CH626086A5 - Process for preparing penicillin oxides - Google Patents

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CH626086A5
CH626086A5 CH109377A CH109377A CH626086A5 CH 626086 A5 CH626086 A5 CH 626086A5 CH 109377 A CH109377 A CH 109377A CH 109377 A CH109377 A CH 109377A CH 626086 A5 CH626086 A5 CH 626086A5
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CH
Switzerland
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formula
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acid
cob
acyl
Prior art date
Application number
CH109377A
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English (en)
Inventor
Shoichiro Uyeo
Hikaru Itani
Tsutomu Aoki
Teruji Tsuji
Wataru Nagata
Original Assignee
Shionogi & Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
.NO
Acyl-
lCH
ÔOB
worin COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe und X Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe bedeuten, auf die erhaltenen Verbindungen und auf deren Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Formel
?
I
•CHX
CH
I
COB
Das Acyl in der Formel I kann bis zu 25 Kohlenstoffatomen enthalten und übliche in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine verwendete Acyle umfassen, unter welchen beispielsweise genannt werden können: anorganische Acyle, wie Carbonsäureacyl, z.B. 2-8 C-Alkoxycarbonyl, 8-15 C-Aralkoxycarbonyl, 6-11 C-Aryloxycarbonyl; organische Acyle, wie 1-5 C-Alkanoyl, 3-8 C-Cycloalkanoyl, 7-20 C-Aralkanoyl, 7-10 C-Aroyl, 1-5 C-Alkylsulfonyl, 6-10 C-Arylsulfonyl und 1-5 C-Alkylphosphonyl.
Diese Acyle können womöglich ein Heteroatom im Hauptkern, eine Ungesättigtheit oder Substituenten, z. B. ein Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom; eine Nitrofunktion, wie Amino, Hydrazo, Azido, 1-5 C-Alkylamino, 6-10 C-Arylamino, 1-8 C-Acylamino, 1-5 C-Alkylidenamino, 1-8 C-Acylimino,
Nitro; eine Sauerstoffunktion, z.B. Hydroxy, 1-5 C-Alkoxy, 7-20 C-Aralkoxy, 6-10 C-Aryloxy, 1-8 C-Acyloxy, Oxo; S-Funktion, z.B. Mercapto, 1-5 C-Alkylthio, 7-9 C-Aralkylthio, 6-10 C-Arylthio, 1-8 C-Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfonyl, Sulfinyl, 1-5 C-Alkoxysulfonyl, 6-10 C-Aryloxysulfinyl; C-Funktion, z.B. 1-5 C-Alkyl, 1-5 C-Alkeny], 7-10 C-Aralkyl, 6-10 C-Aryl, Carboxy, 2-6 Carbalkoxy, Carbamoyl, 1-8 C-Alkanoyl, 7-11 C-Aroyl, 1-5 C-Aminoalkyl, 7-10 C-Aralka-noyl, Cyano; P-Funktion, z.B. Phospho, Phosphoroyl, oder ähnliche Substituenten aufweisen.
Repräsentative Acyle umfassen z.B. die folgenden Gruppen:
1) 1-5 C-Alkanoyl;
2) 2-5 C-Halogenalkanoyl;
3) Azidoacetyl;
4) Cyanoacetyl;
5) Acyle der Formel Ar—CQQ'—CO —, worin Q und Q' je Wasserstoff oder Methyl, und Ar Phenyl, Dihydrophenyl oder eine monocyclische heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/ oder Schwefelatom, ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch z.B. 1 bis 5 C-Alkyl, 1-5 C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Aminomethyl, Nitroso und Nitro substituiert ist;
6) Acyle der Formel Ar—G —CQQ'—CO —, worin G Sauerstoff oder Schwefel ist und Ar, Q und Q' die obige Bedeutung haben;
7) Acyle der Formel Ar—CHT—CO—, worin Ar die obige Bedeutung hat und T ist i) Amino, Ammonio, Amino geschützt durch eine Amino-Schutzgruppe, einschliesslich z.B. Benzyloxycarbonyl, 2-8 C-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycar-bonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Guanidylcarbonyl, substituiertes Ureidocarbonyl, 1-5 C-Alkanoyl, Pyroncarbonyl, Thiopyroncarbonyl, Pyridoncarbo-nyl und aromatisches carbocyclisches oder heterocyclisches Acyl, gegebenenfalls durch z.B. Halogen, Trifluormethyl, 1-5
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
SS
60
65
626086
C-Alkyl, 1-5 C-Aminoalkyl, 1-5 C-Hydroxyalkyl, Trityl und andere Amino-Schutzgruppen geschützt sind, oder das geschützte Amino kann in Form von Phthalimino oder Ena-mino, abgeleitet von Acetoacetaten, Acetylaceton, Acetoace-tonitril und ähnliche Schutzgruppen geschützt sein;
ii) Hydroxy, 1-3 C-Alkoxy oder 1-5 C-Acyloxy;
iii) Carboxy, 2-10 C-Alkoxycarbonyl, Indanyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Dimethylphenoxycarbonyl oder ähnliche Gruppen, oder iv) Azido, Cyano, Carbamoyl, Sulfo, 1-5 C-Alkoxysulfonyl, 1-3 C-Alkoxyphosphonyl oder ähnhche Gruppen;
8) 3-5 C-2-Syndon-3-alkanoyl;
9) 6-8 C-(2- oder 4-Pyridon-l-yl)-alkanoyl;
10) 5-Aminoadipoyl, 5-Aminoadipoyl, geschützt am Amino oder Carboxy;
11) Acyle der Formel L—O — CO —, worin L ein leicht abspaltbarer 1-10 C-Kohlenwasserstoffrest, z.B. 2,2,2-Tri-chloräthyl, Isobornyl, t-Butyl, 1-Methylcyclohexyl, 2-Alkoxy-t-butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl und ähnliche ist.
Typische Beispiele von Ar in genannter Definition umfassen Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatria-zolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyri-dyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydro-phenyl, jedes kann gegebenenfalls durch z.B. Halogen, 1-5 C-Alkyl, Hydroxy, Aminomethyl oder 1-3 C-Alkoxy substituiert sein.
Bevorzugte Acyle sind die in natürlich vorkommenden Penicillinen, d.h. Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl.
COB in der Formel I ist Carboxy oder geschütztes Carboxy. Repräsentativ für diese sind Ester, 1-5 C-Alkyl, z.B. Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, t-Butylester; 7-20 C-Aralkyl, z.B. Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Diphenylmethyl-, Trityl-ester; 6-12 C-Aryl, z. B. Phenyl- und Naphthylester; Metall-, z. B. Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsüyl-, Trimethylstannyl-ester und andere Ester, Säureanhydride, Salze, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminiumsalze, Thiolester, Amide, Hydrazide, Azide und andere Derivate von Carboxygruppen. COB kann womöglich schon oben angeführte Substituenten aufweisen, z.B. Halogen-, Schwefel-, Sauerstoff-, Stickstoff-, Kohlenstoff- und andere Funktionen und kann auch ungesättigt sein.
Unter diesen geschützten Carboxylen sind jene Gruppen für COB von Bedeutung, die gegenüber der Reaktion inert und nach Ablauf der Reaktion ohne schädliche Wirkung auf den anderen Teil des Moleküls abspaltbar sind, z.B. 1-3 C-Halo-genalkyl-, 2-10 C-Acylalkyl-, 2-7 C-Alkoxyalkyl-, 2-7 C-Acyloxyalkyl-, 7-20 C-Aralkylester, 2-6 C-Dialkylhydrazide, Alkalimetallsalze und 1-12 C-Alkylaminsalze.
Bevorzugte COB-Gruppen umfassen Benzhydryloxycarbo-nyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl.
In Verbindungen der Formel I bedeutet X Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe. Die nukleophile Gruppe kann Halogen, Acyloxy, Hydroxy, Mercapto, 1-3 C-Alkylthio, 1-6 C-Arylthio, einschliesslich ein heteroaromatisches Thio, veran-s schaulicht durch die Teilformel Ar — S —, worin Ar die obige Bedeutung hat, und andere nukleophile Gruppen, die am Methyl in 3-Stellung des Cephemringes in bekannten Cephalosporinen sein. Als Beispiele dieser können genannt werden Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor, Acyloxy, z.B. Formyloxy, xo Acetyloxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Sulfonyloxy, Carbonsäure- oder Schwefelsäure-acyloxy, ferner 1-3 C-Alkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy, Arylthio, z. B. Phenylthio, Nitro-phenylthio, Tolylthio, 1,3,4-Thiadiazolylthio, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5 -ylthio, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, ls l-Methyltetrazol-5-ylthio, l,2,3-Triazol-5-ylthio, Pyridazin-3-ylthio, l-Oxidopyridin-2-ylthio oder ähnliche Nukleophile.
Bevorzugte X-Gruppen umfassen Wasserstoff, Chlor, 1-5 C-Alkanoyloxy, l,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-thio und l-Methyltetrazol-5-ylthio.
20 Falls eine Gruppe Acyl, X oder COB unter den Reaktionsbedingungen unstabil ist, kann sie, um ungünstige Nebenwirkungen zu vermeiden, vor der Reaktion geschützt und dann nach der Reaktion befreit werden.
Typische und spezifische Beispiele von Verbindungen der 25 Formel I sind:
6ß -(N-Nitroso-phenylacetamido)-2 a-methyl-2ß -chlor-methylpenam-3-carbonsäure-diphenylmethylester-1 a-oxid;
30 6ß -(N-Nitroso-phenylacetamido)-2 a-methyl-2ß -acetoxymethylpenam-3-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester-1 a-oxid ; 6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-penicillan-säure-diphenylmethylester-1 a-oxid; 3s 6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methyl-2ß-chlormethylpenam-3-carbonsäure-diphenyl-methylester-1 a-oxid;
6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methyl-2ß-acetoxymethylpenam-3-carbonsäure-diphenyl-40 methylester-1 a-oxid; und
6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methy]-2ß-acetoxy-methylpenam-3-carbonsäure-benzylester-l a-oxid.
Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen 45 der Formel I können so präpariert werden, dass man eine 6-Acylaminopenicillansäure oder deren Derivat mit einem Nitroso-einführenden Reagens, insbesondere mit Stickstoffdioxiden, z.B. Distickstofftetraoxid, Distickstofftrioxid, Nitrosyl-halogenid, Alkylnitrit, behandelt.
so Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man ein Oxidationsmittel auf das Ausgangsmaterial der Formel II, d. h. auf die 6-(N-Nitroso-N-acyl-amino)-penicillansäure oder deren Derivat, gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
55
Acyl-
/NO Acyl-n'
Oxidation einwirken lässt. Sulfid zu Sulfoxid zu oxidieren imstande ist; als solche Mittel
Als Oxidationsmittel kann jenes verwendet werden, das ein können beispielsweise genannt werden organische oder anor-
626086
4
ganische Persäuren mit einem Oxido-Reduktions-Potential von grösser als + 0,7, insbesondere m-Chlor-perbenzoesäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Perjod-säure, oder deren Salze, ferner Wasserstoffperoxid, Harnstoffperoxid, Nickelperoxid und ähnliche oxidative Reagenzien. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Wolframate für Wasserstoffperoxid, durchgeführt werden.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel bewerkstelligt, besonders in Kohlenwasserstoff-, Halogenkohlenwasserstoff-, Äther-, Ester-, Keton-, Nitrokohlenwas-serstoff-, Wasser-, Alkohol-Lösungsmitteln oder deren Gemischen, insbesondere Methylenchlorid.
Unter scharf durchgeführten Reaktionsbedingungen können Sulfone als Nebenprodukte auftreten.
Gewöhnlich wird eine Temperatur von über 50°C vermieden, um die Bildung von Azoverbindungen durch Entfernen von Acyl so niedrig wie möglich zu halten.
Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb von 0,5 bis 10 Stunden beendet. Die Produkte können mittels üblicher Methode isoliert werden. Da die Produkte unstabil sind, können sie zweckmässigerweise erst nach Entfernung der Nitrosogruppe s mittels anschliessender Reduktion, gelagert werden.
Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Penicillin-la-oxiden der Formel III benützt werden, die bisher schwierig herzustellen waren. Das Verfahren umfasst eine Behandlung von Verbindungen der Formel I mit einem Reduktionsmittel, das befähigt ist, die N-Nitrosogruppe zu NH zu entfernen, ohne dass dabei unerwünschte Änderungen an anderen Teilen des Moleküls stattfinden. Als Reduktionsmittel können insbesondere reduzierende Metalle, z.B. Aluminium, Zink, Zinn oder Eisen und Säure; Hydrosulfit; Borsäure-Derivate und ähnliche Reagenzien verwendet werden. Die Umsetzung geht gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
CH,
t J
.(III) ^0B
10
15
vor sich.
Die Reaktion wird mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie es oben in Verbindung für die Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, durchgeführt und sie ist im allgemeinen innerhalb von 0,1 bis 5 Stunden bei Zimmertemperatur bis 0°C beendet.
Die Produkte können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Diese zwei Reaktionen können in ein und demselben Reak-tionsgefäss ohne Präparierung und Reinigung der Zwischenprodukte der Formel I durchgeführt werden, wobei das Verfahren vereinfacht wird und unstabile Zwischensubstanzen ohne sich zu Zersetzen behandelt werden. Auf diese Weise können nun Verbindungen der Formel III aus Verbindungen der Formel II in mehr als 60%iger Gesamtausbeute, und zwar durch einfache oben beschriebene Behandlungsweisen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, infolgedessen auch Verbindungen der Formel I, sind zur Herstellung bekannter antibakterieller Cephalosporine, einschliesslich von Cephalotin und Cephazolin, nützlich, und zwar durch aufeinanderfolgende Behandlung mit z.B. Benzo-thiazol-2-thioI, Halogen, und dann durch Erhitzen, wobei recyclisierte Cephemverbindungen erhalten werden. Die genannten Reaktionen stellen somit eine Synthese von teuren Cephalosporinen aus weniger kostspieligen Penicillinen dar.
Die Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind in folgenden Beispielen veranschaulicht. Die Elementaranalysen und physikalischen Konstanten der Produkte stehen nicht im Widerspruch zu den gegebenen Strukturen.
Die Tabelle I zeigt Beispiele unter Angabe der Reaktionsbedingungen und aus den Tabellen II A bis C sind die physikalischen Konstanten der Produkte ersichtlich. Zwecks Veranschaulichung der einzelnen Verfahrensbedingungen wird im nachfolgenden das erste Beispiel näher dargelegt. Die anderen so Beispiele werden auf analoge Weise durchgeführt.
Beispiel 1 (der Tabelle I)
1) Zu einer Lösung von 11,6 g Benzhydryl-6-phenylaceta-mido-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylat in 25 ml
35 Methylenchlorid werden 5 g Natriumacetat und 2 ml Stickstoffdioxid zugesetzt und das Gemisch wird bei 0°C während 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser, das Natriumbicarbonat enthält, geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wird der Extrakt mit 40 Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und man erhält 11,8 g Diphenylmethyl-6-(N-nitroso-N-phenyIacetylamino)-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam-3 a-carboxylat.
2) Zu einer Lösung von 11,8 g des gemäss 1) erhaltenen Produktes in 120 ml Methylenchlorid werden 4,5 g m-Chlor-
45 perbenzoesäure bei 0°C zugefügt und das Gemisch wird während zwei Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird dann mit wässriger kalter IN Natrium-carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet so und eingeengt und man erhält 11,2 g Diphenylmethyl-6-(N-nitroso-N-phenylacetylamino)-2ß -chlormethyl-2 a-methylpe-nam-3 a-carboxylat-1 a-oxid.
3) Zu einer Lösung von 11,2g des gemäss 2) erhaltenen Produktes in 200 ml Methylenchlorid werden 20 ml Essig-
55 säure und 8 g Zinkpulver gegeben und das Gemisch wird während einer Stunde bei 0°C gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird die Methylenchloridschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und man erhält 9,59 g Diphenylmethyl-6ß-phenylacetamido-2ß-chlormethyl-60 2a-methylpenam-3 a-carboxylat-1 a-oxid. Dieses Produkt wird auf 200 g 10%igem Wasser-Silicagel chromatographiert, wobei sich 6,32 g an reinem Produkt ergeben.
Tabelle I Reaktionsbedingungen il1 CO NU'
(IV)
R1conÌ
NO
,ch2x_ ••cm l s1 R COW
NO
0 *
0
COOR
(II)
ÓOOR'
0 (I)
R CONII'
'X&,
,CH2X
cm
ÔOOR'
(III)
COOR'
No.
R1
R2
X
(IV) (g)
CH2C12 (ml)
NaOCCH3
II
no2
(ml)
Temp. TO
Zeit (II) (min) (g)
CH2C12 (ml)
m-CPBA (g)
Temp. (°C)
Zeit (hr)
(X)
(g)
CH2C12 (ml)
Zn
(g)
ch3coh
II
O
Temp.
(°C)
Zeit (hr)
(g)
(ml)
1
PhCHz-
-CHPhz
-Cl
11.6
25
5
2
0
40
11.8
120
4.5
0
2
11.2
200
8
20
0
1
2
PhOCH2-
-CHPh2
-Cl
1.8
6
2
2
0
90
2.0
70
0.8
0
-
-
70
2
8
0
1
3
PhOCHh—
—CHPh2
-OCCH3
1!
0
7
30
3
3
—
60
—
30
3
—
1.5
—
30
5
2
0 .
1
4
PhCH2—
-CH2CCI3
-0CCH3 0
1.15
6
1
0.5
0
60
—
6
0.48
—
—
6
1
0.5
0
1
5
PhOCHz-
-CH2Ph
-0CCH3
II
0
4.84
10
4
0.5
0
60
—
10
2.05
—
—
10
5
2
—
—
6
PI1OCH2-
-CHPh2
-H
1.0
10
2
1
0
120
1.06
20
0.42
0
0.75
1.1
20
1.5
5
0
1
Ph = Phenyl; m-CPBA = m-Chloroperbenzoesäure
626 086
Tabelle IIA
1
ÄCON—
(II)
s, .ch9x
ÒOOtt'
No. R1
R2
chc13
IR: v cm 1 max rnn
NMR: ô 3 (Hz-Werte sind Kupplungs-Konstanten)
1 PhCHb-
2 PI1OCH2-
3 PI1OCH2-
4 PhCH2-
5 PI1OCH2—
6 PhOCHa-
-CHPh2
-CHPh2 -CHPh2
-CH2CCI3
—CH2Ph
-CHPh2
-Cl -Cl
-OCCH3 O
-OCCH3
II
o
-OCCH3
o
-H
1800,1750,1600,1490 1.51s3H, 4.02ABq (12,30 Hz) 2H, 5.3slH, 5.5m4H, 5.8—7.6ml5H
1800,1745
1800,1745-1765
1800,1750
1800,1755
1.22s3H, 2.10s3H, 4.38q (6; 9 Hz) 2H, 5.05slH, 5.50s2H, 5.75d (2 Hz) IH
1.50s3H, 2.10s3H, 4.40q (6; 9 Hz) 2H, 4.50s2H, 4.80s2H, 5.05slH, 5.70d (2Hz) IH, 7.35s5H
1.34s3H, 2.05s3H, 4.40q (6; 9 Hz)2H, 4.98slH, 5.29s2H, 5.55s2H, 5.76d (2Hz) IH
1.20s3H, 1.63s3H, 4.64slH, 5.40s2H, 5.18d (2.5Hz)lH, 5.61d (2.5 Hz) IH
Tabelle IIB
No. R1
R2
id chci3 IR:v 3 cm 1
cd ci
NMR: Ô 3 (Hz-Werte sind Kupplungs-Konstanten)
1 PI1CH2—
2 PI1OCH2-
3 PI1OCH2-
4 PI1CH2—
5 PI1OCH2-
6 PhOOfe-
-CHPh2
-CHPh2 -CHPI12
-CH2CCI3
—CTfcPh
-CHPI12
-Cl -Cl
-OCCH3
II
O
-OCCH3
o
-OCCH3
II
o
-H
1810,1750,1600,1490 1.13s3H, 3.98s2H, 5.0slH, 5.63s2H, 5.4ABq (79; 3 Hz) 2H, 6.8-7.6 ml5H
1810,1750
1810,1755-1780
1810,1750
1810,1755
1.00s3H, 2.09s3H, 4.50q (6; 9 Hz) 2H, 5.00slH, 5.57s2H, 6.17d (2.5 Hz) IH
1.32s3H, 2.03s3H, 4.59q (6; 9 Hz) 2H, 6.10 (2Hz)lH, 6.35s5H
1.10s3H, 2.02s3H, 4.43q (6; 10 Hz) 2H, 4.87slH, 5.30s2H, 5.53s2H, 6.10d (2.5 Hz) IH
1.01s3H, 1.72s3H, 4.67d (2.5 Hz) IH, 4.68sIH, 5.51s2H, 6.10d (2.5 Hz) IH
626086
Tabelle Ile
No.
R1
R2
X
CHC13 IR:v cm 1 max
NMR: ô (Hz-Werte sind Kupplungs-Konstanten)
1
PhCEb—
-CHPhz
-Cl
3425,1800,1750, 1695,1600,1595
l.ls3H, 4.5s2H, 4.86slH, 4.76d (4 Hz) IH, 5.33q (7 Hz) IH, 6.93mlH, 6.8-7.6ml5H
2
PhOCTfe-
-CHPh2
-Cl
1800,1745,1692
1.20s3H, 3.98s2H, 4.0s2H, 4.90d (2 Hz) IH, 5.00slH, 5.42qlH
3
PhOŒfe-
-CHPh2
-OCCH3 O
1800,1750,1700
1.10s3H, 2.17s3H, 4.50s2H, 4.63s2H, 4.90slH, 4.92d (2Hz) IH, 5.62q (2; 4 Hz) IH
4
PhCHb-
-CH2CCI3
-OCCH3 O
1800,1750,1680
1.37s3H, 2.00s3H, 3.60s2H, 4.50s2H, 4.68d (7 Hz) IH, 4.75d (2 Hz) IH, 4.92d (7 Hz) IH, 5.19q (2; 4 Hz) IH
5
PhOCH2—
—CH2Ph
-OCCH3 O
1800,1750,1695
1.22s3H, 2.05s3H, 4.43s2H, 4.60s2H, 4.78slH, 4.90d (2 Hz) IH, 5.30s2H, 5.50q (2; 4 Hz) IH
6
PhOŒfc-
-CHPh2
-H
3420,1800,1755,1700
1.05s3H, 1.62s3H, 4.55slH, 4.58s2H, 4.79d (2,5 Hz) IH, 5.57q (2,5; 4 Hz) IH
B

Claims (6)

  1. 626 086
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    /NO Î
    Acyl-N
    l
    COB
    worin COB eine gegebenenfalls geschützte Carboxygruppe und X Wasserstoff oder eine nukleophile Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    /NO
    Acyl-N
    CH
    i
    COB
    mit einem Oxidationsmittel behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man als Oxidationsmittel m-Chlorperbenzoesäure, Per-benzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Perjod-säure, Wasserstoffperoxid, Harnstoffperoxid oder Nickelperoxid verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Methylenchlorid ausführt.
  4. 4. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I.
  5. 5. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    0 *
    Acyl-NH,
    i i
    COB
    durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel.
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktionsbehandlung mit Zink in Gegenwart von Essigsäure ausführt.
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