 15 Le rendement est de 42% de la théorie. La (3-trifluorométhyl-phényl)trifluorométhylcétoxime fond à 63-65° C.

Le produit de départ, la (m-trifluorométhylphényl)-trifluorométhylcétone, est obtenu selon le procédé décrit par R. Fuchs et GJ. Pork, «J. org. Chem.», 22, 993 (1957).

20

Stade B

dl-a-(3-trifluorométhylphényl)-(trifluoroéthyl)amine.

On met en suspension 2,5 g de (3-trifluorométhylphényl)-trifluorométhylcétoxime obtenue au stade A dans 40 ml d'éther 25 isopropylique. On ajoute 4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis porte le mélange au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on décompose l'excès de réactif par addition ménagée d'une solution aqueuse d'acide tartrique. On alcalinise ensuite le mélange par addition de soude et sépare la phase éthérée par décantation. La 30 phase aqueuse est à nouveau épuisée à l'éther isopropylique. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, les sèche, puis évapore à sec le solvant sous pression réduite.

Le résidu huileux est purifié par distillation fractionnée. On recueille ainsi la dl-a-(3-trifluorométhylphényl)-(trifluoroéthyl)amine avec un rendement de 72%. Le produit distille à 82-83: C sous 15 mm Hg. n2^ = 1,4250.

Stade C

N-[a-(3-trifluorométhylphényl)trifluoroéthyl] N'-(ß-chloro-4(1 éthyl)urée.

En opérant selon le mode opératoire du stade A de l'exemple 1, on obtient avec un rendement quantitatif la N-[a-(3-trifluoro-méthylphényI)trifluoroéthyl] N'-([ï-chloroéthylJurée fondant à „ 124-128 C.

4>

Stade D

dl-2[a(trifluorométhyl-3-trifluorométhyl)benzylamino]-oxazoline.

En opérant selon le mode opératoire du stade B de l'exemple 1 au départ de la dl-N-[a-(3-trifluorométhylphényl)trifluoroéthyl] N'-(p-chloroéthyl)urée, on obtient la dl-2-[a-trifluorométhyl-3-trifluorométhyl)benzylamino]oxazoline fondant à 129-132 C.

Analyse pour Ci2H10FäN2O = 312,22:

55 Calculé: C 46,16 H 3,32 N 8,96%

Trouvé: C 46,45 H 3,48 N 8,85%

Exemple 3:

dl-2-(a-trifluorométhylbenzylamino) 4,5,6-tétrahydro

G" 1 1

1,3-oxazine.

Stade A

dl-N[a-phényl(trifluoroéthyl)] N'(y-chloropropyl)urée. En opérant selon le mode opératoire du stade A de l'exemple 1 <>5 au départ de la dl-a-phényl(trifluoroéthyl)amine et de l'isocyanate de Y-chloropropyle, on obtient, avec un rendement quantitatif, la dl-N-[a-phényl(trifluoroêthyl)] N'-(y-chloropropyl)urée que l'on utilise sans autre purification pour le stade suivant de la synthèse.

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Stade B

dl-2-[a-trifluorométhylbenzylamino] 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxaizine.

En opérant selon le mode opératoire du stade B de l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 30%, la dl-2-[a-trifluoro-méthylbenzylamino] 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxazine qui fond à 113-115° C après recristallisation de l'éther isopropylique.

Analyse pour C,2HI3F3N20 = 258,24:

Calculé: C 55,81 H 5,01 N 10,85%

Trouvé: C 55,32 H 5,29 N 10,65%

Exemple 4:

dl-2[a-trifluorométhylbenzylamino]thiazoline.

On peut préparer de façon analogue la dl-2-[a-trifluorométhyl-benzylamino]thiazoline qui, après recristallisation de l'acétonitrile, fond à 165-168°C.

Analyse pourC11H11F3N2S = 260,28 :

Calculé: C 50,75 H 4,26 N 10,77 S 12,32%

Trouvé: C 50,60 H 4,37 N 10,83 S 12,75%

Exemple 5:

dl-2-[a-trifluorométhyl (4-méthoxybenzylamino)]oxazoline. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient, au départ de la (4-méthoxyphényl)trifluorométhylcétone décrite par R. Fuchs (loc. cit.), les composés suivants:

a) (4-méthoxyphényl)trifluorométhylcétoxime, F = 99-105°C (rendement 75%).

b) a-(4-méthoxyphényl)-(trifluoroéthyl)amine racémique (rendement 60%).

Eb18 = 122-124='C.

n^ = 1,4805; son chlorhydrate fond à 208°C (sublimation).

c) N-[a-(4-méthoxyphényl)trifluoroéthyl] N'-(j3-chloroéthyl)urée racémique (rendement quantitatif).

F = 118-124°C.

d) 2-[a-trifluorométhyl (4-méthoxybenzylamino)]oxazoline racémique fondant à 149-155°C (isopropanol).

Analyse pour C12H]3F3N202 = 274,23:

Calculé: C 52,56 H 4,79 N 10,21%

Trouvé: C 52,54 H 4,98 N 10,06%

Exemple 6:

dl-2-[a-pentafluoroéthylbenzylamino]oxazoline.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient au départ de la pentafluoropropiophénone décrite par K.T. Duhart, «J. of Am. Chem. Soc.», 78 (1956) 2268, les composés suivants:

a) pentafluoropropiophénone-oxime, F = 53° et 70°C (rendement 75%).

b) (a-phénylpentafluoropropyl)amine racémique,

Eb18 = 82-90° C,

rendement 70%.

Le chlorhydrate dVphényl(pentafluoropropyl)amine fond à 178-186 C.

c) dI-N-[a-phényl(pentafluoropropyl)J N'-((3-chloroéthyl)urêe, F = 78-82 C (rendement 100%).

d) dl-2-[a-pentafluoroéthylbenzylamino]oxazoline fondant à 181-183 C (isopropanol).

Analyse pour CI2HuF5N20 = 294,30:

Calculé: C 48,99 H 3,77 N9,52%

Trouvé: C 49,09 H 4,01 N 9,49%

Exemple 7:

dl-2-[x-trifluorométhyl (4-chlorobenzyl)amino]oxazoline. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient,

au départ de la (4-chlorophényl)trifluorométhylcétone décrite par R. Fuchs (loc. cit.), les composés suivants:

a) (4-chlorophényl)trifluorométhylcétoxime,

F = 68-72°C (rendement 85%).

b) dl-œ-[(4-chlorophényl)trifluoroéthyl]amine,

Eb19 = 104-107°C,

F = 29-34°C; son chlorhydrate fond à 182-189°C.

c) dl-N-[a-(4-chlorophényl)trifluoroéthyl] N'-(p-chloroéthyl)-urée,

F = 142-145°C (rendement 75%).

d) dl-2-[a-trifluorométhyl (4-chlorobenzyl)amino]oxazoline, F = 158-163°C.

Analyse pour Ci ,H10ClF3N2O = 278,66:

Calculé: C 47,41 H 3,62 N 10,05 Cl 12,72%

Trouvé: C 47,26 H 3,61 N 9,87 Cl 12,81%

Exemple 8:

2-[a-trifluorométhyl (furyl-2) méthylaminojoxazoline.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient, au départ de la (furyl-2) trifluorométhylcétone décrite par S. démenti, «Ric. Sci.», 37 (1967) 418, les composés suivants:

a) la (furyl-2 trifluorométhyleétoxime, F = 103-106°C.

b) la dl-oc(furyl-2) (trifluoroéthyl)amine, Eb20 = 64-68'C, n 0 = 1,4175; son chlorhydrate fond à 139-145 C.

c) la dl-N-[a-(furyl-2)trifluoroéthyl] N'-(p-chloroéthyl)urée fondant à 107-113CC (rendement 80%).

d) la dl-2-[a-trifluorométhyl (furyl-2) méthylaminojoxazoline fondant à 112-119 C (sublimation), après recristallisation de l'éther isopropylique.

Analyse pour CgH<,F3N204 = 234,17:

Calculé: C 46,15 H 3,87 NI 1,96%

Trouvé: C 46,10 H 3,94 N 11,81% La dl-2-[a-trifluorométhyl (furyl-2) méthylaminojoxazoline est soluble dans la quantité stœchiométrique d'acide chlorhydrique donnant naissance au chlorhydrate.

Exemple 9:

dl-2[x-trifluorométhyl(thiényl-2) méthylaminojoxazoline.

Stade A

x-(thiényl-2) trifluorométhyl o-méthyleétoxime: en opérant comme au stade A de l'exemple 2 au départ de lVthiényl-trifluorométhylcétone et du chlorhydrate d'o-méthylhydroxylamine, on obtient la (thiényl-2) trifluorométhyl o-méthylcêtoxime. Eb20 = 78-82 C,

nfô= 1,492.

LVthiényltrifluorométhylcétone est obtenue selon le procédé décrit par S. Clémenti, «Ric. Sci.», 37 ( 1967) 418.

Stade B

dl-x-(thiényl-2) trifluoroéthylamine.

La réduction par le diborane en solution dans l'éther fournit la dl-x-(thiényl-2) trifluoroéthylamine avec un rendement de 85%, Eb20 = 79-81 C,

n2j5= 1,6320. Son chlorhydrate fond à 160-162 C (sublimation). Stade C

dl-N-[x-(thiényI-2) trifluoroéthyl] N'-(fi-chloroéthyl)urée. On obtient ce composé au départ de lV(thiényl-2) trifluoroéthylamine selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade A. Le rendement est de 70%. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.

Stade D

dl-2-[x-trifluorométhyl (thiényl-2) méthylaminojoxazoline. On obtient ce composé au départ de la dl-N-[x-(thiényl-2)-trifluoroéthylj N'-(|i-chloroéthyl)urée selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade B.

r

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

La dl-2-[a-trifluorométhylthiényl-2)méthylamino]oxazoline \ fond à 138-145°C après recristallisation de l'éther.

Analyse pour CgH^NjOS = 250,24:

Calculé: C 43,20 H 3,63 NI 1,20 S 12,82%

Trouvé: C 43,12 H 3,77 N 11,17 S 13,02%

Exemple 10:

2-[a-trifluorométhylbenzylamino]oxazoline lévogyre.

Stade A

a-phényltrifiuoroéthylamine lévogyre.

On dissout dans 185 ml d'eau 45 g d'acide d-tartrique et on coule progressivement en 6 h 52,5 g de dl-a-phényltrifluoroéthyl-amine dans cette solution tout en maintenant une forte agitation. On laisse ensuite reposer le mélange pendant une nuit. On sépare le précipité de d-tartrate par filtration et le sèche, après essorage, à 50° C sous vide. On obtient ainsi 51 g de d-tartrate fondant à 115 puis 132°C. Deux recristallisations de l'eau élèvent les points de fusion à 118 et 134°C.

La pureté optique du d-tartrate déterminée en Chromatographie par couche mince à l'aide du réactif de Mosher indique un degré de pureté de l'ordre de 96,5%; le pouvoir rotatoire du d-tartrate est:

Ms™ = -7,1° (c = 5% MeOH)

M 365 = -41,5° (c= 5% MeOH)

Le d-tartrate est converti en base par addition de soude et extraction à l'éther. On obtient, après évaporation du solvant, 10,7 g d'a-phényltrifluoroéthylamine lévogyre, Ebi4 = 72-74°C (rendement 86%);

H25578 = -22,1° (c= 1% MeOH)

M "es = -65,5° (c= 1% MeOH)

L'»-phényltrifluoroéthylamine lévogyre cristallise à une température inférieure à 30° C.

Stade B

N-[a-phênyl(trifluoroéthyl)] N'-((3-chloroéthyl)urée lévogyre. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade A, on obtient avec un rendement quantitatif la N[a-phényl(trifluoroéthyl)] N'-((3-chloroéthyl)urée lévogyre fondant à 149-151 C; son pouvoir rotatoire est:

MVao = -38,1

M 305 = -'41

Stade C

2-[a-trifluorométhylbenzylamino]oxazoline lévogyre.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 stade B, on obtient la 2-[a-trifluorométhylbenzylamino]oxazoline fondant à 125-133 C (sublimation) après recristallisation de l'isopropanol. Son pouvoir rotatoire est:

[»"so = —87,4" (c = 1% éthanol)

W 365 = — 335 (c = 1 % éthanol)

Analyse pourC11H11F3N20 = 244,22:

Calculé: C 54,10 H 4,54 N 11,47%

Trouvé: C 54,36 H 4,87 N 11,39%

La 2-[x-trifluorométhylbenzylamino]oxazoline lévogyre est solu-ble dans l'acide chlorhydrique normal. Par évaporation du solvant, on obtient le chlorhydrate de 2[a-trifluorométhylbenzylamino]oxa-zoline lévogyre.

Exemple 11 :

2-[x-trifluorométhylbenzylamino]oxazoline dextrogyre.

Des eaux mères du d-tartrate d'a-phényltrifluoroéthylamine lévogyre, on sépare le d-tartrate de l'isomère dextrogyre que l'on convertit en a-phènyltrifluoroéthylamine dextrogyre,

Eb, 5 = 74-75 C;

625795

H 589 = +23,5° (c = 1% méthanol)

M 365 = +69,8° (c = 1% méthanol)

Celle-ci fournit la N-[a-phényl(trifluoroéthyl)] N'-(ß-chloro-éthyl)urée dextrogyre avec un rendement de 83,5%, F = 148-15PC;

[«]2589 = +38,2°

= 141,7°

Cette dernière est cyclisée à chaud en présence de triéthylamine en 2-[(x-trifluorométhylbenzylamino]oxazoline dextrogyre fondant à 127-132°C après recristallisation de l'isopropanol;

[a]589 = +87,6° (c = 1% éthanol)

[<x]365 = +335,8° (c= 1% éthanol)

Analyse pour Q nH, jFjNjO = 244,22:

Calculé: C 54,10 H 4,54 NI 1,47%

Trouvé: C 53,94 H 4,84 NI 1,45%

[<x]589 = +87,6° (c= 1% éthanol)

[a]365= +335,8 (c= 1% éthanol)

Exemple 12:

dl-a-trifluorométhyl 2-[(N-méthylpyrrolyl-2) méthylaminojoxazoline.

Stade A

(N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhylcétone.

On introduit dans un réacteur sous pression 81 g de N-méthylpyrrole, 241 g d'anhydride trifluoroacétique et 350 ml de dichloroéthane. On maintient la solution pendant 12 h à une température de l'ordre de 100°C.

On laisse refroidir, puis évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu très coloré par l'éther, filtre l'insoluble, puis évapore à sec le filtrat. Le résidu huileux obtenu pèse 198 g. Il est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite. On isole 127 g d'une fraction distillant à 69-71 C sous 15 mm Hg, soit un rendement de 72%.

La (N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhylcétone est un liquide de nft = 1,4572.

Spectre IR: compatible avec la structure proposée bande carbonyle à 1670 cm-1 présence de bandes attribuées à CF3.

Spectre RMN: compatible avec la structure proposée

2 protons du cycle à 7,3 ppm 1 proton du cycle à 6,4 ppm

3 protons du méthyle singulet à 4,0 ppm.

Le produit est homogène en CPV.

Stade B

(N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhylcétoxime.

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2 stade A, au départ de la (N-méthylpyrrolyl-2) trifluorométhylcétone, on obtient l'oxime correspondante avec un rendement de 45%.

F = 69-71 C (sublimation).

Analyse pour C7H7F3N20 = 192,15:

Calculé: C 43,76 H 3,76 N 14,58%

Trouvé: C 43.72 H 3,76 N 14,36%

Stade C

dl-[(N-méthylpyrrolyl-2) méthyl] x-trifluorométhylamine. En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2 stade B, on obtient, au départ de 11 g d'oxime, 3 g d'amine pure distillant à 84-90 C sous 18 mm Hg. Le produit est purifié par conversion en chlorhydrate, F = 150 puis 168 C (décomposition).

Analyse pour C1H + C7H„N,F3 = 214,65:

Calculé: C 39,34 H 4,72 N 13,11 Cl 16,60%

Trouvé: C 39,33 H 4,82 N 13,01 Cl 16,45%

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

625795

8

StadeD

dl-N-[2-(N-méthylpyrrolyl-2) trifluoroéthyl] N'-ß chloroéthyl-urée.

En utilisant le mode opératoire du stade A de l'exemple 1, on obtient, au départ de 3,45 g de chlorhydrate de dl-[(N-méthylpyrrolyl-2) méthyl] a-trifluorométhylamine, 1,7 g de ß-chlo-roéthylurée en deux jets fondant à 131-136"C.

Spectre IR: compatible avec la structure proposée présence d'une fonction urée (bandes NH à 3300 et 3360 cm-1;

bandes carbonyle à 1640 cm-1 et 1570 cm-1).

Stade E

dl-a-trifluorométhyl 2-[(N-méthylpyrrolyl-2) méthylaminojoxa-zoline.

En utilisant le mode opératoire du stade B de l'exemple 1, on obtient l'oxazoline pure avec un rendement de 37%. Elle fond à 156-167 C avec une tendance à la sublimation.

Ce composé est soluble dans l'acide chlorhydrique décinormaî. Analyse pour C10H12F3ON3 = 244,01 :

Calculé: C 48,58 H 4,89 N 16,99%

Trouvé: C 48,51 H 4,94 N 16,78%

Spectre IR: compatible pour structure proposée bandes NH à 3300 et 2500 cm'1 bande C = N à 1700 cm-1

Exemple 13:

dl-a-trifluorométhyl 2-(N-méthylbenzylamino)oxazoline.

Stade A

dl-N-métholycarbonyl a-trifluorométhylbenzylamine.

Dans un ballon à trois tubulures, on introduit successivement 35 g d'a-phényltrifluoroéthylamine, 20,2 g de triéthylamine, 200 ml de tétrahydrofuranne et une solution de 19 g de chloroformiate de méthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne sous refroidissement à 5-10 C. On maintient en contact à cette température pendant 1 h, puis on laisse revenir à température ambiante. On filtre le précipité apparu, puis évapore à sec le filtrat. On obtient ainsi 45,3 g d'un résidu huileux que l'on recristallise de l'isopropanol.

La N-méthoxycarbonyl a-trifluorométhylbenzylamine fond à 90-94 C.

Spectre IR: compatible avec la structure proposée bande NH à 3300 cm-1 bande carbonyle à 1680 cm-1

Stade B

dl-N-méthyl a-trifluorométhylbenzylamine.

Dans un ballon à trois tubulures, on introduit d'abord 9,5 g d'aluminohydrure de lithium en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne puis, lentement, une solution de 23,3 g de l'uréthanne obtenu au stade A dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On porte au reflux du solvant et on maintient le chauffage pendant 6 h.

Après refroidissement, on détruit l'excès de réactif par addition d'une solution diluée de soude, puis d'eau. On sépare le précipité par filtration, on rince le filtre avec quelques millilitres de tétrahydrofuranne que l'on joint au filtrat. On évapore le filtrat à sec et on obtient 14 g de produit brut.

Le produit brut est repris par 30 ml de chlorure de méthylène et la solution limpide est extraite à plusieurs reprises par l'acide chlorhydrique à 20%. Les solutions acides sont réunies puis alcalini-sées par addition de soude. Il se sépare un produit huileux que l'on extrait à l'éther. La phase éthérée est séparée, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On recueille ainsi 8,4 g de N-méthyl a-trifluorométhylbenzylamine sous la forme d'un liquide distillant à 68-70 C sous 12 mm Hg.

n^= 1,4560.

Analyse pour C„H j „NF , = 189,2:

Calculé: C 57,13 H 5,33 N 7,40%

Trouvé: C 57,02 H 5,37 N 7,02%

Spectre IR: absence de bande carbonyle.

Stade C

dl-N-[N-méthyl (a-phényltrifluoroéthyl)] N'-^-chloroéthyl)-urée.

En utilisant le mode opératoire du stade A de l'exemple 2, on obtient 9,2 g de la ß-chloroöthyluree fondant à 70-80°C.

Analyse pour C12H14N2C1F3 = USAI '■

Calculé: C 48,90 H 4,79 N9,51 Cl 12,04%

Trouvé: C 48,36 H 4,92 N9,65 Cl 11,98%

Stade D

dl-N-méthyl 2-(a-trifluorométhylbenzylamino)oxazoline.

On met en suspension 8,4 g de dl-[N-méthyl(a-phényltrifluoro-éthyl)] N'^-chloroéthylurée obtenue au stade précédent dans 77 ml d'eau. On ajoute 7 ml de triéthylamine, puis on porte le mélange au reflux pendant 2Vi h. On laisse refroidir au bain de glace. Un produit huileux décante que l'on extrait à quatre reprises au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont réunies, puis épuisées à l'acide chlorhydrique normal. Les solutions aqueuses sont ensuite alcalinisées par addition d'ammoniaque. La suspension formée est laissée une nuit au réfrigérateur. On épuise l'insoluble au chlorure de méthylène, sépare les solutions méthyléniques qu'on lave à l'eau jusqu'à disparition de l'ion chlore, puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.

On recueille ainsi 6,1 g d'un produit huileux. Le produit est purifié par reprise dans le minimum d'éther; on filtre l'insoluble,

puis évapore à sec le filtrat pour obtenir 4,7 g d'un produit huileux soluble dans la plupart des solvants organiques et dans une solution décinormale d'acide chlorhydrique.

La dl-N-méthyl 2(a-trifluorométhylbenzylamino)oxazoline est un liquide.

Spectre IR: compatible avec la structure bande C = N à 1650 cm-1 absence de bande carbonyle.

Spectre RMN: compatible avec la structure 5 protons aromatiques à 7,4 ppm

1 proton — CH — quadruplet à 5,9 ppm

2 protons méthylène CH2 — O — à 4,3 ppm

2 protons méthylène CH2—N = à 3,8 ppm

3 protons méthyle CH3—N singulet à 2,8 ppm.

Exemple 14:

dl-a-trifluorométhyl 2-[(pyrrolyl-2) méthylaminojoxazoline. En utilisant le mode opératoire de l'exemple 12 au départ du pyrrole, on obtient successivement:

— la (pyrrolyl-2) trifluorométhylcétone;

— l'o-méthyl(pyrrolyl-2) trifluorométhylcétoxime;

— la dl-a-trifluorométhyl(pyrrolyl-2) méthylamine;

— la dl-N-[a-trifluorométhyl(pyrrolyl-2) méthyl] N'-(ß-chlo-roéthyl)urée;

— la dl-a-trifluorométhyl 2-[(pyrrolyl-2) méthylaminojoxazoline.

F = 125-132 C après recristallisation de l'éther. Le produit est soluble dans l'acide chlorhydrique décinormaî en quantité stœchio-métrique.

Analyse pour CqH10F3N3O = 233,19:

Calculé: C 46,35 H 4,33 N 18,03%

Trouvé: C 46,33 H 4,46 N 17,82%

Etude pharmacologique des composés de formule I.

a) Détermination de la toxicité aiguë.

La toxicité aiguë a été déterminée par voie intrapéritonéale sur des lots de 10 souris de souche Swiss pesant environ 20 g, recevant des doses croissantes du composé à tester.

Les animaux sont gardés en observation pendant 8 j et les morts, s'il y en a, sont dénombrés. La dose létale moyenne est déterminée graphiquement selon la méthode de Tainter et Miller.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

625795

Les composés ont été administrés à des doses s'échelonnant de 20 à 200 mg/kg. La dose létale moyenne est en général de l'ordre de 200 mg/kg. A cette dose, les animaux manifestent de la sédation et de la pilo-érection.

b) Détermination de l'activité hypotensive.

Les composés ont été administrés par voie intraveineuse à des lots de chiens anesthésiés au préalable au Nembutal, à des doses s'échelonnant de 0,02 mg/kg à 0,5 mg/kg.

Aux doses les plus faibles, la baisse de la pression artérielle est transitoire, mais le rythme cardiaque est diminué d'une manière significative pendant 30 mn.

Des doses plus élevées amènent une légère augmentation de la pression, puis une diminution sensible de la pression artérielle. La diminution du rythme cardiaque peut atteindre 50% de la valeur observée chez les animaux témoins.

c) Recherche d'un effet neurologique.

Sur la souris CD, des doses de 10 et 20 mg/kg par voie intrapéritoniéale entraînent une réduction de la motricité, de la température corporelle et de la prise de nourriture et de boisson.

S

Sur le rat LE, des doses faibles amènent de l'agitation et de la pilo-érection, des doses plus élevées amènent une diminution de la motricité et de la force musculaire.

Sur le chat, les composés provoquent initialement de l'agitation, iq puis une légère dépression.

Les composés de formule I apparaissent donc comme des stimulants des récepteurs noradrénergiques centraux provoquant une inhibition du tonus sympathique, de l'hypotension et de la bradycardie. Ils sont actifs aussi bien par voie parentérale que par 15 voie buccale.

R

Claims

625795

1. Procédé de préparation des aryl(polyfluoroalkyl)amines de formule générale:

CH

dans laquelle R, représente de l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, R2 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle inférieur, R3 représente de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, R4 représente de l'hydrogène, un radical méthyle, un radical éthyle ou un radical cyclopropyle, A représente de l'oxygène ou du soufre, B représente — CH = CH —, de l'oxygène, du soufre ou le groupe >N — R5 dans lequel Rs représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, lesdits radicaux alcoyle inférieur pouvant porter un substituant hydroxy, acyloxy, alcoxy ou diéthylamino et le cycle comportant le symbole B pouvant porter un ou deux substituants, n représente 0 ou 1 et m représente 0,1 ou 2, et de leurs sels avec les acides minéraux et organiques, caractérisé en ce que l'on condense une a-aryl-(polyfluoroalkyl)amine de formule générale:

■C—NHR

dans laquelle la définition des substituants B, R,, R2, R3, R4 et n demeure inchangée, avec un isocyanate ou isothiocyanate d'to-halogénoalcoyle de formule générale:

A = C = N —(CH2)m — CHiHal (III)

dans laquelle Hai est un atome de chlore, de brome ou d'iode, A a la signification donnée ci-dessus et m' est un nombre entier égal à I, 2 ou 3. pour former une w-halogénoalcoylurée ou thio-urée de formule générale:

Ç —(CF2)n —CF3 N- C-NH—(CH2)m.-CH,Hal que l'on cyclise par chauffage en le composé de formule I.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la condensation de l'amine de formule générale II avec l'isocyanate ou l'isothio-

cyanate de formule générale III a lieu à une température de l'ordre de 0 à 10°C dans un solvant inerte, comme un éther linéaire ou cyclique.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la cyclisation de l'w-halogénoalcoylurée ou thio-urée de formule générale IV a lieu par chauffage à une température comprise entre 50 et 150° C, de préférence en milieu aqueux et en présence d'un accepteur d'hydra-cide comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou une trialcoylamine.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel. par action d'un acide minéral ou organique.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on dédouble un composé racémique obtenu, de formule générale I, en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement actif.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare:

la dl-a-trifluorométhyl 2-[(furyl-2) méthylamino]oxazoline, la dl-a-trifluorométhyl 2-(4-chlorobenzylamino)oxazoline, la dl-pentafluoroéthyl 2-benzylaminooxazoline,

la a-trifiuorométhyl 2-benzylamino-oxazoIine dextroxyre, la dl-a-trifluorométhyl 2-(4-méthoxybenzylamino)oxazoline, la dl-a-trifluorométhyl 2-(3-trifluorométhylbenzylamino)oxazoline, l'a-trifluorométhyl 2-benzylamino-oxazoline isomère lévogyre, la dl-a-trifluorométhyl 2-[(thiényl-2) méthylamino]oxazoline, la dl-N-méthyl a-trifluorométhyl 2-benzylamino-oxazoline, la dl-a-trifluorométhyl 2-benzylaminothiazoline, ou la dl-x-trifluorométhyl 2-benzylamino 4,5,6-tétrahydro 1,3-oxazine, ou un sel de ces composés avec un acide minéral ou organique.

La préparation de benzylamino-oxazolines a déjà été décrite dans le brevet suisse N° 597206 au nom de la titulaire.