CH626619A5 - Process for preparing indolyllactones - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 25 den 2-Hydroxymethyl-3-indolylessigsäuren entsprechenden 5-Valerolactonen der allgemeinen Formel worin Rj die oben genannte Bedeutung hat und R2 Wasserstoff, eine Acyl- oder Aracylgruppe bedeutet, mit einem a-Diazoester der Formel III
30
R3 r
N2=C-COORa
35
(III),
(I),
worin R3 die oben genannte Bedeutung hat und R4 eine Al-kyl-, Benzyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, zu einem 3-Indolylessigsäureester der Formel IV
:hcoor>
(IV),
worin Rj Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxy- oder eine Aryl-40 oxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten. Für die Herstellung dieser Lactone I ist bislang nur ein Verfahren bekannt geworden, das in einer Cyclisierung von Arylhydrazonen des 4-Oxo-5-valerolactons unter den Bedingungen der Fischerschen Indolsynthese besteht Dieses Ver-45 fahren liefert jedoch in Hinblick auf die relative Unbeständigkeit der primär gebildeten Hydroxymethylindole gegenüber sauren Agenzien manchmal ungünstige und schwer reproduzierbare Ergebnisse.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird so vorgegangen, 50 dass man ein 2-Hydroxymethylindol der allgemeinen Formel worin Ri, R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, den so erhaltenen 3-Indolylessigsäureester der Formel IV zur 3-Indolylessigsäure der Formel V
55
€XX
CHCOOH
(II),
60
N CHoOH
I 2
H
(V),
worin Rj die oben genannte Bedeutung hat und R2 Wasserstoff, eine Acyl- oder Aracylgruppe bedeutet, mit einem a-Diazoester der allgemeinen Formel
65
r3 I
n2=c-coor4
(IUI,
3
626619
worin R3 die oben genannte Bedeutung hat und R4 eine Al-kyl-, Benzyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, zu einem 3-Indolylessigsäureester der allgemeinen Formel chcoofy h,or,
worin Ru R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, den so erhaltenen 3-Indolylessigsäureester der allgemeinen Formel IV zur 3-Indolylessigsäure der allgemeinen Formel
%
chcooh
10
(IV),
"fe chcooh spalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind 15 daher wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Indolyl-3-alkansäurederivaten, pharmazeutisch interessanten Verbindungen. So kann z.B. l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5--methoxyindoIyl-3-essigsäure (Indomethacin) der Formel
;ch^
cho-cooh CH.
(V),
c=o
N CH2oh H
worin Rj und R2 die oben genannte Bedeutung haben, verseift und diese zum Indolyllacton der allgemeinen Formel I dehydratisiert.
Bevorzugte Beispiele für die Gruppe R2 sind die Acetyl-gruppe oder die a-Phenylacetylgruppe.
Mit Vorteil wird so vorgegangen, dass man die Umsetzung des 2-Hydroxymethylindols der allgemeinen Formel II mit dem a-Diazoester der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Katalysators vorzugsweise unter Erwärmung vornimmt, wobei man bevorzugt als Katalysator ein Metall, z.B. Kupfer-Schwamm, verwendet.
Als besonders günstig hat es sich erwiesen, wenn man den 3-Indolylessigsäureester der allgemeinen Formel IV alkalisch zur 3-Indolylessigsäure der allgemeinen Formel V verseift.
Bevorzugt wird beim erfindungsgemässen Verfahren die 3-Indolylessigsäure der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zum Indolyllacton der allgemeinen Formel I dehydratisiert, wobei man mit Vorteil als wasserentziehendes Mittel ein Säureanhydrid, z.B. Acetan-hydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Lactone, deren Struktur durch Aufnahme von Massenspektrogrammen bestätigt wurde, lassen sich — ausserhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung — in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Kohle, hydrogenoly-tisch zu 2-Methylindolylessigsäuren der allgemeinen Formel
40
ebenfalls ausserhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung aus dem entsprechenden Lacton der Formel
H3CO
45
durch p-Chlorbenzoylierung und nachfolgende hydrogenoly-50 tische Öffnung des Lactonringes in sehr guten Ausbeuten hergestellt werden.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren auftretenden Zwischenprodukte der Formeln IV und V sind neue Verbindungen, deren Strukturen durch Aufnahme von Kernreso-55 nanzspektren verifiziert wurden.
Reaktionen des Diazoessigesters mit unsubstituiertem In-dol bzw. 1-Alkylindolen zu den entsprechenden 3-Indolyl-essigsäureestern finden sich bei: G. M. Badjer, B. J. Christie, H. J. Rodda und J. M. Pryke, J. Chem. Soc. 1958,1179; 60 K. Eiter und O. Svierak, Mh. Chem. 83, 1453 (1952); J. R. Piper und F. J. Stevens, J. Heterocyclic Chem. 3, 95 (1966); H. Plieninger und K. Suhr, Ber. 90,1984 (1957).
Die Synthese des 2-Acetoxymethylindols, das Ausgangsprodukt des angegebenen Beispiels, ist bei W. I. Taylor, 65 Helv. 33, 164 (1950) beschrieben.
Die Erfindung wird nachstehend an Ausführungsbeispielen, in denen auch die Herstellung der Ausgangsverbindung beschrieben ist, näher erläutert:
626619
Beispiel 1
Herstellung des Ò-Valerolactons der 2-Hydroxymethyl-3--indolylessigsäure:
a) 2-Acetoxymethylindol: Eine Lösung von 2,0 g (1,36 mMol) 2-Hydroxymethylindol in 6 ml absolutem Pyridin versetzte man mit 2 ml Acetanhydrid und liess die homogene Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Hydrolyse des überschüssigen Acetanhydrids durch Zusatz; von Wasser wurde mit Äther überschichtet und der organische Auszug mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 2,2 g (1,16 mMol) (85 % d.Th.) 2-Acet-oxymethylindol, Schmelzpunkt 112°C (aus Petroläther). CnHnN02 (189,21).
NMR (CDClg): 5 = 8,66 (breit, 1H, -NH); 7,65 (m, IH, H an C-7); 7,24 (m, 3H, H an C-4 - C-6); 6,10 («d», IH, H an C-3); 5,28 (s, 2H, -CHzO-); 2,10 (s, 3H, -COCH3).
b) 2-Acetoxymethyl-3-indolylessigsäureäthylester: 1 g (5,29 mMol) 2-Acetoxymethylindol werden in 2 ml absolutem Toluol gelöst, mit Kupfer-Schwamm versetzt und die Mischung am siedenden Wasserbad erhitzt. Dazu tropft man während einer Stunde 0,9 g (7,9 mMol) Diazoessigsäureäthyl-ester in 1 ml absolutem Toluol. Nach dem Erkalten wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Den Rückstand chromatographiert man an A1203 (Benzol, Säule
3 X 20 cm). Zuerst wird nicht umgesetztes Edukt (0,5 g), sodann das Produkt: 2-Acetoxymethyl-3-indolylessigsäureäthyl-ester eluiert. Ausbeute: 0,4 g (55 % d.Th., bezogen auf umgesetztes 2-Acetoxymethylindol), Schmelzpunkt: 85-87°C (aus Petroläther).
NMR (Aceton-d6): 6 = 10,4 (m, 1H, -NH); 8,1-7,2 (m, 4H, ABCD-System, aromat. Protonen); 5,55 (s, 2H, -CH2-OAc); 4,28 (qu, 2H, -CH2- der Äthylgruppe); 4,03 (s, 2H, -CH?COOEt); 2,13 (s, 3H, -CO-CH3); 1,27 (t, 3H, -CH3 der Äthylgruppe).
c) 2-Hydroxymethyl-3-indolylessigsäure: 200 mg (0,73 mMol) 2-Acetoxy-3-indolylessigsäureäthylester löste man in 0,5 ml Äthanol, setzte 3 ml 10%ige wässrige Kalilauge zu und erhitzte 1 Stunde am kochenden Wasserbad. Die so erhaltene Lösung des Kaliumsalzes wurde mit Äther überschichtet und unter heftigem Rühren mit verdünnter Phosphorsäure auf pH 5 gestellt. Die wässrige Lösung wurde noch zweimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verblieben 130 mg (87% d.Th.) 2-Hydroxymethyl-3-indolyIessigsäure als Öl.
d) Lacton der 2-Hydroxymethyl-3-indolylessigsäure: Die Dehydratisierung der 2-Hydroxymethyl-3-indolylessigsäure zum Lacton wurde mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in absolutem Pyridin vorgenommen. Dazu löste man 120 mg (0,58 mMol) 2-HydroxymethyI-3-indolylessigsäure zusammen mit 150 mg (0,73 mMol) DCC in 2 ml Pyridin und erhitzte
2 Stunden auf 95°C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum wurde der Rückstand in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen, vom entstandenen Dicyclohexylharn-stoff abfiltriert und anschliessend einer präparativen Dünnschichtchromatographie (A12Os, Eluens: Benzol/Äthanol = 100/1) unterworfen. Man erhielt 98 mg (90% d.Th.) Lacton der 2-Hydroxymethyl-3-indolylessigsäure, das aus Benzol umkristallisiert bei 170°C unter Zersetzung schmolz.
CuH9N02 (187,18).
MS (m/e): 187 (65. Molekülion), 185 (4), 160 (5), 158 (5), 149 (4), 146 (3), 145 (4), 144 (18), 143 (100), 142 (20), 140 (3), 135 (3), 131 (13), 130 (6), 129 (11), 118 (16), 117 (10), 116 (22), 104 (8), 103 (19), 102 (6).
Beispiel 2
Herstellung des Lactons der 2-Hydroxymethyl-5-methoxi-indolylessigsäure:
5 a) Natriumsalz der 4-Methoxy-phenylhydrazinsulfon-säure: Lit.: J. Altschul, Ber. 25, 1845 (1892). 100 g p-Anisidin werden in 230 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser gelöst (es entsteht ein roter kristalliner Niederschlag) und bei —5°C langsam 61,5 g Natriumnitrit in 140 ml Wasser zu-io getropft. Sodann löst man 264 g Natriumhydrogensulfit in 230 ml 30% Natronlauge und 1000 ml Wasser, kühlt auf 5°C und fügt die Diazoniumsalzlösung zu. Den Niederschlag (Natrium-4-methoxyphenyldiimidsulfonat, Ausbeute 190 g) saugt man ab, löst in 550 ml Wasser sowie 91 ml Eisessig, 15 gibt 25 g gepulvertes Zink zu und erwärmt gelinde auf dem Wasserbad, bis sich die Lösung entfärbt. Man filtriert heiss und lässt die Lösung erkalten, wobei das Natrium-4-methoxy-phenylhydrazinsulfonat ausfällt. Man saugt den Niederschlag ab und trocknet im Exsikkator: Ausbeute 145 g. 20 b) 5-Methoxyindolyl-2-carbonsäureäthylester: 8 g (33,3 mMol) Natrium-4-methoxyphenylhydrazinsulfonat werden zusammen mit 3,74 g (32,24 mMol) Brenztraubensäureäthyl-ester und 80 ml absoluter äthanolischer Salzsäure (12% HCl) 30 min am kochenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkal-25 ten filtriert man vom Unlöslichen ab und giesst das Filtrat auf 250 ml Wasser. Nach Filtration des Niederschlages und Trocknen erhielt man 5 g (71 % d.Th.) 5-Methoxyindolyl-2--carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 153-157°C (aus Äthanol).
30 C12H13N03 (MG: 219,24).
MS (m/e): 219 (42, Molekülion), 174 (21), 173 (100), 158
(26), 146 (6), 130 (11), 119 (12), 102 (7).
NMR [60 MHz, (CD3)2CO]: 5 = 10,61 (breit, IH, N-H), 7,41, 7,10, 6,90 (ABC-System, JAB ^ OHz, JAC = 8Hz, 35 JBC = 2Hz, 3H; H an C-7, C-4 und C-6), 7,00 (s, 1H; H an C-3), 4,30, 1,35 (A2X3-System, JAX = 7Hz, 5H; Äthylestergruppe an C-2), 3,80 (s, 3H; 0-CH3 an C-5).
c) 2-Hydroxymethyl-5-methoxyindol: 1,2 g 5-Methoxy-40 indolyl-2-carbonsäureäthylester in 35 ml Äther werden unter heftigem Rühren bei 20°C langsam mit 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach einer Stunde zersetzt man vorsichtig mit Wasser und trocknet die ätherische Phase über Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält 45 man 0,7 g (72% d.Th.) 2-Hydroxymethyl-5-methoxyindol, Schmelzpunkt 78-82°C (aus Benzol/Petroläther).
C10HnNO2 (177,20).
NMR [60 MHz, (CD3)2CO]: § = 9,90 (b, 1H; N-H), 7,23, 6,95, 6,68 (ABC-System, JAB ~ OHz, JAC = 8Hz, JBC = 50 2Hz, 3H; H an C-7, C-4 und C-6), 6,21 (s, IH; H an C-3), 4,69, 4,25 (AX2-System, JAX = 4Hz, 3H; -CH2-OH an C-2), 3,73 (s, 3H; 0-CH3 an C-5).
d) 2-Acetoxymethyl-5-methoxyindoI: Eine Lösung von 1,5 g 2-Hydroxymethyl-5-methoxyindol in 6 ml absolutem
55 Pyridin versetzte man mit 2 ml Acetanhydrid und liess die homogene Lösung 24 Stunden bei 20°C stehen. Sodann wurde mit Wasser und Äther versetzt und der organische Auszug mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Va-60 kuum erhält man 1,65 g (89% d.Th.) 2-Acetoxymethyl-5--methoxyindol, Schmelzpunkt 79-82°C (aus Benzol/Petroläther).
C12H13N03 (219,24).
NMR [60 MHz, (CD3)2CO]: S = 9,96 (b, 1H; N-H), 7,32, 65 7,04, 6,78 (ABC-System, JAB ~ OHz, JA0 = 8Hz, JBC = 2Hz, 3H; H an C-7, C-4 und C-6), 6,44 (s, IH; H an C-3), 5,23 (s, 2H; CH2-0 an C-2), 3,80 (s, 3H; 0-CH3 an C-5), 2,00 (s, 3H; COCH3).
5
626619
e) 2-Acetoxymethyl-5-methoxyindolyl-3-essigsäureäthyl-ester: Eine Lösung von 1,0 g (4,6 mMol) 2-Acetoxymethyl-5--methoxyindol in 2 ml Toluol wurde mit Kupferschwamm versetzt und am siedenden Wasserbad 1 g (8,8 mMol) Diazo-essigester in 1 ml absolutem Toluol innerhalb einer Stunde zugetropft. Nach dem Erkalten wurde filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand an AI203 (Benzol, Säule 3 X 20 cm) chromatographiert. Zuerst eluierte man nicht umgesetztes Edukt (0,45 g), sodann 2-Acetoxymethyl-5-methoxyindolyl--3-essigsäureäthylester. Ausbeute 0,41 g (54% d.Th., bezogen auf umgesetztes Edukt), Schmelzpunkt 115-120°C (aus Ben-zol/Petroläther).
C16H19N05 (305,32).
MS (m/e): 305 (36, Molekülion), 246 (38), 245 (20), 232 (12), 188 (13), 174 (20), 173 (39), 172 (100), 160 (11), 159 (8), 158 (27), 145 (5), 130 (7), 117 (5), 116 (7), 105 (5). NMR [60 MHz, (CD3)2CO]: 5 = 10,00 (b, 1H; N-H), 7,22, 7,03, 6,72 (ABC-System, JAB ~ OHz, JAC = 8Hz, JB0 = 2Hz, 3H; H an C-7, C-4 und C-6), 5,20 (s, 2H; CH2-0 an
C-2), 4,05, 1,13 (A2X3-System, JAX = 7Hz, 5H; Äthylestergruppe an C-3), 3,78 (s, 3H; 0-CH3 an C-5), 2,90 (s, 2H; CH2 an C-3), 2,00 (s, 3H, COCH3).
5 f) 2-Hydroxymethyl-5-methoxyindolyl-3-essigsäure: Die Verseifung des Esters zur 5-Methoxy-2-hydroxymethyl-3--indolylessigsäure erfolgte wie in Beispiel 1 c) angegeben, wobei man aus 818 mg des Esters 634 mg der Hydroxysäure erhält.
io g) Lacton der 2-Hydroxymethyl-5-methoxyindolyl-3-essig-säure: Durch Dehydratisierung von 634 mg der 2-Hydroxy-methyl-5-methoxyindolyI-3-essigsäure nach der in Beispiel 1 d) angegebenen Arbeitsweise erhält man 500 mg Lacton, das aus Benzol umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 185°C (unter
15 Zersetzung).
C12HnN03 (217,24).
MS (m/e): 217 (37, Molekülion), 174 (20), 173 (78), 172 (11), 160 (9), 159 (15), 158 (100), 130 (22), 117 (9), 116 (8), 103 (12).
v
Claims (4)
- 6266192PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Indolyllactonen der Formel ICD,worin Rt Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxy- oder eine Aryl-oxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hydroxymethyl-indol der Formel IIworin Rj und R2 die oben genannte Bedeutung haben, verseift und diese zum Indolyllacton der Formel I dehydratisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des 2-HydroxymethylindoIs der For-5 mei II mit dem a-Diazoester der Formel III in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise unter Erwärmung, vornimmt.3, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator ein Metall, z.B. Kupfer-Schwamm, verwendet.io 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Indolylessigsäureester der Formel IV alkalisch zur 3-Indolylessigsäure der Formel V verseift.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch xs gekennzeichnet, dass man die 3-Indolylessigsäure der Formel V in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zum Indolyllacton der Formel I dehydratisiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserentziehendes Mittel ein Säureanhydrid,20 z.B. Acetanhydrid, oder Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.ch2or;m,
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| PL | Patent ceased |