CH626068A5 - Process for the preparation of substituted imidazoles - Google Patents

Description

25 Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen, die eine antihypertonische und ß-Rezepto-ren-blockierende Wirkung aufweisen.

Es existieren bereits verschiedene Antihypertonika für die Human- und Veterinärmedizin. So besitzen bestimmte 3G Trifluormethylimidazole bekanntlich eine beträchtliche antihypertonische Wirkung. Diese Imidazole sind in der US-PS 3 786 061 beschrieben.

Ferner ist eine Klasse von ß-Rezeptoren-Blockern bekannt, welche auf die Herz-, Gefäss- und Lungenfunktion 35 einwirken und sich als milde Antihypertonika eignen. Diese Arzneistoffe besitzen speziell die Fähigkeit, die Herzfrequenz zu senken, der Vasodepression entgegenzuwirken und die Bronchodilatation zu unterdrücken. ß-Rezeptoren-Blocker (ß-adrenergische Blocker), ihre chemische Struktur und Wir-40 kung sind in «Clinical Pharmakology and Therapeutics» 10 (1969), Seiten 292 bis 306 beschrieben. Verschiedene ß-Re-zeptoren-Blocker sind ferner in den US-PSen 3 048 387, 3 337 628, 3 655 663, 3 794 650, 3 832 470, 3 836 666, 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947 und 3 852 291 sowie in der 45 GB-PS 1 194 548 beschrieben.

Wenn ein Antihypertonikum seine Wirkung hauptsächlich über eine Gefässerweiterung entfaltet, kann es unerwünschte Nebeneffekte, wie eine beträchtlich erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie), verursachen.

so Nunmehr wurden Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole gefunden, deren Kennzeichen ein aminosubstituierter Propoxarylsubstituent ist. Diese Imidazole weisen eine unerwartete antihypertonische und ß-Rezeptoren-blockierende Wirkung auf.

55 Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole mit einem aminosubstituierten Propoxaryl-substituenten sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen substituierten 60 Imidazole weisen die folgende Formel auf

(VIII)

/R5

R3-0-CH2-Cn-CH2-N^

(i)

r.

6

3

626068

in der

R und R-l unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkylrest, einen substituierten Ci-C10-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom,

eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen Rest

O

II

-C-Ra wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein Ci-Q-AIkylrest ist, bedeuten,

R3 einen Arylrest mit 6 Ringatomen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Hetero-atome sind, einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten oder einen heterocyclischen Ring mit 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, darstellt,

R4 eine Hydroxylgruppe oder einen Rest

O

II'

-O-C -Rb wobei Rb ein Cj-Cu-Alkylrest ist, bedeutet und

R5 und Rg entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Q-Qj-AIkylrest, einen entsprechenden Cycloalkylrest oder einen substituierten Cj-Q-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigen N-ali-cyclischen Ringes verknüpft sind, und sie werden erfindungs-gemäss hergestellt, indem man ein Glyoxal der Formel

O

II O

RiC-C^

R

mit einer Verbindung der Formel

R4

o | r5

^c-r3-o-ch2-ch-ch2nc; h rg in Gegenwart von Ammoniak zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Die Alkylreste R und Rx sind unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Cycloalkylreste, wobei die Alkylreste linear oder verzweigt sein können. Die Alkylreste weisen bis zu 10 C-Atome auf, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffato-me, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und Ri geeignete unsubstituierte Alkylreste sind die Methyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclo-pentyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Decyl- und 2-Äthyl-n-hexylgrup-pe. Als Reste R und Ra substituierte Alkylreste besitzen 1 bis 3 Substituenten, wie Halogenatome, Hydroxyl- oder Phe-nylgruppen, C1-C4-Alkoxyreste, Halogenalkylreste, wie Tri-chlormethylgruppen, oder Bromhexyl-, 2-Methoxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Dijodäthyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder Chlordecylgruppen.

Als Reste R und Rj eignen sich ferner Arylreste mit bis zu 10 Ringkohlenstoffatomen. Diese Arylreste umfassen vorzugsweise monocyclische und kondensierte Arylreste; sie sind unsubstituiert oder substituiert, mit 1 bis 5 Substituenten. Beispiele für diese Substituenten sind Alkylreste, vorzugsweise Ci-Cß-Alkylreste, Alkoxyreste, vorzugsweise C^Cn-Alk-oxyreste, Cyangruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Mercapto-, Sulfamoyl-und Phenylgruppen sowie Thioalkylreste. Spezielle Beispiele für als Reste R und R2 geeignete Arylreste sind die Phenyl-, Chlorphenyl-, Dibromphenyl-, Fluorphenyl-, Toluyl-, Xylyl-, Hexylphenyl-, Dodecylphenyl-, tert.-Butylphenyl-, Methoxy-phenyl-, C0H13l-O-PhenyI-, HO-CeH4-, Carboxyphenyl-, H-C-CSH4-, Sulfamoylphenyl-, N,N-Dimethylsulfamoylphe-

II

O

nyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Chlornaphthyl-, Trichlorphenyl-, HO-CH2-C6H4-, Pentafluorphenyl-, Tetralin-, Cyanophenyl-, Chlorhydroxyphenyl-, C1-Cü-Alkyl-S-C6H4- und die

Die als Reste R und R4 geeigneten heterocyclischen Reste weisen 5 oder 6 Ringatome auf, von denen insbesondere 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome darstellen; geeignet ist ferner die Chinolylgruppe. Die heterocyclischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Bei den Heteroatomen handelt es sich insbesondere um Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und Rx geeignete heterocyclische Reste sind die Pyri-dyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die Dimethylpyridyl-, Methyl-pyridyl-, Chlorpyridyl-, Dichlorpyridyl-, Diäthylpyridyl-, Trimethylpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Äthylpyridyl- oder Brompyridylgruppe, analog substituierte Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und Pyridazinylgruppen, sowie die Pyridyl-N-oxid-, Methylpyridyl-N-oxid-, Furyl- und Thienylgruppe.

Weitere Reste R und Ri sind die Cyanogruppe, Carboxylgruppe und davon abgeleitete Reste, wie

-C-O-C1-C0-Alkylreste, O

Il II

O -C-NH2

oder N-Mono-Ci-Cß-alkyl- oder NjN-Di-Ci-Cg-alkylcarba-molylreste, ferner Halogenatome, vorzugsweise Br, Cl und F, sowie

-C-Ra

II

O

wobei Ra ein Wasserstoffatom oder einen Cj-Cjj-Alkylrest bedeutet.

Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R und Ri ein Wasserstoffatom.

R3 stellt einen Arylrest dar. Die Arylreste umfassen monocyclische (mit 6 Ringatomen) und kondensierte (mit 9 oder 10 Ringatomen) Reste, welche bis zu 2 Ringstickstoffatome aufweisen und substituiert oder unsubstituiert sein können. Die heterocyclischen Reste R3 können 1 oder 2 Stickstoffatome aufweisen. Beispiele für geeignete heterocyclische Reste sind die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridyl-gruppe, Halogenpyridylgruppen, Q-Q-Alkylpyridylgruppen, die Pyridyl-N-oxid-, Cyanopyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Chinolylgruppe. Als heterocyclische Reste R3 bevorzugt werden die Pyridylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die Chlorpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Me-thylpyridyl-, 2-ChIor-4-methylpyridyI-, Brompyridyl-, 2,4,6--Trimethylpyridyl- oder Dimethylpyridylgruppe, sowie die

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

N-Oxidgruppen, wie die Pyridyl-N-oxid- oder Methylpyridyl--N-oxidgruppe.

Beispiele für als Reste R3 geeignete carbocyclische Arylreste sind die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und kondensierte Reste, wie die Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-oder Indanylgruppe.

Bevorzugt carbocyclische Arylreste R3 sind jene mit der Formel II

und

~ch2-(ch2)4-ch2-^j>

Die Reste R5 und R6 können auch unter Bildung eines 5- oder ögliedrigen N-alicyclischen Rings, wie eines Rings der Formeln

10

g

(it ai)

-O •

c'x

15

oder

/—\

in der x 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und die Reste Rc jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest, vorzugsweise einen Cj-C.j-Alkylrest, einen C3-C0-Cycloalkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen C]-C4-Alkoxy-rest, eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Carbamoylgruppe oder einen N-Q-Q-Alkyl- oder N,N-Di-C1-Cc-Alkylcarba-moylrest bedeuten kann. Bevorzugte carbocyclische Arylreste der Formel II sind z.B. die Phenyl-, Tetrahydronaph-thyl-, Fluorphenyl-, Dibromphenyl-, Trichlorphenyl-, Jod-phenyl-, Hydroxyphenyl-, Toluyl-, Kresyl-, Nitrophenyl-, Carboxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Ami-nophenyl-, Dimethylchlorphenyl-, Butoxyphenyl-, Dichlor-phenyl-, Cyanphenyl-, Nitrophenyl-, Tetramethylphenyl-, Dimethylphenyl-, Carbamoylphenyl- und N,N-Dimethyl-carbamoylphenylgruppe.

Als Reste R3 besonders bevorzugt werden die carbocy-clischen Reste der Formel IIA

-z wobei Z ein Wasserstoffatom oder ein C1-C10-Alkylrest ist, 20 verknüpft sein.

Es ist bevorzugt, dass einer der Reste R5 und Rc ein Wasserstoffatom darstellt, während der andere dieser Reste ein Q-Qj-Alkylrest, vorzugsweise ein verzweigter C3-C4-Al-kylrest, ist.

25 Eine Klasse von bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt.

Diese Verbindungen besitzen die Formel

30

35

fl

'"CJ*

e h

l4

3-o-ch2~ch-ch2-n

/H5

\

H,

(IIA)

(nc)x

Speziell als Reste R3 bevorzugt werden jene carbocycli-schen Reste der Formel IIA, bei denen x 0, 1, 2 oder 3 ist. Von diesen werden wiederum jene noch mehr bevorzugt, bei denen x 0, 1 oder 2 ist, insbesondere die p-Phenylen-gruppe.

R4 umfasst die Hydroxylgruppe oder die Estergruppen O

II

Rh-C-O-

wobei Rb einen Q-C,-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe, bedeutet. Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxylgruppe ist.

Die Reste R3 und R,; stellen Wasserstoff atome oder Alkylreste dar. Die Alkylreste weisen 1 bis 6 C-Atome auf und können linear, verzweigt oder cyclisch sowie substituiert oder unsubstituiert sein. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylreste und Cycloalkylreste sind die Methyl-, n-Hexyl-, Isopro-pyl-, 2,2,4-Trimethyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Chlorbutyl- und tert.-Butylgruppe sowie die Gruppen

)ch-,

-OHo- „ / XV-och.

Da das Ring-Stickstoffatom keinen Substituenten trägt, sind die 4- und 5-Stellung im Imidazol einander im wesentlichen gleichwertig.

Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der For-40 mei IV, bei denen Rt ein Wasserstoffatom, einen Trihalogen-alkylrest, vorzugsweise -CF3, oder eine Cyano-, Methyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise Halogenatomen, wie Cl, Br oder F, oder einen heterocyclischen Rest, wie eine Thienyl-, Furyl-, 45 Methylpyridyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxidgruppe, darstellt.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind jene mit der Formel l 4

-CHo-CH-CHo-N

/R5

\

(V)

55

ÜJl2-C, Jî2-

in der Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl-, Pentafluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Meth-oxyphenyl-, 2-Thienyl-, Trifluormethyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, x 0, 1, 2 oder 3 ist und die Reste Rc jeweils ein 60 Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, eine Cyanogruppe oder einen C1-C3-Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeuten.

Bevorzugt werden weiterhin jene Verbindungen der Formel V, bei denen R4 eine Hydroxylgruppe darstellt. 65 Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel V ist R4 eine Hydroxylgruppe, während lediglich einer der Reste R- und R0 einen Cj-C^-Alkylrest, vorzugsweise einen cyclischen oder verzweigten C3-C4-Alkylrest, wie eine tert.-

5

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-Butyl-, Cyclopropyl-, l-Methyl-3-phenylpropyl- oder 1-Me-thyl-2-phenyläthylgruppe, bedeutet.

Besonders bevorzugt werden ferner jene Verbindungen der Formel V, bei denen Rx eine Trifluormethylgruppe, R4 eine Hydroxylgruppe, einer der Reste Rs und RG ein Was-serstoffatom und der andere dieser Reste einen Ci-Cg-Alkyl-rest, vorzugsweise einen cyclischen oder verzweigten C3-C4--Alkylrest, speziell eine tert.-Butylgruppe, bedeuten.

Die genannten Verbindungen umfassen alle optisch isomeren Formen. Anders ausgedrückt, die neuen Verbindungen schliessen die optischen Isomeren enthaltende Mischungen, wie racemische Gemische, sowie die einzelnen optischen Isomeren ein.

Zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gehören auch die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der vorgenannten Imidazole. Die Säureadditionssalze werden gewöhnlich dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Imidazol mit der passenden Menge einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Wein-, Essig-, Embon- bzw. Pamoa-, Oxal-, Propion-, Salicyl-, Bernstein-, Citronen-, Äpfel- oder Isethionsäure, für geeignete anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr oder HJ, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Neue Verbindungen der Formel I, worin sich der Substituent

R*

I r5

-R3-0-CH2-CH-CH2-Nd

Rn

/°\

H-C-R^-OH + Br-CH2-CH-CH2

v

10

15

20

25

0 «

koh/h2o

0

/ \

h-c-r3-o-ch2-ch-ch2

v

NR5R6

HNR5R6

OH ♦

h-c r3-0-ch2-ch-ch2-nr5r6

HCl

V

oh

35

40

in 2-Stellung des Imidazols befindet, werden erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem Glyoxal mit Ammoniak erhalten. Das Glyoxal kann auch als Acetal vorliegen. Bei Verwendung des Acetals sollte dieses zuerst hydrolysiert werden, beispielsweise mit Hilfe einer Lösung einer starken Säure, wie wässriger Schwefelsäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen in Lösung und im Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C durchgeführt. Die Anwendung von Druck ist nicht erforderlich. Das verwendete Lösungsmittel hängt von der Art der eingesetzten Reaktionskomponenten ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung in wässriger Lösung, 45 z.B. in Wasser oder H20/mischbares Alkanol, durchgeführt.

Die bevorzugten Arylaldehyd-Zwischenprodukte der Formel

(VIII)

h-c-r3-0-ch2-ch-ch2-nr5r6

Die Arylaldehyde der Formel VIII werden bevorzugt durch Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem Oxazolidin gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt:

0

h-c-r3-oh r7o-ch2-

v

0 N-H5

h^R8

(IX)

0

99

h-c-r3-0-ch2-

o=ch-r3-o-ch2-choh-ch2-nr5r6

stellt man zweckmässig durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxyarylaldehyds mit einem Epihalogenhydrin gemäss folgendem Reaktionsschema her:

50

0 1T-R5 H^\RC

L8

(X)

55

60

0

Hydrolyse oh h-c-r3-0-ch2-ch-ch2-nhr5

(VII A)

Rs bedeutet den Alkyl- oder Arylrest eines Aldehyds, wie nachstehend erläutert wird; R7 ist ein Alkyl- oder Aryl-sulfonylrest, wie eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe. Die Verknüpfungsreaktion des Oxa-

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6

zolidins (IX) mit dem Arylaldehyd wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylenphosphoramid oder einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Obwohl man die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 5 0 bis 200°C vornehmen kann, arbeitet man zweckmässig bei der Rückflusstemperatur der Lösung. Die Hydrolyse wird gewöhnlich unter Anwendung herkömmlicher Methoden und Reagentien (wie HCl oder H2S04) vorgenommen.

Das Oxazolidin (IX) kann durch Umsetzung eines Aide- 10 hyds mit einem l-Amino-2,3-dihydroxypropan und Weiterumsetzung des Reaktionsprodukts mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid gemäss folgendem Reaktionsschema erhalten werden:

0

(l) rg-c-h + ho-h2c-choh-ch2-nhr5 ^ho-chg-j 1

° n-r5

H/\Rg

(2) H0-CH2—1 j + R7-Cl > R7-0-CH2—j j

" o^m-r5 0.n-r itnrg h/\rg

Man kann einen beliebigen Aldehyd RgCHO verwenden, vorausgesetzt, dass er die Oxazolidinsynthese nicht stört. Beispiele für geeignete Aldehyde sind Arylaldehyde, wie Benzaldehyd, substituierte Benzaldehyde oder Napthaldehyd, und Alkanale, wie Acetaldehyd, Formaldehyd oder Butyraldehyd. Am zweckmässigsten verwendet man handelsübliche Aldehyde. Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen sind in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Imidazole umfassen alle optisch isomeren Formen, d.h. Mischungen der Isomeren (z.B. Racemate) sowie die einzelnen optischen Isomeren. Letztere werden üblicherweise gemäss der optischen Drehung, welche sie verursachen, durch (—) und (+), (L) und (D) oder eine Kombination dieser Zeichen und Buchstaben gekennzeichnet. Man kann die optischen Isomeren auch nach ihrer absoluten räumlichen Konfiguration mit den Symbolen (S) (für «sinister») und (R) (für «rectus) bezeichnen.

Die genannten Imidazole fallen gewöhnlich in Form der Racemate an. Diese können nach herkömmlichen Methoden in die einzelnen optischen Isomeren aufgetrennt werden.

Diese Trennmethoden sind in der Regel aufwendig und zeitraubend und führen, nur selten zu einer vollständigen Trennung der Isomeren. Man kann die Isomerentrennung jedoch umgehen und eines der optischen Isomeren der neuen Imidazole direkt herstellen, in dem man ein einzelnes Enantio-meres des Oxazolidins (IX) zur Herstellung eines einzelnen optischen Isomeren des Arylaldehyd-Zwischenprodukts (VIII) verwendet. Mit Hilfe dieses als einzelnes Isomeres vorliegenden Zwischenprodukts lässt sich ein einzelnes optisches Isomeres des gewünschten Imidazol-Endprodukts erzeugen. Das einzelne optische Isomere des Oxazolidins (IX) wird zweckmässig dadurch erhalten, dass man bei der vorstehend beschriebenen Oxazolidinsynthese ein einzelnes optisches Isomeres des l-Amino-2,3-dihydroxypropans verwendet.

Die neuen Verbindungen wirken (1) als Antihypertonika, d.h. sie entfalten bei hypertonischen Warmblütern eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung, sowie (2) als ß-Rezepto-

ren-Blocker. Viele dieser Imidazole stellen ferner wirksame Vasodilatatoren dar.

Die antihypertonische Wirkung wird z.B. dadurch be-35 stimmt, dass man die genannten Verbindungen spontan hypertonischen Ratten (SH-Ratten) oral oder intraperitoneal verabfolgt und die Auswirkung auf den Blutdruck misst. Es wurde gefunden, dass typische Imidazole, welche im allgemeinen in Form der Salze (z.B. der Hydrochloride) verab-40 folgt wurden, den Blutdruck der SH-Ratten herabsetzen.

Die ß-Rezeptoren-Blockwirkung (ß-Hemmung) der neuen Verbindungen wird z.B. dadurch bestimmt, dass man die Fähigkeit typischer Verbindungen zur Blockierung der durch Isoproterenol verursachten Tachykardie, Vasodepression und 45 Bronchodilatation an Warmblütern misst. Für diesen Test werden die Imidazole (im allgemeinen in Form von Säureadditionssalzen) intravenös verabreicht. Es zeigte sich, dass typische Imidazole ausser der vorgenannten, sofort einsetzenden antihypertonischen Wirkung die Fähigkeit zur ß-Hem-50 mung besitzen.

Nachstehend sind typische neue Verbindungen angeführt, welche aufgrund von Tests als Antihypertonika und ß-Re-zeptoren-Blocker wirken. Sofern es nicht anders angegeben ist, handelt es sich bei diesen Verbindungen um Racemate.

Nr.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

7

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Verbindung

Nr.

Verbindung e-,n ' oh h f3c—1\n/—(^-o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3 h oh h y3h3 0-ch„-ch-cho—n-ch

( i x2-CH-ch2-""

\k

.. "KT

P,c Vo-ch2-gh-ch2-n-ch^

oh h /ch2-ch2-^>

ch,

oh h ych2

o-ch2-ch-ch2-n-ch

\

ch.

// ?H ?

?3c-(,n>-^3_0"ch2~ch"ch2"^"c(ch3^ 3 h ch3

o-ch2-ch-ch2-n-c (ch3 ) 3

(S)-Isomeres

^>h h

0-ch,-ch-ch,-n-c(ch,)

3 3

oh h p3c-<^n^--fj>-0-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3 h ch3

h

-h / , ..

<f ^-o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3)3

oh h y-°-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3

h r.—n oh h p3c^n>-fy o-ch2^h-ch2-n-c(ch3) 3 h oh h ch,

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14

io 15

oh h 0-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3

// a ?h ?

F3C^N>/3^H2-M2_N_C(CH3) 3

h cl cl

15

16

?h h «

-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) ■

17

20

r.—n f 3c—\.3~f~\-°-ch2-ch-ch 2-n-c ( ch3 ) 3

oh «

18 2-[4-(3-tert.-Butyl-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-(3--pyridyl)-imidazol

25

Beim Test der ß-blockierenden Wirkung der neuen Verbindungen wurde festgestellt, dass viele dieser Verbindungen eine bestimmte Kardioselektivität aufweisen. Dies bedeutet, dass die betreffenden Verbindungen eine stärkere Wirkung 30 zur Herabsetzung der durch Isoproterenol stimulierten Herzfrequenz als zur Blockierung der Isoproterenoleffekte auf die Bronchien besitzen. Anders ausgedrückt, zur Blockierung der durch Isoproterenol stimulierten Erhöhung der Herzfrequenz ist eine geringere Menge der betreffenden Ver-35 bindungen erforderlich als zur Blockierung der Isoprotere-nol-bedingten Entspannung der Bronchien. Der Kardioselek-tivitätsfaktor kann als das Verhältnis von ED50 für den Lungeneffekt (ß2) : ED50 für den Herzeffekt (ßj) ausgedrückt werden. Wenn das Verhältnis ß2 : ßi mehr als 1 : 1 beträgt, 40 ist die betreffende Verbindung als kardioselektiv wirkend anzusehen. Die vorgenannten getesteten Verbindungen mit den Nummern 1 bis 11 sind Beispiele für Verbindungen mit Verhältnissen ß2 : ßi von mehr als 1 : 1.

Die Fähigkeit der genannten Verbindungen zur Senkung 45 des Blutdrucks bei SH-Ratten lässt erwarten, dass sich die Verbindungen und ihre Salze für die Behandlung von essentiellem Bluthochdruck in der Humanmedizin eignen.

Die ß-Rezeptoren-Hemmwirkung der neuen Verbindungen lässt darauf schliessen, dass die Verbindungen auch in 50 der Humanmedizin zur Behandlung von z.B. Angina pectoris oder bestimmten Arrhythmien geeignet sind, welche bekanntlich auf eine Therapie mit ß-Rezeptoren-Blockern ansprechen. Die kardioselektive Natur einiger erfindungsgemässer Verbindungen bietet ferner den Vorteil, die Hemmung aus-55 schliesslich auf ßrRezeptoren (d.h. die die Herzfrequenz regelnden Rezeptoren) zu beschränken.

Bei der Anwendung als Antihypertonika und/oder ß-Re-zeptoren-Blocker können die neuen Verbindungen oral oder parenteral (d.h. intravenös, intraperitoneal u.a.) und in einer 60 beliebigen geeigneten Form verabfolgt werden. Man kann die Verbindungen zu

(a) für die orale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. Tabletten, zusammen mit anderen herkömmlichen Hilfsstoffen, wie Talk, pflanzlichen Ölen, Polyolen, Benzylalko-65 holsorten, Gummen bzw. Polysacchariden, Gelatine, Stärkearten und anderen Trägern, gelöst oder dispergiert bzw. emulgiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder in einem geeigneten Verkapselungsmaterial verkapselt,

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(b) für die parenterale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. gelöst oder dispergiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder emulgiert, oder

(c) als Aerosol formulieren. Das Verhältnis der aktiven Verbindung zu den Hilfsstoffen (d.h. Trägern, Verdünnungsmitteln u.a.) ist unterschiedlich und wird durch die Verabreichungsform bestimmt. Unabhängig von der verwendeten Verabreichungsform soll die verabfolgte Menge der erfin-dungsgemässen Verbindung dazu ausreichen

(a) den Blutdruck des an Hypertonie leidenden Patienten zu senken und/oder

(b) das angestrebte Ausmass an ß-Hemmung beim Patienten zu bewirken.

Im allgemeinen verwendet man Dosen der genannten Verbindungen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Abhängig von der erforderlichen Gesamttagesdosis und der Einheitsdosis verwendet man Einzeloder Mehrfachdosen.

Beispiel 1

Herstellung von 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)--phenyl]-4-phenylimidazol

Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) p-(3-tert.-Butylamino-2--hydroxypropyl)-benzaldehyd, 6,04 g (0,04 Mol) Phenyl-glyoxalmonohydrat, 50 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak, 50 ml Wasser und 200 ml Methanol wird 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg zu einem öl-artigen Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform behandelt. Man dampft die organische Schicht zur Trockene ein und chromatographiërt den Rückstand an 500 mg neutralem Aluminiumoxid, wobei man eine stufenweise Elution unter Beginn mit Chloroform vornimmt. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus 10% Methanol und 90% Chloroform eluiert. Zur endgültigen Reinigung leitet man das Produkt durch eine Säule von 150 g Kieselgel und eluiert mit 20% Methanol/80% Chloroform. Das Lösungsmittel wird sodann am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg abgedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 2-[4-(3-tert.-ButyIamino-

-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-phenylimidazol vom Fp. 176 bis 178°C.

Beispiel 2

5 Herstellung von S-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)--benzaldehyd

In eine Lösung von 47 g (0,2 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.--butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 75 ml Pyridin wird io p-Toluolsulfonylchlorid in Form von Teilmengen eingetragen, wobei man die Innentemperatur bei 25 bis 30°C hält. Anschliessend rührt man das Gemisch 2 Std. bei einer Temperatur von 25 bis 30°C. Danach fügt man 150 ml Eiswasser und 27,6 g Kaliumcarbonat hinzu und extrahiert das Geis misch dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zunächst bei 20 mm Hg und anschliessend bei 1 mm Hg, wobei die Temperatur unter 50°C gehalten wird, eingedampft. Man löst den ölarti-gen Rückstand in 150 ml N,N-Dimethylformamid und trägt 20 die Lösung tropfenweise in eine unter Rückfluss kochende Lösung des Natriumsalzes von p-Hydroxybenzaldehyd (0,2 Mol) in 200 ml N,N-Dimethylformamid ein. Nach lOstün-digem Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch am Dampfbad zunächst bei 20 mm Hg und anschliessend 25 bei 1 mm Hg eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 5 %iger Natronlauge und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand an 500 g Aluminiumoxid (Aktivitätsgrad II) chromatographiërt. Man dampft die chroma-30 tographischen Fraktionen ein und destilliert den Rückstand bei 240°/0,3 mm Hg. Das Destillat (21 g) wird mit 75 ml In Salzsäure versetzt, 30 Min. am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Man stellt die wässrige Schicht mit 2%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 35 10 ein und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nach Umkristallisation aus Hexan 14,5 g S-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzalde-hyd vom Fp. 60 bis 62°C liefert.

40 In Tabelle I sind weitere Imidazole der Formel I angeführt, welche im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt werden. Man verwendet analoge Reaktionskomponenten, um die betreffenden Imidazole zu erhalten.

TABELLE I Hergestellte Imidazole der Formel n oh h r3-0-g^-ch-ch2-n-rg

Beispiel Methode von Substituenten der Imidazole or

Nr. Beispiel Nr. R Ri R3 R6 P"

3- . O O tert.-Butyl 180 bis 181

H H _J> \ tert.-Butyl 162 bis 164

9

626068

TABELLE I (Forsetzung)

Beispiel Methode von Nr. Beispiel Nr.

r

Substituenten der Imidazole Ri R3

Re

Fp., °C

H H

/ V

tert.-Butyl 193,5 bis 1962>

H

7 W

H fO -O

tert.-Butyl 186 bis 188

tert.-Butyl 167 bis 169

H CH30"^S>'

// \\

tert.-Butyl 179 bis 181

10 1

H

Cl \

Cl

> w

- o-

(/ \N

7 \N

tert.-Butyl 189 bis 190

tert.-Butyl 101 bis 105

11 1

H H

tert.-Butyl 158 bis 1623)

12 1

H

U-

-O-

tert.-Butyl 172 bis .173

13 1

H

O-

W //

tert.-Butyl 178 bis 180

14

H

f f

W //

tert.-Butyl 168 bis 170

1) Das verwendete Glyoxal ist

, 0 0 , k

_<Q>

2) Hydrochlorid

3) S-Isomeres

626068

Die nachstehenden weiteren Beispiele erläutern die Herstellung anderer neuer Imidazole. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist.

Beispiel 15

A. ß-Pyridylglyoxal-dimethylacetal

Eine auf unterhalb — 50°C abgekühlte Lösung von Butyl-lithium (129 ml, 1,93 n, 0,25 Mol) in 300 ml Äther wird mit 33,02 g (0,209 Mol) 3-Brompyridin in 60 ml Äther versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird weitere 30 Min. bei —50°C gerührt und innerhalb von 1 Std. bei —50°C mit 33,6 g (0,179 Mol) Dimethoxyessigsäurepiperidid in 90 ml Äther versetzt. Wann die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend 30 Min. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen fügt man 500 ml Ammoniumchloridlösung hinzu, trennt die wässrige Schicht ab und extrahiert sie zweimal mit jeweils 100 ml Äther. Der Extrakt wird mit 3n Schwefelsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit KOH neutralisiert und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat zur Trockene ein und destilliert den Rückstand bei 95 bis 100°C/0,4 mm Hg. Dabei erhält man 13,8 g ß-Pyridylglyoxal-dimethylacetal.

B. 4-(3-Pyridyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-

-phenylJ-imidazol

Man versetzt 15 g auf 0 bis 4°C abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure mit 5,4 g (0,03 Mol) ß-Pyridylglyoxal-dime-thylacetal und lässt die erhaltene Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend kühlt man das Gemisch ab und neutralisiert es mit 26 g (0,3 Mol) Natriumbicarbo-nat. Die dabei erhaltene Lösung wird mit 25 ml Wasser, 75 ml 37%igem wässrigem Ammoniak, 25 ml Methanol und einer Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) p-(3-tert.-ButyIamino-2--hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 200 ml Methanol versetzt. Man lässt den Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampf das Methanol anschliesssend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg ab. Der Rückstand wird mit 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung überschichtet und dreimal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Der Ex10

trakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft zur Trockene ein und chromatographiërt den Rückstand an 600 ml Kieselgel, wobei man das Produkt mit 50% CHC13/Methanol eluiert. Das Rohprodukt wird durch Chro-5 matographie an 90 g neutralem Aluminiumoxid Nr. 2 unter Elution mit 2% Methanol/CHCl3 weitergereinigt. Bei der Umkristallisation aus Acetonitril/Chloroform erhält man 125 mg 4-(3-Pyridyl)-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypro-poxy)-phenyl] -imidazol.

10

Beispiel 16

S-4-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-imidazol-dihydrochloriddihydrat

15 Eine heterogene Lösung von 3,19 g (0,018 Mol) p-Meth-oxyphenylglyoxal-monohydrat und 2,9 g (0,036 Mol) Na-triumacetat, 23 ml Wasser und 23 ml 37%igem wässrigem Ammoniak sowie 2,9 g (0,012 Mol) (S)-p-(3-tert.-Butylamino--2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 75 ml Methanol wird 72 20 Std. bei 25°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 80°C/15 mm Hg zur Trockene eingedampft. Der feste Trockenrückstand wird mit 75 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man extrahiert viermal mit jeweils 75 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über 25 wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und an einem Aluminiumoxidbausch (200 g) adsorbiert. Der Bausch wird mit 2 Ltr. Chloroform, 1 Ltr. 5% Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 10% Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 30 20% Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 40% Methanol/Chloroform und 1 Ltr. Methanol eluiert. Beim Eindampfen der Lösungen in 20% Methanol/Chloroform, 40% Methanol/ Chloroform und Methanol erhält man 1,5 g rohes (S)-4-(4--Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypro-35 poxy)-phenyl]-imidazol. Durch Umsetzung des Rohprodukts mit 1 ml 8n äthanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches durch drei Umfällungen aus Isopropanol/ Äthylacetat gereinigt wird. Man erhält 810 mg (S)-4-(4-Meth-oxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phe-40 nyl]-imidazol-dihydrochloriddihydrat vom Fp. 132 bis 135°C.

Nach den in den Beispielen 1 bis 16 beschriebenen Methoden können leicht andere analoge Imidazole hergestellt werden.

v

Claims (2)

626068 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Imidazolen der Formel worin R3 und RG in Anspruch 1 definiert sind, die dadurch erhalten werden, dass man
1. (1) ein Oxazolidin der Formel e

   tO-

   I

   h r,

   •r3-o-ch2-ch-ch2-n

   A

   \

   R<

   (i)

   10

   R7-0-H2C

   (IX)

   in der

   R und R, unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Q-C^-AIkylrest, einen substituierten Ci-C10-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, eine Cya-nogruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen Rest

   O

   in der R7 einen Aryl- oder Alkylsulfonylrest und Rg einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, mit einem Aldehyd der Formel

   15

   O

   H

   ;C-R3OH

   20 zur Umsetzung bringt und

   (2) das Reaktionsprodukt von (1) hydrolysiert.

   -C-R.

   wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein C1-C(i-Alkylrest ist, bedeuten,

   R3 einen Arylrest mit 6 Ringatomen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 He-teroatome sind, einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten oder einen heterocyclischen Ring mit 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, darstellt,

   R4 eine Hydroxylgruppe oder einen Rest O

   II

   -O-C -Rb wobei Rb ein Cj-Cu-Alkylrest ist, bedeutet und

   Rr, und R,; entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Ci-Q-AIkylrest, einen entsprechenden Cycloalkylrest oder einen substituierten Ci-Cc~Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigen N-ali-cyclischen Ringes verknüpft sind, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Glyoxal der Formel

   O

   RiC-C:

   O

   R

   mit einer Verbindung der Formel

   O

   H

   ;C-R,-0-CH,-CH-CH,N;

   R,

   Rß

   in Gegenwart von Ammoniak zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
2. 2. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf eine Verbindung der Formel

   O

   H

   OH

   °C-R3-0-CH2-CH-CH2-NHR„