CH626076A5

CH626076A5 - Process for the preparation of 2-substituted 1,4-benzodiazepine derivatives

Info

Publication number: CH626076A5
Application number: CH558376A
Authority: CH
Inventors: Wolfgang Dr Milkowski; Renke Dr Budden; Siegfried Dr Funke; Rolf Dr Hueschens; Hans-Guenther Dr Liepmann; Werner Dr Stuehmer; Horst Dr Zeugner
Original assignee: Kali Chemie Ag
Priority date: 1975-05-10
Filing date: 1976-05-04
Publication date: 1981-10-30
Also published as: YU117076A; DE2520937C3; CA1063107A; FR2310765B1; ES447737A1; NO146238B; NO146238C; AU1377976A; ZA762785B; FI813680A7; JPS61178970A; AU498994B2; FI761284A7; GB1477999A; DE2520937B2; FR2310765A1; PT65083A; DK145930B; IL49548A0; DE2520937A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

ch2-or3

tu sowie deren Säureadditionsverbindungen, wobei Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder die Trifluor-methylgruppe, und

R3 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Als Halogenatome kommen bevorzugt für Ri Chlor, Brom oder Jod, für R2 Fluor, Brom und Jod, in Frage. Als Alkyl-s gruppen kommen insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, Butyl oder sek.-Butyl in Frage, aber auch Amyl oder Hexyl. Ein Teil dieser Verbindungen stellen neue 1,4-Benzo-diazepine dar.

Verbindungen der allgemeinen Formel I und Verfahren zu xo deren Herstellung sind erstmals in der CH-PS 605.834 beschrieben. Diese Substanzen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende sowie ausgeprägte angstlösende und aggresionsdämpfende is Wirkungen, die einen therapeutischen Einsatz als Tranquilizer, Hypnotika und Antiepileptika rechtfertigen.

Zur Herstellung dieser Verbindungen wurde vorgeschlagen, z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel II

ch„-x

40

45

[ii]

in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, bei erhöhter Temperatur mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten in geeigneten Lösungsmitteln in die 2-Hydroxymethylverbindungen I bzw. mit Alkalialkoxiden in den entsprechenden Alkoholen in die 2-Alkoxymethylverbin-dungen überzuführen.

Nach einem weiteren Vorschlag kann man unter anderem die Verbindungen der allgemeinen Formel III

[iii]

in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe, vorzugsweise ein Chloratom,

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darstellt, mit Alkalihydroxiden bzw. Alkalialkoxiden in die entsprechenden Verbindungen der Formel I überführen. Die Ausgangsprodukte für die oben genannten Verbindun gen der allgemeinen Formeln II und III sind Acyldiamine der allgemeinen Formel IV

n_ch9_ ch. ch7—nh. | |

oh

[iv]

in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. Sie können mit POCb unter Einhaltung bestimmter Reaktionstemperaturen und gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel entweder in die Substanzen der allgemeinen Formel II oder der allgemeinen Formel III übergeführt werden. Die Art der Substituenten Ri und R2 hat auf die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen einen deutlichen Einfluss. Die Reaktionsführung fordert im allgemeinen eine sehr genaue und aufwendige Kontrolle.

Um Verbindungen der allgemeinen Formel II zu erhalten, werden nach dem bekannten Verfahren Acyldiamine der allgemeinen Formel IV mit vorzugsweise Phosphoroxidchlorid umgesetzt. Durch geeignete Wahl der Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer kann man erreichen, dass sich im Reaktionsgemisch die für die Bildung der 1,4-Benzodiazepine günstigste Reaktionstemperatur einstellt. Auf diese Weise können insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen R2 ein Wasserstoff atom bedeutet, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 115 und 125°C in guten Ausbeuten hergestellt werden. Nachteilig bei diesem Verfahren sind die erforderlichen, verhältnismässig langen Reaktionszeiten. Bei Einsatz einer Reihe von substituierten Acyldiaminen der allgemeinen Formel IV können diese Reaktionsbedingungen Anlass zur vermehrten Bildung von verharzten Nebenprodukten sein, so dass die Aufarbeitung der Reaktionsmischung schwierig und das Verfahren unrentabel wird.

Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche 1,5-Benzodiazocine darstellen, kann man zwar bei Temperaturen um 100°C arbeiten; um aber ausreichende Ausbeuten zu erhalten, muss man in Lösungsmitteln wie beispielsweise Nitrobenzol arbeiten und ebenfalls verhältnismässig lange Reaktionszeiten anwenden. Dazu erschwert der Einsatz des giftigen Nitrobenzols insbesondere bei Arbeiten im technischen Masstab die Aufarbeitung. Um die Bildung von Nebenprodukten möglichst auszuschalten, hat man auch schon vorgeschlagen, die Hydroxylgruppe in den Acyldiaminen der allgemeinen Formel IV in eine Acyloxygruppe überzuführen; die zur Umsetzung dieser Verbindungen erforderlichen Reaktionstemperaturen und die ebenfalls verhältnismässig langen Reaktionszeiten können aber wiederum die Ausbeuten vermindern.

Um diese Schwierigkeiten zu vermeiden und um die Ausbeuten an Verbindungen der allgemeinen Formel II zu verbessern, wurde schon vorgeschlagen, die Umsetzung der Acyldiamine der allgemeinen Formel IV zu den 1,4-Benzodiazepinen in mehreren Stufen durchzuführen, indem man die Acyldiamine beispielsweise zunächst mit PCI5 in Dichloräthan zu den entsprechenden Imidoylhalogeniden umsetzt und anschliessend mit AlCb in Nitrobenzol den Ringschluss durchführt. Es hat sich nämlich gezeigt, dass der Ringschluss der Midicoylhaloge-nide in vielen Fällen unter milderen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann. Insbesondere wenn R2 ein Fluoratom ist, erhält man nach diesem Verfahren bessere Ausbeuten als nach dem ersteren Verfahren. Nachteilig ist aber, dass das ls stufenweise Arbeiten mit verschiedenen Lösungsmitteln und Reagenzien zeitraubend und arbeitsintensiv ist.

Es wurde nun gefunden, dass man ausgehend von den Acyldiaminen der allgemeinen Formel IV zu den 2-substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I kommen kann, 20 ohne dass man durch aufwendige Reaktionsführung der Reaktionskontrolle die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III als Zwischenprodukte in möglichst reiner Form isoliert und die gewonnenen 2-Halogenmethyl-l,4-benzodiazepine oder die 3-Halogen-l,5-benzdiazocine in die gewünschten 25 Verbindungen überführt. Uberraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass bei der Umsetzung der Acyldiamine der allgemeinen Formel IV mit Phosphoroxidchlorid innerhalb kurzer Zeit, im allgemeinen innerhalb von wenigen Stunden, die Cyclisierung unter Bildung eines Gemisches der Verbindungen 30 II und III vollständig stattfindet, wenn im Reaktionsgemisch die Menge an überschüssigem Phosphoroxidchlorid so gewählt wird, dass während der Umsetzung die Siedetemperatur desselben eingestellt und aufrecht erhalten wird.

Ferner wurde gefunden, dass dieses Isomerengemisch ohne 35 Auftrennung in die Einzelbestandteile direkt in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann.

Das Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

ch2or3

[I]

60 sowie deren Säureadditionsverbindungen, wobei Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, ist in Patentanspruch 1 definiert. Die Herstellung von Verbindungen 65 der Formel I, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet, erfolgt wie in Patentanspruch 5 beschrieben.

Die Menge an Phosphoroxidchlorid, die zur Einstellung der Siedetemperatur desselben im Reaktionsgemisch eingesetzt

626076

werden muss, lässt sich, wie die angefügten Beispiele zeigen, ohne Schwierigkeit bestimmen. Die Umsetzung des Isomerengemisches zu den entsprechenden 2-Hydroxymethyl- bzw. 2-Alkoxymethyl-l,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel I erfolgt, gegebenenfalls nach grober Reinigung, im allgemeinen unter Reaktionsbedingungen, wie sie bei der Herstellung dieser Verbindungen aus den isolierten Verbindungen II und III mit den entsprechenden nukleophilen Reagenzien: Alkalialkoxiden, Alkalicarbonaten, Alkalihydroxiden oder Alkali-acetaten beschrieben sind. Im allgemeinen werden die Natriumoder Kaliumverbindungen bevorzugt. Als Lösungsmittel bieten sich bei Einsatz der Alkalialkoxide die entsprechenden Alkohole an. Man kann aber auch in anderen geeigneten protonenfreien Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylform-amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid arbeiten. Alkalihydroxide oder Alkalicarbonate werden im allgemeinen in Form ihrer wässrigen Lösungen eingesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung mit Natriumacetat ist beispielsweise Dimethyl-formamid. Diese Reaktionen können gegebenenfalls auch in zweiphasigen Systemen durchgeführt werden. Als Reaktionstemperaturen bieten sich die sich einstellenden Rückflusstem-peraturen an.

Als Ausgangsmaterialien dienen die Acyldiamine der allgemeinen Formel IV, in welchen gegebenenfalls die Phenylringe bereits die Substituenten besitzen, welche im Endprodukt enthalten sein sollen. Es ist aber auch möglich, den Substituenten Ri, wenn er die Bedeutung Chlor, Brom oder Jod besitzt, nachträglich, d.h. im Anschluss an die Cyclisierungsreaktion oder nach Gewinnung des 2-substituierten 1,4-Benzodiazepins der allgemeinen Formel I, in welcher Ri ein Wasserstoff atom ist, durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel herzustellen. Besonders geeignet ist das N-Brom- und das N-Chlorsuccinimid bzw. Jodmonochlorid für die Einführung von Jod. Das Verfahren hat den Vorzug, dass die Herstellung der 2-substituierten 1,4-Benzodiazepine mit geringem Arbeitsaufwand, d.h. ohne aufwendige Reaktionskontrolle und Reinigungsverfahren bei kurzen Reaktionszeiten erfolgen kann. Im allgemeinen werden zudem höhere Ausbeuten erzielt als nach den bekannten Verfahren. Insbesondere zur Herstellung der Verbindungen, in welchen R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe ist, eignet sich dieses Verfahren. Dieses war um so weniger vorherzusehen, als die Cyclisierung bisher sowohl in Richtung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II als auch der allgemeinen Formel III lange Reaktionszeiten erforderte und eine Reihe R2-substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel I nur mit unbefriedigenden Ausbeuten erhalten werden konnten. Die erzielten guten Ausbeuten und die grosse Variationsbreite in der erfindungs-gemässen Herstellung der gewünschten Verbindungen ist auch deshalb erstaunlich, weil im allgemeinen in der präparativen organischen Chemie beobachtet werden kann, dass bei Einsatz von Gemischen bzw. nur grob gereinigten Rohprodukten infolge verwickelter Nebenreaktionen Ausbeuteverluste hingenommen werden müssen.

Bei den beschriebenen Umsetzungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus den Säureadditionsverbindungen, vorzugsweise den Hydro-chloriden, durch Hydrolyse unter Verwendung von Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniaklösung, gewonnen werden. Ausgehend von den freien Basen können die gewünschten Säureadditionsverbindungen nach bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.

Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen nicht pharmazeutischen Zwecke verwendet werden sollen, ist die Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Salze ohne Belang. Wenn die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise als ihre ungiftigen Säureadditionsverbindungen gebraucht. Damit sind giftigere und ungiftige Salze in den Schutzbereich der Erfindung mit eingeschlossen.

Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionsverbindungen verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze harmlos für den Menschen sind, so dass die nützlichen physiologischen Eigenschaften der Basen nicht durch Nebenwirkungen der Säurekomponenten in Frage gestellt werden. Zur Gewinnung der Salze setzt man zweckmässig die Basen mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säuren in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Äthanol oder Isopropa-nol um, wobei die Salze durch Einengen und Abkühlen isoliert werden, oder man setzt die Basen mit einem Säureüberschuss in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Diisopropyläther um, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Säureadditionssalze mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Pro-pion-, Wein-, Citronen-, Milch-, Äpfel-, Cyclohexansulfamin-, p-Aminobenzoe-, Toluolsulfon-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphoroder Salpetersäure gebildet werden.

Die Verwendung der nichttoxischen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Zubereitungen bringt gegenüber den Basen den Vorteil, dass die Salze im allgemeinen wasserlöslich sind.

Die in der vorliegenden Anmeldung aufgezeigten 2-substituierten 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I'

CH_ CH0—O-R-

! /- 2 5

€H

CH

=. N

Br sowie deren Säureadditionsverbindungen, in welchen R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R2 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, stellen neue Verbindungen dar, welche sich überraschenderweise von bisher namentlich bekannten Substanzen, die in 7-Stellung dieses Benzodiazepingerüsts ein Chloratom besitzen, durch ein neuartiges, günstiges Wirkungsprofil unterscheiden. So zeichnen sich die neuen Verbindungen bei vergleichbar guter Toxizität insbesondere durch einen deutlichen Dosisabstand zwischen angstlösender und sedierender Komponente aus, ein Tatbestand, der die neuen Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Angst, Spannung, Stress, Neurosen und krankhaftem aggressiven Verhalten als wertvoll ausweist. Dabei können die günstigen therapeutischen Eigenschaften ohne den Nachteil einer starken Sedierung, die oft zu einer Beeinträchtigung des Wachzustandes führt, insbesondere für Tagestranquilizer ausgenutzt werden. Ausserdem besitzen die neuen Verbindungen gegenüber den in der oben genannten Patentschrift

6

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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namentlich genannten Verbindungen eine deutlich verbesserte antikonvulsive Wirkung. Schliesslich zeigen die neuen Verbindungen gegenüber den in der oben angeführten Patentschrift namentlich genannten Verbindungen ähnlicher Struktur einen wesentlich günstigeren Dosisabstand zwischen der angst- und s spannungslösenden sowie antiaggressiven Komponente und der den Muskeltonus beeinflussenden Komponente, eine Eigenschaft, die ebenfalls insbesondere für die ambulante Behandlung psychisch kranker Menschen von grosser Bedeutung ist. 10

Die angeführten neuen, nicht vorhersehbaren und somit überraschenden günstigen pharmakologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden im Folgenden durch die Beschreibung und Erläuterung der tierexperimentellen Ergebnisse offenbar. Dabei wird zur Verdeutlichung des geschilder- is ten Sachverhaltes als Standardsubstanz in allen Versuchsanordnungen das 7-Chlor-l-methyl-2-methoxy-methyl-5-(2/-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (in Form seines Hydrochlorids) aus der oben genannten Patentschrift mitgeführt. Als weitere Vergleichssubstanz wird das Diazepam 20 als gebräuchliches Mittel der ärztlichen Praxis angegeben.

Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsmethoden

1.) Akute Toxizität

Die akute 7 Tage-Toxizität wird nach einmaliger Applika- 2s tion per os und intraperitoneal an der weissen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung der LDso-Werte erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Cavelli-Sforza, Gustav Fischer Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie).

30

2.) Prüfung auf antikonvulsive Eigenschaften a) Methode Pentetrazolkrampf

Die Untersuchungssubstanzen werden nach peroraler Verabreichung an Gruppen von je 6 Mäusen geprüft. 60 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanzen wird Pentetrazol 3s subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Das Auftreten von klonischen oder tonischen Konvulsionen wird über eine Gesamtbeobachtungszeit von 45 Minuten kontrolliert. Die Schutzwirkung der Prüfsubstanz gegen Konvulsionen wird im Vergleich zu Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive 40 Dosis EDso wird aus den Probit log. Dosierungskurven berechnet. (Modifiziert nach J.E. Blum et al. Arzneimittel-Forsch. 23, 377 [1973]).

zugesetzt werden, spontan an. Die Prüfsubstanzen werden den isolierten Mäusen peroral verabreicht und es wird nach 30 Minuten die Dosis bestimmt, die zu einer 50%igen Reduktion des aggressiven Verhaltens führt. (Modifiziert nach Weischer und Opitz, Arch. int. Pharmacodyn. 195, 252 [1972]).

Die in dieser Versuchsanordnung erhaltenen Ergebnisse lassen gute Rückschlüsse auf die angst-, stress- und spannungslösenden Eigenschaften der Substanz zu.

4.) Prüfung der muskulotropen Eigenschaften

Im Test de la Traction wird Mäusen die Versuchssubstanz peroral verabreicht. Nach 120 Minuten werden die Mäuse mit den Vorderpfoten an einen dünnen waagerecht gespannten Draht gehängt. Als EDso gilt die Dosis, bei der gerade die Hälfte der Tiere nicht innerhalb von 5 sec. auch mit den Hin-terpfoden den Draht berührt. (W. Theobald et al. Arzneim. Forsch. 17, 561 [1967]). In diesem Test wird die Beeinflussung des Muskeltonus durch die Prüfsubstanzen getestet.

5.) Prüfung auf zentral-dämpfende Eigenschaften

(Hexobarbitalschlafzeitverlängerung)

Die Prüfsubstanz wird den Mäusen peroral appliziert. Nach 30 Minuten erhalten die Tiere zusätzlich eine i.v. Injektion von 64 mg/kg Hexobarbital. Der Zeitpunkt der Einnahme der Seitenlage wird festgestellt und die Dauer der Seitenlage mit einer lediglich mit Hexobarbital behandelten Kontrollgruppe verglichen. Als EDso ist eine Dosis definiert, bei der die Hälfte der Tiere eine um den Faktor 4 verlängerte Seitenlage gegenüber der Kontrollgruppe beibehält. (G.M. Everett, Nature 177,1238 [1956]).

Folgende Verbindungen wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden untersucht:

b) Methode maximaler Elektroschock 45

Die Prüfungssubstanzen werden den Tieren peroral verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation werden Elektroden an den Ohren der Mäuse angebracht und es wird ein elektrischer Reiz ausgelöst. Bestimmt wird die Dosis, die bei der Hälfte der Tiere das Auftreten tonischer Krämpfe an der so Hinterextremitäten verhindert. Die Berechnung der EDso erfolgt ebenfalls mit Hilfe der oben angegebenen Probitanalyse. (Modifiziert nach J. Swinyard, J. Pharmacol. exptl. The-rap. 106, 93 [1952]).

Die nach den geschilderten Verfahren erhaltenen Ergeb- ss nisse zeigen die antikonvulsive Wirkung der Versuchssubstanzen und sind nach der Literatur ein wichtiges Kriterium für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit als Tranquilizer (A.

Suria und E. Costa, Journal de Pharmacologie, Suppl. No. 1, 5, 94 [1974] und G. Zbinden und L.O. Randall, Advances in 60 Pharmacol. 5, 213 [1967]).

3. Prüfung auf angstlösende und antiaggressive Wirksamkeit. Hemmung der durch Isolation hervorgerufenen Aggressivität an der Maus. 6s

Vor dem Versuch werden die Mäuse 4 Wochen in strenger Isolation im Einzelkäfig gehalten. Nach dieser Zeit greifen die isoliert gehaltenen Mäuse nicht isoliert gehaltene Mäuse, die

Verbindung 1 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (als Hydrochlorid) Verbindung 2 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (als Hydrochlorid) Verbindung 3 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-fluorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (als Hydrochlorid) Standard I 7-Chlor-l-methyl-2-methoxymethyl-5-

(2 '-chlorphenyl)- lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin (als Hydrochlorid) Standard II 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Diazepam)

In Tabelle 1 sind die Werte für die Toxizität und die antikonvulsiven Wirkungen der oben aufgeführten erfindungsge-mässen Verbindungen im Vergleich zu den beiden Standardverbindungen aufgeführt.

Tabelle 1

Substanz

LD50 p.o.

Pentetrazolkrampf

Elektroschock

(mg/kg)

EDS0 (mg/kg)

1

1578

0,9

3,0

2

>1470

2,2

24,5

3

1580

0,5

5,0

Standard I

1779

2,0

26

Standard II

887

0,5

9,0

Die Tabelle 2 gibt die Ergebnisse für die anxiolytischen und antiaggressiven Wirkungsqualitäten wieder.

626076

Tabelle 2

Substanz Isol. Kampfmaus ED;o (mg/kg)

1 3,1

2 4,1

3 10,7 Standard I 68 Standard II 3,6

In Tabelle 3 sind die Ergebnisse für die Muskelkoordination (Test de la Traction) und die Sedation (Hexobarbitalschlafzeit-verlängerung) aufgeführt.

Tabelle 3

Substanz

Test de la Traction EDso (mg/kg)

Hexobarbitalschlafzeit-verlängerung EDS0 (mg/kg)

1

87

15,2

2

34,9

41,9

3

58,3

10,6

Standard I

163

11,7

Standard II

4,2

1,5

In Tabelle 4 wird durch die Quotientenbildung EDso Hexo-barbitalschlafzeitverlängerung/EDso isolierte Kampfmaus = Quotient 1 sowie EDso Test de la Traction/EDso isolierte Kampfmaus = Quotient 2 die Überlegenheit der neuen Verbindungen in dem Abstand zwischen sedierender zu anxiolyti-scher Komponente sowie die günstige Relation zwischen Muskelrelaxation und anxiolytischer Wirkung verdeutlicht.

Tabelle 4

Substanz

Quotient 1

Quotient 2

1

4,9

28,1

2

10,2

8,5

3

0,9

5,4

Standard I

0,17

2,4

Standard II

0,42

1,2

Dieser Sachverhalt wird zusätzlich durch Tabelle 5 veranschaulicht, die aus Tabelle 4 hervorgeht, dadurch dass Standard 1=1 gesetzt wird.

Tabelle 5

Substanz

Quotient 1 Standard 1=1

Quotient 2 Standard 1=1

1

28,8

11,7

2

60

3,5

3

5,3

2,3

Standard I

1

Standard II

2,4

0,5

Die in den Tabellen 1 bis 5 aufgeführten pharmakologischen Ergebnisse zeigen sehr deutlich die Überlegenheit der neuen erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber den Standardverbindungen. Die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen weisen insbesondere überlegene antikonvulsive Eigenschaften und eine deutliche Reduktion der sedierenden und der mus-kelrelaxierenden Wirkungskomponenten zugunsten der angstlösenden und antiaggressiven Eigenschaften auf. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich somit durch ein neuartiges Wirkungsprofil aus und stellen somit Anxiolytica dar, die bekannten Verbindungen dieses Indikationsgebietes deutlich überlegen sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionsverbindungen können somit als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionsverbindungen in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen, inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline und dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

70 g Ni-Phenyl-Ni-methyl-N2-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden in 350 ml Phosphoroxidchlorid 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 g Eis, 200 ml Wasser und 200 ml konzentrierter Natronlauge gut-durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird drei Stunden mit 250 ml Äther gerührt, mit 100 g Y-Tonerde versetzt und filtriert.

Nach Abdestillieren des Äthers bleiben 50 g Rohprodukt zurück, das aus einem Gemisch von l-Methyl-2-chlormethyl-5-(2'-chIorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin und 1-Methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin besteht. Das Rohprodukt wird in 750 ml Methanol, in dem vorher 4 g Natrium gelöst worden sind, aufgenommen und fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 250 ml Toluol gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird mit 200 g AI2O3 Aktivitätsstufe II-III, basisch (Standard Fa. Merck) gut durchgerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (43 g), der aus l-Methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-chIor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin besteht, wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und mit 24,5 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 125 ml Äther und 125 ml Toluol gelöst. Die Base wird mit einer ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert. Dann wird durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge die Base abgeschieden und mit 125 ml Äther extrahiert. Die Zugabe einer Lösung von Salzsäuregas in Äther wird das Hydrochlorid gefällt und aus 150 bis 250 ml Äthanol umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 25,3 g 7-Brom-l-methyl-2-methoxy-methyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin als Hydrochlorid. Schmelzpunkt: 193-196°C.

Bromgehalt:

Berechnet: 18,6%

Gefunden: 18,8%

Chlorgehalt:

Berechnet: 16,4% Gefunden: 16,1 %

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

9

626 076

In ähnlicher Weise, lediglich unter Verwendung von Natrium in Äthanol statt in Methanol, lässt sich das 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,-

4-benzodiazepin herstellen (identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt).

Beispiel 2

70 g Ni-Phenyl-Ni-methyl-N2-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden mit 350 ml Phosphoroxidchlorid 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und mit 400 ml Eiswasser und 200 ml konzentrierte Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (74,6 g) wird in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 41,6 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Toluol und 250 ml Äther gelöst. Die Base wird mit verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert und durch Behandeln mit konzentrierter Natronlauge und Toluol in die Toluolphase überführt. Die Toluolphase wird nacheinander über 150 g AI2O3 II-III (Standard Fa. Merck) und 150 g Ah031 basisch (Standard Fa. Merck) filtriert. Nach Verdampfen des Toluols werden 35,5 g eines öligen Gemisches aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2/-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin und 8-Brom-l-methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin isoliert. Das Gemisch wird in 750 ml Äthanol, in dem vorher 6,5 g Natrium gelöst worden sind, aufgenommen und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand (24 g) wird mit Toluol/Chloroform (9:1) über 500 g Aluminiumoxid I (Standard Fa. Merck) filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Salzsäuregas in Äther bis zur sauren Reaktion versetzt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid als gelbes Kristallisat ab, das gesammelt und aus Äthanol (100-200 ml) umkristallisiert wird.

Man erhält 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2'-chlor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 15,6 g.

Schmelzpunkt: 191-194° C

Bromgehalt:

Berechnet: 18,0%

Gefunden: 18,3%

Chlorgehalt:

Berechnet: 15,9%

Gefunden: 15,6%

In ähnlicher Weise wird unter Anwendung einer Lösung von Natrium in Methanol das 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyI-

5-(2/-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin aus dem Gemisch aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2/-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin und 8-Brom-

1-methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin erhalten.

Beispiel 3

70 g Ni-(4-Bromphenyl)-Ni-methyl-N2-(2'-chlorbenzoyl)-

2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden in 250 ml Phosphoroxidchlorid 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser und 500 ml Methylisobutylketon so lange gerührt, bis sich leuchtend rote Kristalle abgeschieden haben. Die Kristalle werden gesammelt und, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, mit Chloroform, Eis, Wasser und Natronlauge gerührt. Der aus der Chloroformphase gewonnene Rückstand wird mit 200 ml Äther und 100 g Y-Tonerde behandelt. Nach dem Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein öliger Rückstand (30 g) erhalten, der aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2/-chlorphenyl)-

2.3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin und 8-Brom-l-methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin besteht. Aus dem Gemisch lässt sich analog wie im Beispiel 2 mit einer Lösung von Natrium und Methanol das 7-Brom-l-methyI-2-methoxymethyI-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-

1.4-benzodiazepin bzw. mit Natrium in Äthanol das 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin erhalten.

Beispiel 4

250 g Ni-Methyl-Ni-phenyl-N2-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden in 500 ml Phosphoroxidchlorid vier Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man giesst in Eiswasser ein und extrahiert mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 255 g Rohprodukt, das, in 300 ml Toluol gelöst, zusammen mit einer Lösung von 50 g Natrium in 1,41 Methanol 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Die Lösung wird danach auf etwa 800 ml eingeengt, in Eiswasser eingegossen und mit etwa 41 Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung auf etwa 3 1 konzentriert und mit 150 g N-Bromsuccinimid sieben Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und über y-Tonerde filtriert. Das Toluol wird abdestilliert, der Rückstand in 2,5 1 Aceton aufgenommen und durch Einleiten von HCl-Gas das Hydrochlorid gefällt. Man erhält 163,5 g 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2/-chlor-phenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 193-196°C.

Beispiels

270 g Ni-Methyl-Ni-(4'-chlorphenyl)-N2-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden unter Rühren in 550 ml Phosphoroxidchlorid eingetragen. Danach erwärmt man vier Stunden unter Rückfluss. Man lässt auf 80°C abkühlen, giesst in Eiswasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natronlauge geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 275 g Rohprodukt, das mit 330 g Natriumacetat in 1,11 Dimethylformamid zwei Stunden auf 130°C erhitzt wird. Nach Filtration wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1,2 1 Methanol gelöst und mit 240 ml 20%iger Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und giesst den Rückstand in 5 1 Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit Aceton zwei Stunden gerührt. Man erhält 112 g 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-5(2/-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, die aus 11 Isopropanol umkristallisiert bei 172-174°C schmelzen.

Beispiel 6

600 g Ni-Methyl-Ni-(4'-chlorphenyl)-N2-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden in 2,61 Phosphoroxids

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

626 076

10

chlorid eingetragen und 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das nicht umgesetzte, überschüssige Phosphoroxidchlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und in Eiswasser eingegossen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Kristallisation in Methyliso-butylketon aufgenommen und das Kristallisat abgesaugt. Man erhält 320,7 g eines Gemisches-aus 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo-diazepin-hydrochlorid und 8-Chlor-l-methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-hydro-chlorid. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 131g des Hydrochloridgemisches isolieren.

125 g dieses Gemisches werden in 1,2 1 Dioxan und 820 ml Wasser mit 880 ml 20%iger Natriumcarbonatlösung eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der feste Rückstand mit Aceton ausgerührt. Man erhält 68,5 g 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxy-methy]-5-(2'-chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 172-174°C.

Beispiel 7

151 g Ni-Phenyl-Ni-Methyl-N2-(2'-fluorbenzoyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan werden in 430 ml Phosphoroxidchlorid 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid im Vacuum abdestilliert, der Rückstand in 1000 ml Chloroform aufgenommen und mit 200 g Eis, 200 ml Wasser und 200 ml konz. Natronlauge gut durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 3 Stunden mit 500 ml Äther gerührt, mit 100 g "/-Tonerde versetzt und filtriert. Nach Verdampfen des Äthers bleiben 110 g Rohprodukt zurück, das aus einem Gemisch von l-Methyl-2-chlormethyl-5-(2'-fluorphe-nyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin und l-Methyl-3-chlor-6-(2/-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin besteht. Das Rohprodukt wird in 1,5 1 Methanol, in dem vorher 8,9 g Natrium gelöst worden sind, aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Toluol gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird mit 200 g AI2O3 Aktivitätsstufe II-III, basisch (Stand. Fa. Merck) gut durchgeführt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (93 g), der aus 1 -Methyl-2-methoxymethyl-5(2'-fIuorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin besteht, wird in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 53 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Äther und 250 ml Toluol gelöst. Die Base wird mit einer ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert. Dann wird durch Zusatz von konz. Natronlauge die Base ausgeschieden und mit Äther (250 ml) extrahiert. Durch Zugabe einer Lösung von Salzsäuregas in Äther wird das Hydrochlorid ausgefällt und aus 200 bis 300 ml Äthanol umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 60,2 g 7-Brom-l-methyl-2-methoxy-methyl-5-(2/-fluorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzo-diazepin als Hydrochlorid.

Schmelzpunkt: 183-185°C.

Elementaranalyse:

C H N Br Cl

Berechnet: 52,3% 4,6% 6,8% 19,3% 8,6% Gefunden: 52,3% 4,7% 6,4% 19,4% 8,3%

Beispiel 8

70 g Ni-Phenyl-Ni-methyl-N2-(2'-chlorbenzoyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan werden mit 350 ml Phosphoroxidchlorid 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das überschüssige Phosphoroxidchlorid abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser (400 ml) und 200 ml konz. Natronlauge ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (74,6 g) wird in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 41,6 g N-Bromsuccinimid 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 250 ml Toluol und 250 ml Äther gelöst. Die Base wird mit verdünnter Salzsäure (20%) extrahiert und durch Behandeln mit konz. Natronlauge und Toluol isoliert. Die Toluolphase wird über 150 g AI2O3 II-III (Stand. Fa. Merck) und 150 g AI2O31 basisch (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach Verdampfen des Toluols werden 35,5 g eines öligen Gemisches aus 7-Brom-l-methyl-2-chlormethyl-5-(2/-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiapzepin und 8-Brom-l-methyl-3-chlor-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin isoliert, das mit 750 ml Isopropanol, in dem vorher 6,5 g Natrium gelöst worden sind, 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Darauf wird das Isopropanol abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Chloroform gelöst und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand (24 g) wird mit Toluol/Chloroform (9:1) über 500 g Aluminiumoxid I (Stand. Fa. Merck) filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton gelöst und mit einer Lösung von Salzsäuregas in Äther bis zur sauren Reaktion versetzt. Dabei scheidet sich das Hydrochlorid als gelbes Kristallisat ab, das gesammelt und aus Äthanol (100-200 ml) umkristallisiert wird.

Man erhält 7-Brom-l-methyl-2-isopropoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 15,6 g.

Schmelzpunkt: 189-191,5°C

Elementaranalyse:

C H N Br Cl

Berechnet: 52,4% 5,1% 6,1% 17,4% 15,5% Gefunden: 52,6% 5,0% 6,0% 17,2% 15,2%

Wie in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben, können die nachfolgend in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.

Tabelle 6

cu-

■ch

= n

Ilr

Elementaranalyse

Schmp. °C

R;

Nr.

berechnet % gef. %

9 C3H7 Cl 152-154 Cl — 15,5 15,5

(Hydrochlorid) Br = 17,4 17,1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabelle 6 (Fortsetzung)

Nr.

R3

R2

Schmp. °C

Elementaranalyse berechnet % gef. %

10

CHs

CF3

128-130 (Hydrochlorid) X 1/2 H2O

Cl = 7,5 Br = 16,9

7,5 17,2

11

C2H5

CF3

102-104

Br = 18,1

18,3

12

CH3

Br

185-187 (Hydrochlorid)

Cl= 7,5 Br = 33,7

7,5 33,4

13

C2H5

Br

154-156 (Hydrochlorid)

Cl= 7,3 Br = 32,7

7,2 32,8

14

C3H7

Br

143-146 (Hydrochlorid)

Cl = 7,1 Br = 31,8

7,3 31,5

15

CHa

J

223-225 (Hydrochlorid)

Cl= 6,8 Br = 15,3

6,7 15,7

16

C2H5

J

204-207 (Hydrochlorid)

CI= 6,6 Br = 14,9

6,6 15,1

Claims

626076 2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel IA

ch2-or3

[ia]

sowie deren Säureadditionssalze, wobei

Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluor-

methylgruppe, und

R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Acyldiamine der allgemei-25 nen Formel IV

n_ ch9— ch_ ch9^nh_c—{/

i 2 i 2 ii ch, oh 0

[iv]

in welchen Ri und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem solchen Überschuss an Phosphoroxidchlorid zur Umsetzung bringt, dass sich während der gesamten Umsetzung die Siedetemperatur des letzteren einstellt, das dabei erhaltene 40 Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III

ch2-ci

[ii]

60

65

[iii]

und in denen Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, von dem nicht umgesetzten Phosphoroxidchlorid und den übrigen anorganischen Bestandteilen abtrennt und anschliessend das Isomerengemisch in geeigneten Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur mit Alkalialkoxiden in die Verbindungen der allgemeinen Formel IA überführt und gegebenenfalls aus erhaltenen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel IA durch Hydrolyse die freien Basen der Formel IA herstellt bzw. aus erhaltenen Basen der Formel IA durch Umsetzung mit Säuren die Säureadditionssalze herstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Isomerengemisches mit den Alkalialkoxiden in Gegenwart der entsprechenden Alkohole

626076

oder eines geeigneten protonenfreien Lösungsmittels durchführt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den erhaltenen Endprodukten, in welchen

R.2 die obige Bedeutung hat und Ri ein Wasserstoffatom ist, s durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel die entsprechenden Verbindungen herstellt, in welchen Ri ein Halogenatom ist.
4

in denen Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, von dem nicht umgesetzten Phosphoroxidchlorid und den übrigen anorganischen Bestandteilen abtrennt und anschliessend das Isomerengemisch in geeigneten Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur mit Alkalihydroxiden oder Alkalicarbo-naten umsetzt bzw. das Isomerengemisch mit Alkaliacetat und nachfolgend mit verdünnter Alkalilauge umsetzt und gegebenenfalls aus erhaltenen Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel IB durch Hydrolyse die freien Basen der Formel IB herstellt bzw. aus erhaltenen freien Basen der Formel IB durch Umsetzung mit Säuren die Säureadditionssalze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den erhaltenen Zwischenprodukten, in i« welchen R2 die obige Bedeutung hat und Ri ein Wasserstoffatom ist, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel die entsprechenden Verbindungen herstellt, in welchen Ri ein Halogenatom ist.
5. Verfahren nach Patentanspruch 3, zur Herstellung von is 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2/-fluor-

phenyl)- lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2/-chlor-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2/-chlor- 20

phenyl)- lH-2,3 -dihydro-1,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-n-propoxymethyl-5-(2/-chlor-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-isopropoxymethyl-5-(2/-chlor-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-trifluor-methylphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2/-trifluor-methylphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-brom-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2/-brom-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-n-propoxymethyl-5-(2/-brom-phenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-6-(2/-jodphenyl)-

30

35

lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin, oder
6. Verfahren nach Patentanspruch 5 zur Herstellung von 7-Brom-l-methyl-2-methoxymethyl-5-(2'-chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
7. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel IB

ch?-or3

r.,

25

[ib]

sowie deren Säureadditionssalzen, wobei

Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluor-

methylgruppe und

R3 ein Wasserstoffatom bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man Acyldiamine der allgemeinen Formel IV

_ ch„— ch_ ch„_nh_c j\

i oh

[iv]

in welchen Ri und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem solchen Überschuss an Phosphoroxidchlorid zur Umsetzung bringt, dass sich während der gesamten Umsetzung

•Cl die Siedetemperatur des letzteren einstellt, das dabei erhaltene Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III

und

[ii]

626 076

7-Brom-l-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2'-jodphenyl)-

lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Isomerengemisches mit wässerigen Lösungen der Alkalihydroxide oder Alkalicarbo-nate in Gegenwart von Dioxan oder Tetrahydrofuran durchführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Isomerengemisches mit Natriumacetat in Dimethylformamid durchführt und anschliessend mit wässeriger Alkalilauge in Gegenwart von Methanol hydrolysiert.
10. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den erhaltenen Endprodukten, in welchen R2 die obige Bedeutung hat und Ri ein Wasserstoffatom ist, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel die entsprechenden Verbindungen herstellt, in welchen Ri ein Halogenatom ist.
11. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man aus den erhaltenen Zwischenprodukten, in welchen R2 die obige Bedeutung hat und Ri ein Wasserstoffatom ist, durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel die entsprechenden Verbindungen herstellt, in welchen Ri ein Halogenatom ist.
12. Verbindungen der Formel IA, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 5.
13. Verbindungen nach Patentanspruch 12, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 6.