CH626256A5 - Device for the continuous, extracorporal separation of specific substances from blood - Google Patents

Device for the continuous, extracorporal separation of specific substances from blood Download PDF

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CH626256A5
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Mitsui Toatsu Chemicals
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen extrakorporalen Entfernung bestimmter Substanzen aus dem Blut. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung von bestimmten Substanzen aus dem Blut, wobei das Blut aus dem Körper entnommen und durch ein Filter gepumpt wird, in welchem das Blut in 1) Plasma und 2) Blutzellen getrennt wird.
In den letzten Jahren hat der bemerkenswerte Fortschritt der Immunologie detaillierte Informationen über verschiedene
Autoantikörper bei Autoimmunkrankheiten gebracht. Beispielsweise wurde vorgeschlagen, dass der Antinuklearfaktor (ANF), insbesondere Anti-DNA-Antikörper bei systemischen Lupus-Erythematosus-Patienten (SLE-Patienten) und der rheumatische Faktor (RF) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) etiologische Funktionen ausübt.
Dr. D.S. Terman et al. (USA) berichtet über die selektive Entfernung von Anti-DNA-Antikörper durch immunologische Adsorbentien in der «Klinischen und experimentellen Immunologie» (1976) 24, 231-237. In ihrer Untersuchung verwenden die Autoren DNA-Cellulose, eingebettet in Agar, als Adsorbens. Das für Versuche in vitro hergestellte Blut war Serum von SLE-Patienten und das für in-vivo-Experimente war das Gesamtblut von Kaninchen, die mit DNA und methyliertem Rinderserumalbumin gemischt mit Freund's vollständigem Ad-juvans immunisiert worden waren.
Sie fanden, dass sowohl bei in-vitro- als auch in-vivo-Versuchen das verwendete DNA-Cellulose-Agar-Adsorbens wirksam zur selektiven Entfernung der zirkulierenden Anti-DNA-Antikörper war und dass erwartet werden konnte, dass das Adsorbens ein wirksames therapeutisches Mittel in der klinischen Medizin sein würde. Es wurde ausserdem festgestellt, dass die Versuchsperiode für diese Untersuchung verhältnismässig kurz war und weitere Untersuchungen durchgeführt werden sollten, in der Absicht, bessere Resultate zu erzielen.
Unter diesen Umständen stellt die Entwicklung eines neuen Apparates zur kontinuierlichen Entfernung spezifischer Faktoren aus dem Blut, wie es die vorliegende Erfindung liefert, einen beträchtlichen Fortschritt bei der Behandlung der erwähnten Krankheiten und der Aufklärung der Ursachen solcher Krankheiten dar. Ein wirksamer kompakter Apparat, der kontinuierlich und in grossen Mengen in vivo Plasma abtrennen und behandeln kann und der einen weiten Nützlichkeitsbereich hat, ist bisher nicht beschrieben worden. Sogenannte «künstliche Nieren», die nach der Ganzblutmethode arbeiten, können ein unerwünschtes Einfliessen des Adsorbens in den Körper sowie Zerstörung von Blutzellen hervorrufen. Falls eine geeignete Umhüllung um den Adsorber angebracht wird, um solche Schwierigkeiten zu vermeiden, muss zwangsläufig die Wirksamkeit leiden.
Die erfindungsgemässe Vorrichtung zur kontinuierlichen, extrakorporalen Entfernung bestimmter Substanzen aus dem Blut ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis extensiver Forschungsarbeit, die zur Entwicklung eines zufriedenstellenden Apparates unternommen wurde. Es wurde beispielsweise festgestellt, dass die Entfernung spezifischer Faktoren aus dem Blut mit deutlich verbesserter Wirksamkeit erzielt werden kann, wenn ein Filter vor einem Adsorber in einem Apparat angeordnet wird, worin das Blutplasma, das ausserhalb des Körpers zirkuliert, durch das Filter von den Blutzellen, enthaltend rote Blutkörperchen, weisse Blutkörperchen und Blutplättchen, abgetrennt und in dem Adsorber mit dem Adsorbens behandelt wird, das unlösliche gemachte Substanzen, wie beispielsweise Enzyme, Antigene und Antikörper, die die spezifischen Faktoren aus dem Plasma adsorbieren, enthält.
Wenn die unlöslich gemachten Substanzen, die in den Adsorber gepackt werden, in geeigneter Weise ausgewählt werden, kann der Apparat wegen der Insolubilisierung der DNA nicht nur zur Entfernung von Anti-DNA-Antikörpern aus Patienten mit systemischer Lupus erythematosus verwendet werden, sondern auch wegen der Insolubilisierung von aggregiertem /-Globulin für solche Zwecke, wie Entfernung des rheumatoiden Faktors aus Patienten mit rheumatoider Arthritis, wegen der Insolubilisierung von Insulin Entfernung von AntiInsulin-Antikörpern aus Patienten mit Diabetes mellitus, wegen der Insolubilisierung von Allergenen Entfernung von Reagins aus Allergiepatienten und Entfernung von Autoantikör5
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pern aus Patienten mit anderen Autoimmunkrankheiten. Darüber hinaus kann der Apparat zur Plasmadialyse wie eine künstliche Niere verwendet werden.
Die erfindungsgemässe Vorrichtung kann dazu benutzt werden, menschliches Immunoglobulin für klinische Zwecke in grossen Mengen aus Blut zu gewinnen, beispielsweise menschliches Anti-D-Immunoglobulin, das Rh(-)-Frauen verabreicht wird, wenn sie ihr zweites Kind erwarten oder menschliches Antitetanus-Immunoglobulin. Wiederum kann die Vorrichtung auch dazu verwendet werden, pharmakologisch wertvolle Substanzen aus nicht-menschlichem Tierblut zu gewinnen.
Im folgenden wird an Hand der beiliegenden Zeichnungen eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Apparates näher erläutert. Diese Beschreibung, die auch das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert, erläutert die Erfindung lediglich in beispielhafter Weise, ohne sie auf die beschriebenen Ausführungsformen zu beschränken.
In den beiliegenden Zeichnungen bedeuten
Fig. 1 eine schematische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemässen Apparates,
Fig. 2 eine graphische Darstellung eines Radioallergosor-benstestes,
Fig. 3 eine graphische Darstellung, welche die Dialyseer-gebnisse erläutert.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Die erfindungsgemässe Vorrichtung dient zur kontinuierlichen Entfernung spezifischer Substanzen aus im Kreislauf geführtem Blut. Die Vorrichtung (Apparat) weist ein Eingangsrohr auf, das Blut aus dem Körper zum Apparat führt; ein mit dem Eingangsrohr verbundenes Filter, das in der Lage ist, kontinuierlich Plasma von Blutzellen, Erythrocyten, Leucocy-ten und Thrombocyten umfassend, zu trennen, ein Ausgangsrohr, das mit einem Auslass für Blutzellen im Filter verbunden ist und dazu dient, das Blut in den Körper zurückzuführen, einen Adsorber, der unlöslich gemachte Substanzen, vorzugsweise Enzyme, Antigene und/oder Antikörper, zur Adsorption spezifischer Faktoren aus dem Plasma enthält, und der mit dem Plasmaauslass des Filters durch ein Verbindungsrohr verbunden ist, sowie ein Verbindungsrohr, welches das Plasma vom Adsorber zum Ausgangsrohr führt. Um die Arbeitsweise des Apparates vollständig zu verwirklichen, können verschiedene Hilfsvorrichtungen entwickelt und angewendet werden. In einigen Fällen ist die Verwendung solcher Vorrichtungen wünschenswert. Solche Vorrichtungen sind beispielsweise u. a. ein Heparininjektor zur Verhinderung der Blutkoagulation, eine Blutpumpe, die dafür sorgt, dass das Plasma mit einer konstanten Fliessgeschwindigkeit fliesst, ein Thermostat, der dafür sorgt, dass Filter und Adsorber eine konstante Temperatur haben, eine Vorrichtung zur Entfernung von Blasen und ein Monitor zur Prüfung, ob die Apparatur störungsfrei arbeitet.
Die Arbeitsweise einer erfindungsgemässen Apparatur wird im folgenden an Hand der Fig. 1 näher erläutert.
In Fig. 1 wird Blut, das aus der Körperarterie entnommen ist, durch ein Eingangsrohr 1 mittels einer Blutpumpe 2 mit konstanter Geschwindigkeit einem Plasmafilter 3 zugeführt. Das Filter, das eine Filtermembran 3—1, ein Kanal 3-2 und einen Membranträger 3-3 aufweist, trennt das Plasma von den Blutzellen, die letzteren werden durch ein Ausgangsrohr 7 dem Körper wieder zugeführt. Während das im Filter abgetrennte Plasma durch ein Rohr einem Adsorber 5 zugeführt wird, wird durch einen Heparininjektor 4 Heparin eingespritzt, um Blutkoagulation zu verhindern. Das Plasma, aus dem im Adsorber 5 spezifische Faktoren entfernt worden sind, wird durch eine Filterpumpe 6 weitergepumpt, mit den Blutzellen vermischt und durch das Ausgangsrohr 7 dem Körper wieder zugeführt.
Vorzugsweise sind das Ausgangsrohr 1, das Verbindungsrohr und das Ausgangsrohr 7 Silikonrohre (Schläuche) und Weichpolyvinylchloridrohre (Schläuche). Eine kleine Rollenpumpe ist als Blutpumpe 2 geeignet. Geeignet als Filter 3 sind Filter vom Kiil-Typ und ein Filter vom Hohlfasertyp, das für Hämodialyse verwendet wird und eine Membran aufweist, die eine wirksame Fläche von weniger als 1 m2 - je nach dem gewünschten Zweck - aufweist. Es wird angenommen, dass eine Filtermembran mit einem Porendurchmesser zwischen 0,15 und 0,8/um optimal für die Trennung von Blutzellen und Plasma ist. Die Membranen können aus Celluloseacetat, Poly-carbonat, Polyvinylchlorid, Epoxyharzfasern, Glasfasern, Polyamid, regenerierte Cellulose, Cellulosenitrat, Teflon, Nylon, Cellulose od. dgl. sein. Die Membranen werden vor dem Gebrauch gut sterilisiert.
Der Adsorber 5 besteht im allgemeinen aus einer Säule, die mit unlöslich gemachter Substanz gefüllt ist. Die unlöslichen Trägerstoffe müssen gegenüber Serumenzymen beständig sein, frei von nicht spezifischer Adsorption und bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 °C stabil. Bevorzugte Beispiele für unlösliche Trägerstoffe sind u.a. veroetztes Dextran, vernetz-tes Polyacrylamid, Polyaminopolystyrol, Cellulose, Cellulose-derivate, Agarose, sowie polymerisierte Proteine. Diese unlöslichen Trägerstoffe werden im allgemeinen je nach dem spezifischen Faktor, der entfernt werden muss, modifiziert. Bei-spièlsweise ist DNA-Sepharose, hergestellt durch kovalente Verbindung von DNA mit Sepharose 4B (Pharmacia; Agarose) eine geeignete, unlöslich gemachte Substanz, um Anti-DNA-Antikörper spezifisch zu binden.
Die Filterpumpe 6, die vom gleichen Typ wie die Blutpumpe 2 ist, erleichtert die Filtration durch Erzeugung eines negativen Drucks auf das Filter 3. Ein Ergebnis von Tierexperimenten, die unter Verwendung einer erfindungsgemässen " Vorrichtung ausgeführt worden sind, wird im folgenden beschrieben.
Beispiel 1
Adsorption von Anti-Eier-Albumin-Antikörper in vivo
Ein männliches Kaninchen mit einem Körpergewicht von 3,3 kg wurde für dieses Experiment verwendet. Das Kaninchen wurde immunisiert, indem 8 mg Eier-Albumin, vermischt mit Freund's komplettem Adjuvans, intradermal in den Rük-ken injiziert wurden. Nach 7 Wochen wurden in die Arterie carotis communis in einer Entfernung von 5 mm eine Perfusionskanüle und eine Rezirkulationskanüle eingeführt, diese wurden dann mit der in Fig. 1 dargestellten Apparatur verbunden, um das Blut in vitro zirkulieren zu lassen. Die Filtermembran in dem Filter war eine Cellulosemembran mit einer wirksamen Fläche von 43 cm2 und Poren von 0,2 /um Durchmesser. Das Adsorbens bestand aus einer Säule, die mit 13 ml Eier-Albumin-Sepharose 4B gefüllt war. Die Pumpen wurden so eingestellt, dass die Fliessgeschwindigkeit des Gesamtblutes 7 ml/Min. betrug und diejenige des Plasmas 1,6 ml/Min. Nach 90 Minuten wurde die Eier-Albumin-Sepharose 4B-Säule ausgetauscht, und die Behandlung wurde 90 Minuten lang fortgesetzt, bevor das gesamte perfundierte Blut dem Körper zurückgeführt war. Während dieser Behandlung des Plasmas wurden 1000 Einheiten/kg an Heparin zugesetzt, um Koagulation zu verhindern. Die Eier-Albumin-Sepharose 4B, an dk der Antikörper adsorbiert worden war, wurde mit 1Ö0 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,5 gewaschen. Der adsorbierte Antikörper wurde dann mit 20 ml einer 0,1 m Alanin-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2,3 desorbiert (desoziiert). Der desoziierte Antikörper wurde mit einem 1,0 m Alaninpuffer mit einem pH-Wert von 10,0 neutralisiert, 3 Tage lang gegen destilliertes Wasser dialysiert und dann gefriergetrocknet, wobei 480 mg eines Pulvers erhalten wurden. Das
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Ergebnis der Elektrophorese zeigte, dass das Pulver hauptsächlich aus '/-Globulin mit einer kleinen Menge an a-Globu-lin-Verunreinigung bestand. Die Menge an Antikörper in dem Pulver wurde mittels eines Radioallergosorbenstests (RAST) bestimmt, wobei gereinigter Anti-Eier-Albumin-Antikörper als Standard verwendet wurde. Zwei Meerschweinchen wurde intradermal 0,1 ml Antikörperlösungen verschiedener Stärke, 5, 1 und 0,2 /<g/ml, verabreicht. Nach vier Stunden wurde den Meerschweinchen intravenös 0,5 ml 10%ige Evan's Blaulösung und 0,5 ml 1 %iges Eieralbumin injiziert. Nach 30 Minuten wurde das Ergebnis der PCA-Reaktion bestimmt, die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Konzentration des von Eier-Albumin-Sepharose 4B erhaltenen Antikörpers (wg/ml) 5 1 0,2
Durchmesser der Reaktionsscheibe (mm)
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Die Antigen-Werte, die durch Radioallergosorbens-Test gemessen wurden, sind in Fig. 2 angegeben. Dementsprechend wurde die Menge an Antikörper, die durch die Apparatur aus dem Plasma entfernt wurde, zu 3,3 x 40 x (4,0—0,9) = 410 (mg) berechnet, vorausgesetzt, dass die Plasmamenge 40 ml/kg ist. Der berechnete Wert ist fast gleich wie die Antikörpermenge, die in der Apparatur an Eier-Albumin-Sepharose 4B adsorbiert ist.
Beispiel 2
Entfernung von Harnstoff und Kreatinin durch Dialyse
100 ml Kaninchenblut, das zur Verhinderung der Koagulation 2000 Einheiten Heparin enthielt, wurden für diesen Test verwendet.
Dem Blut wurden 20 mg Harnstoff und 6 mg Kreatinin zugegeben. Das Blut wurde dann nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode perfundiert. Der Adsorber wurde durch einen Dialysator vom Hohlfasertyp (hergestellt von Dow; Oberfläche 1000 cm2; nominales Molekulargewicht abgeschnitten: 5000; Modellzahl b/HFD-1) ersetzt. Das Blut wurde unter Verwendung von Ringerlösung als äussere Dialyselösung perfundiert. Die Pumpen wurden so eingestellt, dass die Fliessgeschwindigkeit des Gesamtbluts 5 ml/Min., dieje-
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nige des Plasmas 1,6 ml/Min. und diejenige der äusseren Dialyseflüssigkeit 5 ml/Min. betrug.
Die Veränderungen in den Mengen an Gesamtprotein, Albumin, Kreatinin und Harnstoff sind in Fig. 3 dargestellt. Harnstoff und Kreatinin wurden rasch aus dem Blut entfernt. In der Figur bedeutet A Gesamtprotein, B Albumin, C Kreatinin und D Harnstoff.
Beispiel 3
Einflüsse des Blutbilds und der Blutbiochemie Ein Rüde mit einem Körpergewicht von 14 kg wurde für diesen Versuch verwendet. In die Femoralarterie wurde eine Perfusionskanüle eingesetzt, und eine Zirkulationskanüle wurde in die Femoralvene eingesetzt, beide wurden durch die in Fig. 1 dargestellte Apparatur miteinander verbunden, um Blut in vitro zirkulieren zu lassen. Die im Filter verwendete Filtermembran war eine Cellulosemembran mit einer wirksamen Räche von 300 cm2 und einem Porendurchmesser von 0,65 «m. Das Blut wurde aus der Femoralarterie mit einer Fliessgeschwindigkeit von 150 ml/Min. unter einem Druck von 50 Torr gewonnen. Das Plasma, spontan von der Filtermembran abgetrennt, wurde mit solcher Fliessgeschwindigkeit gepumpt, dass das Plasma im Filter getrennt wurde (5 ml/Min.). Das Plasma wurde in der Nähe des Ausflusses des Filters mit den Blutzellen vermischt und durch die Femoralvene in den Körper zurückgeführt. Nach 90 Minuten dauernder Perfusion wurden die Einflüsse auf das Blutbild und die Blutbiochemie untersucht. Die Veränderung im Blutbild ist in Tabelle 2 angegeben und die in der Blutbiochemie in Tabelle 3. Die Behandlung hatte wenig Einfluss auf die zwei Eigenschaften. Das Elektrocardiogramm wurde ebenfalls untersucht, es zeigte sich durch die Behandlung unbeeinflusst.
Tabelle 2 Hämatologische Untersuchungen
Nach Zirkulation (Std.)
40
45
Vor
0
2
24
Ht (%)
40,4
39,5
39,0
39,7
Hb (g/dl)
14,3
13,6
13,3
13,8
RBC (104 x nun3)
624
601
596
586
WBC (102xmm3)
96
87
138
158
Thrombozyten
(104xmm3)
38
38
36
37
Tabelle 3 Ergebnisse der Blutbiochemie
T.P. Albumin Gesamt- Harnstoff-N Kreatinin Harnsäure
(g/dl) (g/dl) Cholesterin (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
(mg/dl)
Vor 7,3 3,3 268 26,5 0,50 0,40
Nach 6,9 3,1 270 27,0 0,48 0,35
2 Blatt Zeichnungen

Claims (11)

  1. 626 256
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Vorrichtung zur kontinuierlichen, extrakorporalen Entfernung bestimmter Substanzen aus dem Blut, das vom Körper durch die Apparate und zurück zum Körper fliesst, gekennzeichnet durch
    (a) Abtrennmittel zur kontinuierlichen Trennung von Plasma und Blutkörperchen,
    (b) Entfernungsmittel zur Entfernung der bestimmten Substanzen aus dem abgetrennten Plasma,
    (c) Mittel zur Rückvermischung des Plasmas, aus dem die bestimmten Substanzen entfernt worden sind, mit den vorher abgetrennten Blutkörperchen,
    (d) eine Eingangsoffhung zum Eintritt von Blut in die Abtrennmittel und
    (e) eine Auslassöffnung zur Rückführung des rückvermischten Bluts zum Körper.
  2. 2. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernungsmittel einen Adsorber aufweisen.
  3. 3. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernungsmittel einen Adsorber aufweisen, der unlösliche Substanzen enthält, die die bestimmten Substanzen aus dem Plasma adsorbieren.
  4. 4. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Abtrennen des Plasmas von den Blutkörperchen eine Filtriervorrichtung ist und dass das Mittel zur Entfernung der bestimmten Substanzen ein Adsorber ist, der insolubilisierte Substanzen enthält, die die bestimmten Substanzen aus dem abgetrennten Plasma adsorbieren.
  5. 5. Vorrichtung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Adsorber unlöslich gemachte Enzyme, Antigene oder Antikörper enthält.
  6. 6. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Entfernung der bestimmten Substanzen einen Dialysator umfasst.
  7. 7. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennmittel eine Filtermembran zur Trennung des Plasmas von den Blutkörperchen enthält und dass der Porendurchmesser der Filtermembran zwischen 0,15 und 0,8 pm beträgt.
  8. 8. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennmittel eine Filtermembran zur Trennung des Plasmas von den Blutkörperchen enthält und dass die Filtermembran eine wirksame Fläche von weniger als 1 m2 aufweist.
  9. 9. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Blutpumpe aufweist, die den Kreislauf des Bluts durch die Apparate fördert.
  10. 10. Vorrichtung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Mittel zur Injektion von Heparin in das Blut aufweist.
  11. 11. Vorrichtung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung als eine künstliche Niere, welche zur Plasmadialyse verwendet wird, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Dialysator aufweist.
CH767777A 1976-06-22 1977-06-22 Device for the continuous, extracorporal separation of specific substances from blood CH626256A5 (en)

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