CH626803A5

CH626803A5 -

Info

Publication number: CH626803A5
Application number: CH504877A
Authority: CH
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Hans-Joachim Dr Thimm
Original assignee: Henkel Kgaa
Priority date: 1976-04-23
Filing date: 1977-04-22
Publication date: 1981-12-15
Also published as: FR2400898A1; IT1075836B; JPS625883B2; GB1571340A; NL7703593A; FR2400898B1; BE853846A; JPS52130929A; DE2617817A1; US4136165A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die im Patentanspruch 1 definierte Verwendung von Alkoxybenzoesäureestern als Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen.

Ganz besondere Bedeutung kommt den Alkoxybenzoesäureestern als entzündungshemmende Mittel in Sonnenschutzmitteln zu. Bei der erfindungsgemässen Verwendung in Mitteln zur Verhütung des Sonnenbrandes werden die beschriebenen Entzündungshemmer vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen verwendet.

Die Herstellung der erfindungsgemäss als Entzündungshemmer einzusetzenden Alkoxybenzoesäureester kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So lassen sie sich z.B. aus den entsprechenden Alkoxybenzoesäuren und Alkoholen durch Veresterung unter Zusatz eines wasserbindenden Mittels, wie beispielsweise Schwefelsäure, oder durch azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers gewinnen. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäss zu verwendenden Produkte besteht in der Alkoholyse der entsprechenden Carbonsäurechloride.

Erfindungsgemäss einzusetzende Verbindungen stellen beispielsweise

Anissäuremethylester,

Anissäureäthylester,

Anissäurepropylester,

Anissäureisopropylester,

Anissäurebutylester,

Anisssäureisobutylester,

Anissäure-sek.-butylester,

Anissäure-tert.-butylester,

Anissäure-l-pentylester,

Anissäure-2-pentylester,

Anissäure-3-pentylester,

Anissäure-2,2-dimethylpropylester,

Anissäurehexylester,

Anissäurecyclohexylester,

Anissäureheptylester,

Anissäureoctylester,

Anissäure-2 -äthylhexylester,

Anissäurebenzylester,

Anissäurephenylester,

m-Methoxybenzoesäureäthylester,

m-Methoxybenzoesäurepropylester,

m-Methoxybenzoesäureisopropylester,

m-Methoxybenzoesäure-2-äthylhexylester,

o-Methoxybenzoesäuremethylester,

o-Methoxybenzoesäureäthylester,

o-Methoxybenzoesäure-2,2-dimethylpropylester,

o-Methoxybenzoesäurebenzylester,

p-Äthoxybenzoesäureäthylester,

p-Äthoxybenzoesäurepropylester,

p-Äthoxybenzoesäureisopropylester,

p-Äthoxybenzoesäure-tert.-butylester,

p-Propoxybenzoesäureäthylester,

p-Propoxybenzoesäurepropylester,

p-Propoxybenzoesäure-2-äthylhexylester,

p-Isopropoxybenzoesäureäthylester,

p-Butoxybenzoesäureäthylester,

p-tert.-Butoxybenzoesäureäthylester,

p-(2,2-Dimethyl-propoxy)-benzoesäureäthylester,

p-Hexyloxybenzoesäureäthylester dar.

Die erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen sind farblose, kristalline oder flüssige Substanzen, die sich durch eine gute entzündungshemmende Wirkung bei guter physiologischer Verträglichkeit, insbesondere guter Hautverträglichkeit, auszeichnen.

Bei dem Einsatz in Sonnenschutzmitteln, die zur Verhütung des Sonnenbrandes dienen, werden die erfindungsgemäss zu verwendenden Alkoxybenzoesäureester vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen benutzt, wie z.B.

p-Aminobenzoesäureäthylester,

-propylester,

-butylester,

-isobutylester,

-monoglycerinester,

p-Dimethylaminobenzoesäureäthylester,

-amylester,

p-Diäthylaminobenzoesäureäthylester,

-amylester,

p-Methoxy-zimtsäureester,

p-Amino-,

p-Dimethylamino-zimtsäureester,

S alicylsäurementhylester,

-homomenthylester,

-äthylenglykolester,

-glycerinester,

-2-äthylhexylester,

-tert.-butylester,

-bornylester,

-phenylester,

Triäthanolammoniumsalz der Salicylsäure,

Anthranilsäurementhylester,

-bornylester,

p-Methoxyzimtsäure-3-äthoxyäthylester,

-2-äthylhexylester,

p-Acetamidozimtsäure-isopropylester,

2,2 ' -Dihydroxy-4,4 ' -dimethoxybenzophenon,

2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon,

2-Hydroxy-4-n-octoxy-benzophenon,

4-Phenylbenzophenon,

2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon-5-sulfonsäure,

4-Phenylbenzophenon-2-carbonsäure-isooctylester,

7-Äthylamino-4-methylcumarin,

7,8-Dihy droxycumarin,

6,7-Dihydroxycumarin,

7-Hydroxycumarin,

4-Methyl-7 -hydroxycumarin,

2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure,

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Natrium-3,4-dimethoxyphenylglyoxylat,

Butylbenzalaceton,

Bezalacetophenon,

3-Benzyliden-D,L-campher,

3-(p-Methylbenzyliden)-D,L-campher und

Urocaninsäure.

Bei dem Einstatz als entzündungshemmende Substanzen können die beschriebenen Alkoxybenzoesäureester in flüssige, pastose oder feste kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z.B. wässrige Lösungen, wässrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln, Öle, Salben, Cremes, Stifte oder Puder. Die Präparationen können den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmender Wirkung, Rasierwasser, Rasierpuder, Babypuder, -cremes oder -lotionen, insbesondere aber als wässrige, emulsionsartige, ölige oder pastose Sonnenschutzmittel.

Die beschriebenen Alkoxybenzoesäureester werden zweckmässig in einem Mengenanteil von 0,01-10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5—5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Präparation, verwendet. Werden die Alkoxybenzoesäureester in Sonnenschutzmitteln in Kombination mit UV-Filter-substanzen eingesetzt, so beträgt die Menge der UV-Filter-substanzen zweckmässig 1—10 Gew.-%, vorzugsweise 2-6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Sonnenschutzmittels.

Im nachstehenden sind für die erfindungsgemässe Verwendung geeignete Alkoxybenzoesäureester, deren Kenndaten und eine Methode zu deren Herstellung beispielsweise angeführt.

A. Anissäure-n-propylester

Zu einer Mischung von 316 g (5,28 Mol) n-Propanol und 300 ml Pyridin wurden unter Rühren und Kühlen 230 g (1,32 Mol) Anisoylchlorid getropft. Anschliessend wurde 3 Stunden lang auf 110 °C erwärmt, in Eis/Wasser gegossen, unter Kühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Ätherphase ergab die fraktionierte Destillation des Rückstandes. 227 g (89% d.Th.) vom Sdp. 83-85 °C/0,05 Torr. nD20: 1,5198 (Beilstein 10, II, S. 97: Sdp. 176 °C/45 Torr).

B. Anissäuremethylester

Schmp. 48 °C (Beilstein 10, II, S. 95. 49 °C).

C. Anissäureisopropylester

Sdp. 88 °C/0,05 Torr, nD20: 1,5128 (Beilstein 10, III, S. 307; nD20: 1,5107).

D. Anissäurebutylester

Sdp. 121 °C/0,9 Torr, nD20: 1,5152 (Beilstein 10, II, S. 97: nD20: 1,5141).

E. Anissäure-tert.-butylester

Sdp. 104°C/1,0 Torr, nD20: 1,5085

(Beilstein 10, III, S. 308; Sdp. 162-162,5 °C/2,5-3 Torr).

F. Änissäure-2,2-dimethylpropylester Sdp. 115 °C/0,8 Torr, nD20:1,5058.

G. Anissäurebenzylester

Sdp. 164°C/0,7 Torr, nD20: 1,5787

(Beilstein 10, III," S. 311; Sdp. 150-155 °C/1,0 Torr).

Die nachfolgenden Ausführungen sollen die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen sowie ihre Eignung für kosmetische Präparationen, insbesondere Sonnenschutzmittel, aufzeigen.

Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäss zu verwendenden Alkoxybenzoesäureester auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung ihrer Toxizität durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die Test-Dosierungen festlegen zu können.

Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen bezüglich ihrer Eignung zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Test verwendet, wie er von F. Kemper in der Zeitschrift «Arzneimittelforschung» 10 (1960), S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des Ödems wurde den Versuchstieren 0,1 ml 6%ige Dextranlösung in die rechte Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten und dritten Zehe injiziert. Während den Kontrolltieren nur die Dextranlösung verabfolgt wurde, erhielten die Versuchstiere 30 Minuten vor deren Injektion die verschiedenen Prüfsubstanzen in der in der Tabelle angegebenen Menge injiziert bzw. per os verabreicht. Das Volumen der Pfoten wurde mit dem von F. Kemper und G. Amelin in der «Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin» 131 (1959), Seite 407 näher beschriebenen elektrischen Volumen-Messge-rät bestimmt. Die Messungen erfolgten 30 Minuten nach der Injektion der Dextranlösung. Zum Vergleich wurde stets die linke unbehandelte Pfote zu den genannten Zeiten mitgemessen. Aus den Werten für die Schwellung bei Tieren, die mit der Prüfsubstanz behandelt worden waren und bei unbehandelten Tieren, 30 Minuten nach der Dextraninjektion errechnete sich der Grad der Hemmung des Ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren auftrat, die keine Prüfsubstanz erhalten hatten.

Als weiterer Rattenpfötchen-Test wurde die von C.H. Winter im J. of pharmac. and experiment. Therap. Bd. 141 (1963), Seite 369 beschriebene sogenannte Amputations-Methodik verwendet. Bei diesem Verfahren werden die Versuchstiere 3 Stunden nach der Injektion des entzündungsauslösenden Stoffes getötet, und die Pfotengewichte werden festgestellt. In diesen Untersuchungen wird als entzündungsauslösendes Produkt Carrageenin eingesetzt. Die Hemmung der Entwicklung des Ödems der Rattenpfoten durch die Prüfsubstanz, die 1 Stunde vor Auslösung der Entzündung oral verabreicht wird, dient als Gradmesser der Wirkung und wird in Prozenten ausgedrückt.

Aufgrund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse der Rattenpfötchenteste als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenschutzmittel dienen.

Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt, der gleichfalls eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenschutzmittel gestattet. Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe aus 60 cm Entfernung 30 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine Hautentzündung ausgelöst wurde. Bei den Versuchstieren erfolgte die Verabreichung der Prüfsubstanz durch interperitoneale Injektion bzw. per os im Anschluss an die Bestrahlung, während die Kontrolltiere keine Nachbehandlung erhielten. Die Dosierung der Prüfsubstanzen war die gleiche wie im Rattenpfötchen-Test. Der Grad der Ödembildung wurde durch Messung der Hautfaltendicke nach 30 Stunden bestimmt. Aus dem Vergleich der Veränderung der Hautfaltendicke durch die Bestrahlung bei behandelten Versuchstieren mit der Veränderung der Hautfaltendicke bei Tieren, die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt wurden, wurde der Grad der prozentualen Hemmung des Erythems bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben ist.

Als weitere Prüfung wurde der UV-Erythemtest an Meerschweinchen vorgenommen. Zu diesem Zweck wird der Rük-ken der Versuchstiere durch Scheren und Behandeln mit einer Enthaarungscreme von Haaren befreit. Die Versuchstiere werden dann 8 Minuten lang bestrahlt und im Anschluss an die Bestrahlung auf den markierten Testfeldern mit den Testlö5

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sungen oder Salben behandelt. Nach 30 Minuten erfolgt der zweite Auftrag, die dritte und die folgenden Behandlungen folgen nach jeweils 60 Minuten. Nach 6 Stunden ab Bestrahlung werden die Tiere abgewaschen, getrocknet und visuell bewertet. Die Auswertung wird am nächsten Morgen wiederholt und aus beiden Auswertungen der Mittelwert für jede Substanz berechnet. Dabei werden als bestrahlte und unbehandelte Kontrollpunkte die beiden Bestrahlungsflecken direkt hinter den Ohren gewählt. Deren Rötungsintensität wird gleich 0 gesetzt. Verschwinden der Rötung bei den behandelten Stellen wird mit Pluspunkten bis +4 (kein Fleck mehr erkennbar)

und Verstärkung der Rötung mit Minuspunkten bis -4 (Blasenbildung) bewertet. Die Summe der Bewertungen aus beiden Auswertungen, ins Verhältnis gesetzt zur Tierzahl mal 8 als Höchsterreichbarem (= 100%), ergibt den prozentualen Hemmwert der Substanz. Die auf diese Weise ermittelten Hemmwerte sind in nachfolgender Tabelle unter der Rubrik «UV-Erythem Meerschweinchen» aufgeführt.

Bei den — wie vorbeschriebenen — durchgeführten Untersuchungen wurden für die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten Werte ermittelt.

Tabelle 1

Entzündungshemmende Eigenschaften und orientierende Toxizität

Prüf orientie

Rattenpfotenteste

UV-Ödem

UV-Erythem substanz rende

Carrageeninödem

Dextranödem haarlose

Meer

Toxizität

Dosis

Hemmung

Dosis

Hemmung

Maus schweinchen

(g/kg)

(p.o.)

(%)

(p.o.)

%

5 % in Vaseline -

5 %ige Tinktur —

(mg/kg)

Hemmung

n. 30 h (%)

(%)

A

>1,0

1000

12

1000

25

49

60

B

>1,0

1000

18

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C

>1,0

1000

9

1000

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40

D

>1,0

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11

1000

9

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E

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F

>1,0

1000

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G

>1,0

1000

19

1000

5

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Nachfolgend werden noch einige Beispiele für die erfin-dungsgemässe Verwendung zur Herstellung von kosmetischen Präparationen aufgeführt.

1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls werden 20 g Anissäure-n-propylester

30 g Menthylsalicylat unter Erwärmen feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert, und danach wird bei ca. 25 °C mit den folgenden weiteren Bestandteilen

300 g lecithinhaltiges Pflanzenöl 400 g Olivenöl 100 g Isopropylmyristinat 100 g Purcellinöl innigst vermischt.

2. Zur Herstellung eines entzündungshemmenden Rasierwassers werden

30 g Anissäure-2,2-dimethyl-propylester zusammen mit einer Lösung von 5 g Zitronensäure 30 g Glycerin in 100 g Hammameliswasser mit einer parfümierten, 80%igen alkoholischen Zubereitung zu insgesamt 1000 g vereinigt.

3. Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden 40 g Glycerinmonostearat

160 g Bienenwachs 420 g Mineralöl 50 g Ceresin

50 g einer Absorptionsbase auf Basis von Cholesterin, Bienenwachs, Stearylalkohol und Vaseline

30 g Anissäurebutylester 40 g Benzylsalicylat bei 65 °C zusammengeschmolzen. In diese warme Mischung 35 wird ein auf die gleiche Temperatur erwärmtes Gemisch von 247 g Wasser 23 g Borax

2 g p-Oxybenzoesäuremethylester unter starkem Rühren eingearbeitet, und die erhaltene Creme 40 wird bis zum Erreichen der Zimmertemperatur weiter gerührt. 4. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca. 80 °C erwärmtes Gemisch von

20 g Glycerinmonostearat 70 g Stearinsäure 45 30 g Ölsäure

20 g Cetylalkohol

40 g Anissäurebenzylester

40 g p-Methoxy-zimtsäure-2-äthylhexylester so unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin gegeben. Anschliessend wird die erhaltene Lotion kalt gerührt.

Vorstehende Emulsion lässt sich auch unter Mitverwendung eines Treibgases im Gewichtsverhältnis 80 Teile Lotion: 55 20 Teilen Treibgas in Aerosolform verpacken.

Anstelle der in den vorgenannten Rezepturen eingesetzten Alkoxybenzoesäureester können mit gleich gutem Erfolg auch die anderen vorstehend aufgeführten Alkoxybenzoesäureester verwendet werden.

60 Der Geltungsbereich des Patentes ist durch Artikel 2, Ziffer 2 aPatG beschränkt.

s

Claims

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1. Verwendung von Alkoxybenzoesäureestern der Formel

RjO

worin Rj Alkyl mit 1-6 C-Atomen und R2 Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten, als Entzündungshemmer in kosmetischen Präparationen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 in Sonnenschutzmitteln.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Alkoxybenzoesäureestern in einem Mengenanteil von 0,01—10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5—5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Präparation.

4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche in Sonnenschutzmitteln in Kombination mit UV-Filtersubstanzen.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Mengenanteil an UV-Filtersubstanz 1—10 Gew.-%, vorzugsweise 2-6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Sonnenschutzmittels, beträgt.