CH626871A5 - - Google Patents

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CH626871A5
CH626871A5 CH172777A CH172777A CH626871A5 CH 626871 A5 CH626871 A5 CH 626871A5 CH 172777 A CH172777 A CH 172777A CH 172777 A CH172777 A CH 172777A CH 626871 A5 CH626871 A5 CH 626871A5
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Joseph George Atkinson
Clarence Stanley Rooney
Yves Girard
Edward Louis Engelhardt
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Merck & Co Inc
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter beta-Aminopropionsäure und deren Ester der Formel
R
R -CHo-C-C0oK
2 j . 2
NH„
(I)
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R1 für H oder einen Niederalkylrest und R3 (a) für einen substituierten Benzolring der Formel steht,
worin Ya und Y2 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Cyanoamino, Carboxyl, Cyano, Thiocarbamoyl, Amino-methyl, Guanidino, Hydroxy, Methansulfonamido, Nitro, Amino, Methansulfonyloxy, Carboxymethoxy oder Methoxy oder einen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6glie-drigen heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält, vorausgesetzt, dass Yx und Y2 nicht beide Hydroxy bedeuten oder beide Wasserstoff bedeuten und dass, wenn einer der Substi-tuenten Ya und Y2 Wasserstoff bedeutet, der andere nicht Hydroxy bedeutet, oder (b) für einen substituierten oder unsubstituierten benzoheterocyclischen Ring der folgenden Formel steht,
worin der benzoheterocyclische Ring
Indolin-5-yl,
lH-2-Oxindol-5-yl,
Indol-5-yl,
2-Mercapto-benzimid-azol-5(6)-yl,
2-Aminobenzimidazol-5 (6)-yl, 2-Methansulfonamido-benzimidazol-5(6)-yl, lH-Benzoxazol-2-on-6-yl,
2-Amino-benzothiazol-6-yl,
2,l,3-Benzothiadiazol-5-yl, l,3-Dihydro-2,2-dioxo-2,l,3-benzothiadiazol-5-yI, l,3-Dihydro-l,3-dimethyl-2,2-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl, 4-Methyl-2-(lH)-oxochinolin-6-yl,
Chinoxalin-6-yl,
2-Hydroxychinoxalin-6-yl,
2-Hydroxychinoxalin-7 -yl,
2,3-Dihydroxychinoxalin-6-yl oder 2,3-Dihydro-3-(4H)-oxo-l,4-benzoxazin-7-yl bedeutet, oder (c) für einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring der folgenden Formel
steht,
worin der heterocyclische Ring 5-Hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl, 2-Hydroxypyrid-4-yl, 2-Aminopyrid-4-yl oder Tetrazolo-[l,5-a]-pyrid-7-yl bedeutet.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen eine blutdrucksenkende Wirkung auf und sie können in blutdrucksenkenden Mitteln verwendet werden.
In der Literatur wird seit langem über die Suche nach Mitteln berichtet, die zur Behandlung von hypertonischen Patienten mit annehmbaren klinischen Ergebnissen geeignet sind und geringe Nebenwirkungen, wenn überhaupt, zeigen. Im Handel 5 ist natürlich eine Reihe von Produkten, die für diesen Zweck geeignet sind, erhältlich. Ein Produkt, das zur Behandlung des Hochdrucks besonders geeignet ist, ist die L-Form von 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin. Diese Verbindung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung werden in der US-PS io 3 344 023 beschrieben. Obgleich eine Anzahl anderer Verbindungen als blutdrucksenkende Arzneimittel bekannt ist, geht die Suche nach wirksameren Mitteln weiter.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind ebenfalls Alaninderivate. wie die oben beschriebenen Verbin-15 düngen, sie unterscheiden sich jedoch in ihrer Struktur von den bekannten Verbindungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden können, zu schaf-2o fen.
Die zuvor beschriebenen Formeln umfassen die racemi-schen Gemische, die D- und L-Enantiomorphen und die pharmazeutisch annehmbaren Carboxylatsalze und Säureadditionssalze.
25 Substituierte oder unsubstituierte 5- oder ógliedrige heterocyclische Ringe, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatome aufweisen, sind z.B.
Pyrrol-1-yl,
Carboxypyrrol- 1-yl,
30 2-Amino-imidazol-l-yl,
Imidazol-2-yl-amino,
Indol-l-yl,
Carbazol-9-yl,
4,5-Dihydro-4-hydroxy-4-trifluormethylthiazol-2-yl, 35 4-Trifluormethylthiazol-2-yl,
Imidazol-2-yl und 4,5 -D ihydroimidazol-2-yl.
Wie schon weiter oben erwähnt, werden erfindungsgemäss nicht nur die racemischen Gemische, sondern ebenfalls die D-40 und L-Enantiomorphen hergestellt. Pharmakologisch annehmbare Carboxylatsalze sind vorzugsweise solche, die von Na, K, Ca und NH4 abgeleitet sind und ebenfalls die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden können.
45 Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind z.B. die folgenden:
4-Cyanoamino-a-methylphenylalanin 3 -Carboxy-a-methylphenylalanin a-Methyl-4-thiocarbamoylphenyIalanin so 4-(Aminomethyl)-a-methylphenylalanin 4-Guanidino-a-methylphenylalanin
3-Hydroxy-4-methansulfonamido-a-methylphenylalanin
4-Amino-3-methansulfonyloxy-a-methylphenylalanin
3-Carboxymethoxy-4-nitro-a-methylphenylalanin ss 4-Amino-a-methyl-3-nitrophenylalanin
3,4-Diamino-a-methylphenylalanin a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin
4-(2-AminoimidazoI-l-yl)-a-methylphenylalanin 4-(4,5-Dihydro-4-hydroxy-4-trifluormethyl-thiazol-2-yl)-
60 a-methylphenylalanin-methylester a-Methyl-4-(4-trifluormethylthiazol-2-yl)-phenylalanin a-Methyl-3-(4-trifluormethylthiazoI-2-yl)-phenylalanin 4-(Imidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin 4-(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin 65 3-(Imidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin
3-(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin
4-(Imidazol-2-yl)-phenylalanin 4-(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)-phenylalanin
626 871
4
3-(Imidazol-2-yl)-phenylalanin 3-(2,3-Dihydro-lH-indoI-5-yl)-a-methyIalanin a -Methyl-3 - ( 1 H-2-oxindol-5 -yl)-alanin 3-( lH-Indol-5 -yl)-ct-methylalanin 3-(2-Aminobenzimidazol-5-yl)-2-methylalanin
2-Methyl-3-(benzoxazol-2-on-6-yl)-alanin
3-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylalanin 3-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-alanin
2-Methyl-3-(2,l,3-benzothiadiazol-5-yl)-alanin
3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-2-methyl-alanin-2,2-dioxid
3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-alanin-2,2-dioxid
3-( 1,3-Dihydro-1,3-dimethylbenzo-2,1,3-thiadiazol-5-yl)-
2-methylalanin-2,2-dioxid a-Methyl-3-[4-methyl-2(lH)-oxochinolin-6-yl]-alanin
3 -[4-Methyl-2 ( lH)-oxochinolin-6-yl] -alanin
2-Methyl-3-(chinoxaIin-6-yl)-alanin
2-Methyl-3-(2-hydroxychinoxalin-6-yl)-alanin
2-Methyl-3-(2-hydroxychinoxalin-7-yl)-alanin
3-(2,3-Dihydroxychinoxalin-6-yl)-2-methylalanin 3 - (Chinoxalin- 6-yl)-alanin 3-(2,3-Dihydroxychinoxalin-6-yl)-alanin
3-(l ,4-Benzoxazin-3-on-7-yl)-2-methylalanin 3- (1,4-Benzooxazin-3 -on-7-yl)-alanin 3-(5-Hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl)-2-methylalanin 3-(2-Hydroxy-4-pyridyl)-2-methylalanin
3-Cyano-a-methyltyrosin
4- (Pyrrol-1 -yl)-phenylalanin
4- [2- (Carboxy )-pyrrol-1 -yl]-phenylalanin a-Methyl-3-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin
3-Hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin
3-Methoxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin a-Methyl-3-(pyrrol-l-yl)-tyrosin
4-Methoxy-ct -methyl-3 -(pyrrol-1 -yl)-phenylalanin 4-(Indol-l-yl)-a-methylphenylalanin 4-(Carbazol-9-yl)-a-methylphenylalanin 3-(Imidazol-2-yl)-a-methyltyrosin
2-Methyl-3-(2-methansulfonylamidobenzimidazol-5-yl)-alanin
2-Methyl-3-(2-amino-4-pyridyl)-alanin
2-Methyl-3-(tetrazolo[l,5-a]pyrid-7-yl)-alanin
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei der Erniedrigung des erhöhten Blutdrucks bei Säugetierenspecies, z.B. Ratten, wirksam sind. Sie sind somit nützliche blutdrucksenkende Mittel. Die neuen Verbindungen sind entweder per se oder zusammen mit a-Hydrazino-a-niedrig-alkyl-3,4-dihydroxyphenol-propionsäure oder ihren Salzen oder niedrigen Alkylestern aktiv, wobei diese Verbindungen selbst bei der Erniedrigung des Blutdrucks bei Säugetierenspecies inaktiv sind. Die genannten Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie können nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren für die Verwendung zur Erniedrigung des Blutdrucks bei Subjekten, die an Hochdruck leiden, formuliert werden. Die Dosiseinheiten für die Verbindungen können von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Für die orale Verabreichung werden die normalen Dosiseinheiten für die Verbindungen gewöhnlich von etwa 10 bis etwa 500 mg/kg/Tag variieren. Für die orale Verabreichung an Menschen kann der Dosisbereich etwa 0,1 bis etwa 5 g/Tag, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 1,5 g/Tag, betragen. Üblicherweise werden die Verbindungen in kleinen, aber häufigen Gaben, z.B. 1 bis 4 Gaben/Tag, verabreicht.
Die erfindungsgemäss herstellbaren blutdrucksenkenden Mittel können in den angegebenen Dosisformen oral verabreicht werden, es können jedoch auch andere Wege, wie die intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, verwendet werden.
Für die orale therapeutische Verabreichung können die genannten Verbindungen mit Arzneimittelträgerstoffen verar-5 beitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis u.ä. verwendet werden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch wertvollen Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist so, dass die geeignete Dosis erhalten wird, io Bei den neuen Verbindungen, die per se nicht aktiv sind, kann eine wirksame Aktivität bei der Blutdruckerniedrigung erhalten werden, indem man sie in Anwesenheit von etwa 0,005 bis etwa 200 mg/kg a-Hydrazino-a-niedrig-alkyl-3,4-dihydroxyphenyl-is propionsäure oder ihren Salzen oder niedrigen Alkylestern verabreicht.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u.ä. können ebenfalls die folgenden Stoffe enthalten: Ein Bindemittel wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; und 20 Arzneimittelträgerstoffe wie Dicalciumphosphat; ein Desintegrationsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u.ä.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Süssstoffe wie Saccharose, Lactose oder Saccharin können zugegeben werden, oder Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Öl von Winter-25 grün oder Kirschgeschmacksstoffe können ebenfalls zugegeben werden. Verschiedene andere Materialien können als Überzug oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein, z.B. können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet 30 bzw. überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktiven Verbindungen, Saccharose als Süssstoff, Methyl- und Propyl-parabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Selbstverständlich sollten sämtliche zur Herstellung einer 35 Dosiseinheitsform verwendeten Materialien pharmazeutisch rein sein und im wesentlichen in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze werden vorzugsweise die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze 40 umfasst. Säuren, die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze geeignet sind, umfassen insbesondere anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren, und organische Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 45 Salicylsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
1 /
R-.-CH -C C
3 2
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I \
(Ii)
f
R,
H
O-alkvl
o
60 worin R, und R3 wie oben definiert sind und R4 für -C—H
O
II
oder -C—CH3 steht, mit einer starken Base oder einer starken Mineralsäure behandelt und erhaltene Verbindungen gegebe-65 nenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in °C ausgedrückt.
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Beispiel 1
D,L-a-Methyl-4-thiocarbamoyl-phenylalanin-methylester
A. Methyl-D,L-3-(4-cyanophenyI)-2-isocyano-2-methyl-propionat 43,5 g (385 mMol) Methyl-2-isocyanopropionat werden langsam bei -10 bis —15° zu einer Suspension aus Natriumme-thylat (20%iger Überschuss) in 225 ml trockenem Dimethyl-formamid gegeben. Die entstehende Lösung gibt man langsam zu einer Lösung aus 49,0 (0,25 Mol) 4-Cyanobenzylbromid [Case, J. Am. Chem. Soc., 47,1143 (1925)] in 200 ml trockenem Dimethylformamid bei -10 bis -15° hinzu. Nach Beendigung der Zugabe kann das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur ansteigen. Das Gemisch wird unter Rühren zu einem Gemisch aus Eis und Wasser gegeben und der Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird in 200 ml Wasser suspendiert,
1 h gerührt, filtriert, mit Wasser gespült und an der Luft getrocknet; man erhält 45,5 g (80%)
Methyl-D,L-3-(3-cyanophenyl)-2-isocyano-2-methyl-
propionat,
Fp. 90 bis 91°.
B. D,L-4-Cyano-N-formyl-a-methylphenylalanin-methylester
50 g (0,22 Mol) Methyl-D,L-3-(4-cyanophenyl)-2-isocy-ano-2-methyl-propionat, hergestellt wie bei Stufe A beschrieben, werden in 500 ml Äthylacetat gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 10 bis 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die Äthylacetatlösung wird bis zur Neutralität mit Wasser gespült, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben und kann kristallisieren. Der Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Äther gespült und an der Luft getrocknet; man erhält 32,7 g (60%) D,L-4-Cyano-N-formyl-a-methylphenylalanin-methylester, Fp. 152 bis 153°.
C. D,L-N-Formyl-a-methyl-4-thiocarbamoylphenyl-alaninmethylester 5,0 g (20,3 mMol) D,L-4-Cyano-N-formyl-a-methylphe-nylalaninmethylester werden in 150 ml Pyridin gelöst. Zu der entstehenden Lösung gibt man 2,1 g Triäthylamin und leitet durch die Lösung während 2 h Schwefelwasserstoff. Das Gemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gespült, getrocknet, filtriert und zur Trockene unter Bildung eines Gummis eingedampft. Eine Ätherschicht wird auf das Gummi gegeben und das Gemisch kann 48 h bei Zimmertemperatur kristallisieren. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gespült und an der Luft getrocknet; man erhält
D,L-N-Formyl-a-methyl-4-thiocarbamoylphenylalanin-
methylester (5,36 g; 94%), Fp. 135 bis 137°.
D. D,L-a-Methyl-4-thiocarbamoyl-phenylalanin-methylester Zu einer Lösung aus 4,4 g (15,7 mMol) D,L-N-Formal-a-methyl-4-thiocarbamoyl-phenylalanin-methylester in 120 ml Methanol gibt man 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Man lässt das Gemisch 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Das Wasser wird mit
2 x 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Phase wird Natriumbicarbonat bis zur basischen Reaktion zugegeben und anschliessend wird mit 2 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden getrocknet, eingedampft und der
Rückstand wird mit 15 ml verrieben. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert; man erhält 3,6 g (76%) D,L-a-Methyl-4-thiocarbamoyl-phenylalanin-methylester, Fp. 126 bis 128°.
Beispiel 2
D ,L,4-Guanidino-a -methylphenylalanin-dihydrochlorid A. D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-aminophenylalanin-methylester
40 g (143 mMol) D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-nitrophenylala-ninmethylester [Zenker et al., J. Med. Chem., 17,1223 (1947)] in Methanol werden bei 3,1 kg/cm2 über 5%igem Pal-ladium-auf-Tierkohle hydriert. Die Lösung wird filtriert und konzentriert; man erhält 15,8 g D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-aminophenylalaninmethylester,
Fp. 145 bis 148°. Die Mutterlauge wird eingedampft; man erhält weitere 17,8 g N-Acetyl-a-methyl-4-amino-phenylala-nin-methylester. Gesamtausbeute 94%.
B. D,L-N-Acetyl-4-(3-benzoylguanidino)-a -methylphenylalaninmethylester 3,0 g (12 mMol) D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-aminophenyl-alaninmethylester werden in 50 ml Methanol gelöst. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Verdampfen wird mehrere Male mit Methanol wiederholt. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst und dann 24 h mit 1,76 mg (12 mMol) Benzoylcyanamid am Rückfluss erhitzt. Weitere 352 g (2 mMol) Benzoylcyanamid werden zugegeben und die Lösung wird weitere 24 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und die Feststoffe werden mit Äthylacetat verrieben; man erhält 4,75 g Feststoffe. Die Feststoffe werden weiter mit 50 ml heissem Äthylacetat verrieben; man erhält 4,12 g (79,2%)
D,L-N-Acetyl-4-(3-benzoylguanidino)-a-methylphenyl-
alanin-methylester,
Fp. 234 bis 245° (Zers.).
C. D,L-4-Guanidino-a-methylphenylalanin-dihydrochlorid 3,45 (8 mMol) D,L-N-Acetyl-4-(3-benzoylguanidino)-a-methylphenylalanin-methylester werden 6 h in 160 ml 7n Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit 3 x 20 ml Diäthyläther zur Entfernung der Benzoesäure extrahiert. Der wässrige Teil wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 1:1 ÄthanokBenzol zur Bildung eines trockenen Produktes behandelt und schliesslich mit heissem Äthanol verrieben; man erhält 1,53 g (61,9%) D,L-4-Guanidino-a-methylphenylalanin-dihydrochlorid, Fp. 299 bis 303° (Zers.).
Beispiel 3
D,L-3-Hydroxy-4-methansulfonamido-a-methylphenylalanin
A. D,L-N-Formyl-3-hydroxy-4-nitro-a-methylphenylalaninmethylester In einem 3-Liter-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Trockenrohr und Thermometer ausgerüstet ist, werden 140,5 g (0,75 Mol) 3-Hydroxy-4-nitro-benzylchlorid, hergestellt wie von S.B. Hanna et al. in J. Chem. Soc. 221 (1961) beschrieben, in 750 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und 40,5 g (0,75 Mol) pulverförmiges Natriummethylat werden im Verlauf von 5 min zugegeben. Der Kolben wird dann abgekühlt und bei -55° gehalten. In einem getrennten Kolben gibt man zu einer Suspension aus 81 g (1,5 Mol) Natriummethylat in 11 Dimethylformamid, die bei -55 ° gehalten wird, 171 g (1,5 Mol) Methyl-
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2-isocyanopropionat. Die Temperatur kann nicht über —50° steigen. Diese Lösung wird dann in den Kolben gegeben, der das Anion von 3-Hydroxy-4-nitrobenzyl-chlorid enthält, wobei man die Temperatur ständig bei -50° hält. Im Verlauf von 30 min kann die Temperatur —35° erreichen. Danach zeigt die TLC-Analyse ein vollständiges Verschwinden von 3-Hydro-xy-4-nitrobenzylchlorid an. 1000 ml Wasser werden dann zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit Äther zur Entfernung von überschüssigem Methyl-2-isocyanopropionat extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 180 ml (in 180 ml Wasser) Essigsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das restliche Öl wird in 1,5 1 Äthylacetat gelöst und bei 0° gehalten. Es wird durch Zugabe von 15 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und Rühren während einer Zeit von 10 min hy-drolysiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert; man erhält 155 g (73%) Feststoff nach Verreiben in Petroläther, Fp. 113 bis 115°.
B. D,L,3-Hydroxy-4-methansulfonamido-a -methylphenylalanin 14,1 g (50 mMol) D,L-N-Formyl-3-hydroxy-4-nitro-a-me-thyl-phenylalanin-methylester, gelöst in 50 ml Methanol, werden über 5 %igem Palladium-auf-Tierkohle auf einer Par-Hy-driervorrichtung hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Es verbleibt ein dickes, rotes Öl, das in 200 ml Aceton und 20 ml Wasser gelöst wird. 22,2 g (195 mMol) Methansulfonylchlorid und 27 g (195 mMol) Kaliumcarbonat werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert; man erhält einen dunklen, öligen Rückstand, der in Äthylacetat aufgenommen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen wird. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. 6 g des Rückstands werden an einer Silikagelsäule absorbiert und mit Äthylacetat eluiert; man erhält 5,5 g eines Rückstands, der aus
D,L-N-Formyl-4-bis-(methansulfonyl)-amino-3-methansulfo-
nyl-oxy-a-methylphenylalanin-methylester besteht. Er wird in 50 ml 5 %igem Natriumhydroxid aufgenommen und 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Der pH-Wert der Lösung wird zur Neutralität eingestellt, und die Lösung wird durch eine mit Dowex 50W-X8 0,149 bis 0,074 mm (100 bis 200 mesh) H+ gefüllte Säule geleitet. Die Elution mit 5%igem Ammoniumhydroxid ergibt 1,64 g (11,4%) D,L-3-Hydroxy-4-methansulfonamido-a-methylphenylalanin, Fp. 298° (Zers.).
Beispiel 4 D,L-4-Amino-3-methansulfonyloxy-a-methylphenylalanin-dihydrochlorid A. D,L-N-Formyl-3-methansulfonyloxy-4-nitro-a-methylphenylalanin-methylester Zu 5,64 g (20 mMol) D,L-N-Formyl-3-hydroxy-4-nitro-a-methyl-phenylalanin-methylester, hergestellt wie in Stufe A des Beispiels 3, in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser gibt man 5,56 g (40 mMol) Methansulfonylchlorid und 5,52 g (40 mMol) Kaliumcarbonat. Das Gemisch wird 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird auf ein geringes Volumen eingedampft, Äther wird zugegeben und die Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem dritten Waschen kristallisiert ein Feststoff auf. Er wird abfiltriert; man erhält 5,8 g (80%)
D,L-N-Formyl-3-methansulfonyloxy-4-nitro-a-methylphenyl-
alanin-methylester,
Fp. 132 bis 134°.
B. D,L-4-Amino-3-methansulfonyloxy-a-methylphenylalanin-dihydrochlorid 4,5 g (12,5 mMol) D,L-N-Formyl-3-methansulfonyloxy-4-nitro-a-methylphenylalanin-methylester von Stufe A in 50 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden 3,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 4,6 g eines Rückstands, der in 30 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Zu dieser Lösung gibt man 19,5 g (87 mMol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 30 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Das Gemisch wird 1 h auf dem Dampfbad erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Zur Entfernung der gesamten Zinnionen wird Schwefelwasserstoff durch die Lösung geleitet. Die unlöslichen Zinnsulfide werden abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Erhitzen des Rückstand in Toluol am Rückfluss zur Entfernung von Spuren von Wasser ergibt 3,6 g (80%) D,L-3-Methansulfonyloxy-4-amino-a-methylphenylalanin-
dihydrochlorid,
Fp. 162° (Zers.).
Beispiel 5 D,L,3-Carboxymethoxy-4-nitro-a-methylphenylalanin-hydrochlorid Zu 2,8 g D,L-N-Formyl-3-hydroxy-4-nitro-a-methylphe-nylalanin-methylester (hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 3) in 10 ml Dimethylformamid gibt man 1,5 g (13,2 mMol) Kalium-t-butylat, wobei man die Temperatur mit einem Eisbad bei 10° hält. 1,8 g (10,8 mMol) Äthylbromacetat in 10 ml Dimethylformamid werden dann tropfenweise zugegeben. Das entstehende Gemisch wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 700 ml Äther gegossen und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Konzentrieren im Vakuum werden 4,2 g öliger Rückstand erhalten. Eine schnelle Reinigung durch Absorption an Silikagel und Elution mit Chloroform ergibt 3,8 g (92%) D,L-N-Formyl-3-carboäthoxymethoxy-4-nitro-a-methyl-
phenylalanin-methylester.
2,8 g (7,8 mMol) dieses Zwischenproduktes in 25 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden 2 h auf einem Dampfbad erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Toluol behandelt; man erhält 2,2 g (88%)
D,L-3-Carboxymethoxy-4-nitro-a-methylphenylalanin-
hydrochlorid,
Fp. 250° (Zers.).
Beispiel 6
D,L-4-Amino-a-methyl-3-nitrophenylalanin-dihydrochlorid A. D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-amino-3-nitrophenyl-alanin-methylester 45,9 g (0,136 Mol) D,L-N-Acetyl-a-methyl-a-acetylami-no-3-nitrophenylalanin-methylester [Zenker et al., J. Med. Chem., 17, 1223, (1974)] und 17,3 g Natriumcarbonat (0,136 Mol) werden in 1500 ml 75 %igem Methanol-Wasser bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und in Wasser aufgeschlämmt. Man erhält 34,4 g (86%)
D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-amino-3-nitrophenylalanin-
methylester.
Fp. 189 bis 192°.
B. D ,L-4-Amino-a -methyl-3 -nitrophenylalanin-dihydrochlorid Ein Gemisch aus 10,0 g (34 mMol) des Produktes von Stufe A und 150 ml 12n Chlorwasserstoffsäure werden in ei5
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nem verschlossenen Glasreaktionsgefäss bei 135 °C eine Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird weiter durch wiederholtes Abdampfen von Benzol getrocknet. Der entstehende Rest wird in Äther aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält 10,36 g (98%)
D,L-4-Amino-a-methyl-3-nitrophenylalanin-dihydrochlorid. Fp. 239 bis 241 °C (Zers.).
Beispiel 7
D ,L-a -Methyl-4- (pyrrol-1 -yl)-phenylalanin A. DjL-N-Formyl-a-methj'lphenylalanin-methylester Behandlung von 35 g (153 mMol) D,L-a-MethyIphenyla-lanin-methylester-hydrochlorid gemäss dem Verfahren von Stein et al., J. Am. Chem. Soc., 77, 700 (1955), ausgenommen, dass man anstelle von Essigsäureanhydrid ein Ameisensäure-Essigsäureanhydrid-Gemisch verwendet, ergibt 27 g (80%)
D,L-N-Formyl-a-methylphenylalanin-methylester,
Fp. 64°.
B. D ,L-N-Formyl-ci -methyl-4-nitrophenylaIanin-
methylester
10 g (45,3 mMol) des Produktes von Stufe A werden langsam bei -15° zu 25 ml gerührter HN03 (rot, rauchend) gegeben. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde bei -15° wird das Gemisch langsam zu einer heftig gerührten, eiskalten gesättigten NaHC03-Lösung gegeben. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und mit 25 ml Äther gewaschen; man erhält 4,24 g, Fp. 108°. Die Mutterlaugen ergeben weitere 7,0 g (Öl) eines Rohprodukts. Die Gesamtausbeute beträgt 94%.
C. D,L-N-Formyl-cc-methyl-4-aminophenylalanin-
methylester
184 g (690 mMol) D,L-N-Formyl-a-methyl-4-nitrophenyl-alanin-methylester in Methanol werden bei 3,1 kg/cm2 über
5 %igem Palladium-auf-Tierkohle hydriert. Die Lösung wird filtriert und eingedampft; man erhält ein Gummi. Das Gummi wird in 2n Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Äthylacetat extrahiert.
Zu der sauren, wässrigen Lösung gibt man bis zur alkalischen Reaktion Natriumbicarbonat und extrahiert mit Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert; man erhält 79,5 g (48,5%)
D,L-N-Formyl-a-methyl-4-aminophenylalanin-methylester, Fp. 105 bis 108°.
D. D,L-N-Formyl-a-methyl-4-(pyrrol-1 -yl)-phenylalanin-methylester Eine Lösung aus 13,5 g (57 mMol) D,L-N-Formyl-a-me-thyl-4-aminophenylalanin-methylester (hergestellt wie bei Stufe C) und 8,44 g (64 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 60 ml Essigsäure wird 30 min auf dem Dampfbad unter Stickstoff erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt, 150 ml Wasser werden zugegeben und das wässrige Gemisch wird mit
6 x 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zur Trockene im Vakuum eingedampft; man erhält 19,4 g Rohprodukt. Der rohe Rückstand wird aus einer Silikagelsäule mit Chloroform eluiert. Nach Entfernung des Chloroforms wird der Rückstand mit niedrigsiedendem Petroläther verrieben; man erhält 8,32
g (50%)
D ,L-N-Formyl-a -methyl-4- (pyrrol-1 -yl)-phenylalanin-
methylester,
Fp. 118 bis 119°.
E. D,L-a-Methyl-4-(pyrrol-1 -yl)-phenylalanin 7,9 g (27,6 mMol) D,L-N-Formyl-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin-methylester werden über Nacht auf einem Dampfbad unter Stickstoff in 75 ml Methanol und 16 ml 7n Natriumhydroxidlösung erwärmt. Weitere 4 ml 7n Natriumhydroxidlösung werden zugegeben, und die Lösung wird weitere 4 h auf dem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der feste Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und 6,78 g (113 mMol) Essigsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird abgekühlt und der Feststoff wird isoliert. Die Feststoffe werden 1 h mit Wasser am Rückfluss erwärmt, filtriert, mit Äthanol und dann mit Diäthyläther gewaschen und mehrere Stunden im Vakuumofen bei 600 getrocknet; man erhält 6,45 g (79,5%) D,L-a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-
phenylalanin,
Fp. 290 bis 293° (Zers.).
Beispiel 8
D,L-4-(2-Aminoimidazol-l-yl)-a-methylphenylalanin-hydrochlorid und D,L-4-(Imidazol-2-yl-amino)-a -methylphenylalanin-hydrochlorid
A. D,L-N-Acetyl-4-cyanamido-a-methylphenylalanin-
methylester
16 g (64 mMol) D,L-N-Acetyl-4-amino-a-methylphenyla-lanin-methylester (hergestellt gemäss Stufe A von Beispiel 2) werden in 225 ml Wasser suspendiert; dann werden 4,8 ml konz. Chlorwasserstoffsäure in 25 ml Wasser zugegeben. Anschliessend werden 12,7 g (155 mMol) Natriumacetat und schliesslich 13,6 g (128 mMol) Bromcyan zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h bei Zimmertemperatur stehengelassen; während dieser Zeit scheiden sich viele Feststoffe ab. Die Feststoffe werden gesammelt, an der Luft getrocknet; man erhält 16,8 g (95,2%)
D,L-N-Acetyl-4-cyanamido-a-methyl-phenylalanin-
methylester,
Fp. 171,5 bis 173,5".
B. D,L-N-AcetyI-a-methyI-4-thioureidophenylalanin-
methylester
16,8 g (61 mMol) D,L-N-Acetyl-4-cyanamido-a-methyl-phenylalanin-methylester werden in einer Lösung aus 350 ml trockenem Pyridin und 6,8 g (67,1 mMol) Triäthylamin gelöst. Trockener Schwefelwasserstoff wird während 2 h unter Rühren eingeleitet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Chloroform verrieben, filtriert und getrocknet; man erhält 18,4 g (97,5 %) D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-thioureidophenylalanin-methyl-
ester,
Fp. 202 bis 204°.
C. D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-(2-methyl-l-isothioureido)-phenylalanin-methylester 18,3 g (59 mMol) D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-thioureido-phenylalanin-methylester werden in 350 ml Acetonitril suspendiert und mit 7,4 g (64,9 mMol) Methylfluorsulfonat behandelt. Das Gemisch wird 1 h zur Auflösung gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und verdünntem Natriumbicarbonat verteilt. Die Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Äthylacetat-Diäthyläther kristallisiert; man erhält 15,4 g (80%)
D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-(2-methyl-l-isothioureido)-
phenylalanin-methylester,
Fp. 156 bis 158° (Zers.).
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D. D,L-4-(2-Aminoimidazol-l-yl)-a-methylphenyl-alanin-hydrochlorid und D,L-4-(Imidazol-2-yl-amino)-a-methylphenylalanin-hydrochlorid
15 g (47,6 mMol) D,L-N-Acetyl-a-methyl-4-(2-methyl-l-isothioureido)-phenylalanin-methylester werden 14 h bei 83° mit 63,3 g (476 mMol) 2-Aminoacetaldehyd-diäthylacetal erwärmt. Überschüssiges Acetal wird durch Destillation im Vakuum entfernt; man erhält 20 g (etwa Theorie) D,L-N-Acetyl-4-[2-(2,2-diäthoxyäthyl)-guanidino]-
phenylalanin-methylester als öl. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet.
Ca. 20 g D,L-N-Acetyl-4-[2-(2,2-diäthoxyäthyl)-guanidi-no]-phenylalanin-methylester werden in 200 ml 6n Chlorwasserstoffsäure bei Zimmertemperatur gelöst, und die Lösung wird unmittelbar danach im Vakuum auf einem Bad zur Trok-kene eingedampft, dessen Temperatur bei 45° gehalten wird. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 10 behandelt, dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert; man erhält 2,75 g
D,L-N-Acetyl-4-(2-aminoimidazol-l-yl)-a-methylphenyl-
alanin-methylester (der eine geringe Menge seines Isomeren enthält,) Fp. 179 bis 183°. Dieser Ester (2,75 g) wird 5 h in 55 ml konz. Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erwärmt; man erhält 2,33 g D ,L-4- (2-Aminoimidazol-1 -yl)-a -methylphenylalanin-hydrochlorid
[das ca. 10% D,L-4-(Imidazol-2-yl-amino)-a-methylphenyla-lanin-hydrochlorid enthält].
Der nach Entfernung des kristallinen D,L-N-Acetyl-4-(2-aminoimidazol-l-yl)-a-methylphenylala-nin-methylesters erhaltene Rückstand wird 6 h in 125 ml konz. Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt wird mit Äthanol verrieben. Die Äthanolextrakte werden mit Benzol behandelt; man erhält 424 mg
D,L-4-(Imidazol-2-yl-amino)-a-methylphenylalanin-hydro-chlorid,
Fp. über 360° (Dunkelwerden über einen breiten Bereich). Der Rückstand ergibt bei der weiteren Reinigung 6,2 g eines Gemisches der Hydrochloride von D,L-4-(2-Aminoimidazol-l-yl)-a-methylphenylalanin und D,L-4-(Imidazol-2-yl-amino)-a-methylphenylalanin.
Die ammoniakalischen Laugen aus der ersten Säurehydrolyse werden eingedampft. Der entstehende Rückstand wird in 125 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst und 6 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, das Rohprodukt wird in Ammoniak gelöst, eingedampft; und der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch eine Säule aus Dowex 50W-X4 0,297 bis 0,149 mm (50 bis 100 mesh) Kationenaus-tauschharz geleitet. Die Flüssigkeit wird zur Trockene eingedampft. Der Feststoff wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und teilweise eingedampft; man erhält 1,19 g reines D,L-4-(2-Aminoimidazol-l-yl)-a-methylphenylaIanin-hydrochlorid,
Fp. 320° (Zers.). Die Mutterlaugen aus diesen Feststoffen ergeben 2,25 g eines 1:1 Gemisches der Hydrochloride von D,L-4-(2-Aminoimidazol-l-yI)-a-
methylphenylalanin und D,L-4-(Imidazol-2-yl-amino)-a-methylphenylalanin.
Beispiel 9
D,L-4-(Imidazol-2-yl)-a-methyIphenylaIanin-dihydrochlorid-hemihydrat
A. D,L-N-FormyI-a-methyl-4-(methylthio-carboximidato)-phenylalanin-methylester
4,0 g (14,3 g mMol) D,L-N-Formyl-a-methyl-4-thiocar-bamoylphenylalanin-methylester von Stufe C des Beispiels 1 werden in 120 ml Aceton gelöst. 1,6 g (14,25 mMol) Methyl-fluorsulfonat werden zugegeben und das Gemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Zu dem wässrigen Extrakt gibt man Natriumbicarbonat bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält
3 g (71%)
D,L-N-Formyl-a-methyl-4-(methylthiocarboximidato)-
phenylalanin-methylester,
Fp. 119 bis 120°.
B. D ,L-4- (Imidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin-dihydrochlorid-hemihydrat Ein Gemisch aus 6,5 g (22 mMol) D,L-N-Formyl-a-me-thyl-4-(methylthiocarboximidato)-phenylalanin-methylester, 2,0 g (22 (22 mMol) Oxalsäure und 3,0 g (22,5 mMol) Ami-noacetaldehyddiäthylacetat in 150 ml Methanol wird 18 h bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 50 ml Äthylacetat, das verworfen wird, extrahiert, und dann wird festes Natriumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Anschliessend wird mit 2 x 100 ml Äther, der verworfen wird, extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann zur Trockene eingedampft. Es verbleibt ein gummiartiger Rückstand, der mit 500 ml Chloroform 24 h gerührt wird. Die Chloroformlösung wird zur Abtrennung der anorganischen Salze filtriert, getrocknet und eingedampft; es verbleibt ein Öl, das in 80 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Die Lösung wird 30 min bei 50° behandelt und dann
4 h am Rückfluss erhitzt. Abkühlen und Filtrieren des ausgefallenen Feststoffs ergeben 2,1 g D,L-4-(Imidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin-dihydro-
chlorid-hemihydrat,
Fp. 225 bis 230°. Konzentration des Filtrats ergibt weitere 0,88 g Produkt, wodurch die Ausbeute auf 42% erhöht wird.
Beispiel 10
D,L-3-(Imidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin-dihydrochlorid-hydrat
A. D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(methylthio-carboximidato)-phenylalanin-methylester
4 g (14,25 mMol) D,L-N-Formyl-a-methyl-3-thiocarba-moylphenylalanin-methylester werden in 120 ml Aceton gelöst. 1,6 g (14,25 mMol) Methylfluorsulfonat werden zugegeben und das Gemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat geteilt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Zu dem wässrigen Extrakt gibt man Natriumbicarbonat bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft; man erhält 4,1 g (97,5%) D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(thiomethylcarboximidato)-
phenylalanin-methylester,
Fp. 115 bis 117°.
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B. D,L-3-(Imidazol-2-yl)-a-methylphenyIalanin-dihydrochlorid-hydrat Man verwendet 9,0 g (30,6 mMol) D,L-N-Formyl-a-me-thyl-3-(methylthiocarboximidato)-phenylalanin-methylester als Ausgangsmaterial und arbeitet wie in Stufe B des Beispiels
9 beschrieben. Anschliessend wird aus 50 ml Wasser umkristallisiert; man erhält 2,0 g (19%) D,L-3-(Imidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin-dihydro-
chlorid-hydrat,
Fp. 295 bis 298°.
Beispiel 11
D,L-a-Methyl-3-(lH-2-oxindol-5-yl)-alanin
A. D,L-3-(l-Benzoyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-isocyano-2-methylpropionsäure-methylester
9,4 g (83 mMol) Methyl-2-isocyanopropionat werden unter Kühlen zu einer kalten Lösung aus 4,5 g (83 mMol) Natriummethylat in 50 ml Dimethylformamid gegeben. Im Verlauf von
10 min wird die Lösung zu einer Lösung aus 14,9 g (55 mMol) l-Benzoyl-5-chlormethyl-2,3-dihydro-lH-indol in 50 ml Dimethylformamid, die bei 0 bis 12° gehalten wird, zugefügt. Das Gemisch wird 0,5 h gerührt und dann in 1000 ml Eis-Wasser gegossen. Die Feststoffe werden isoliert und getrocknet; man erhält 16,1 g (84%) Rohprodukt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält D,L-3-(l-Benzoyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-isocyano-
2-methylpropionsäure-methylester,
Fp. 148 bis 150°.
B. D,L-3-(l-Benzoyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-
N-formyl-a-methylalanin-methylester 348 mg (1 mMol) D,L-3-(l-Benzoyl-2,3-dihydro-lH-in-dol-5-yl)-2-isocyano-2-methylpropionsäure-methylester werden 0,5 h unter Stickstoff in einer Lösung aus 11 ml Äthylacetat, die 3 Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure enthält, gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser extrahiert. Die Äthylace-tatschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält 365 mg Rohprodukt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat kristallisiert; man erhält 291 mg (79,4%) D,L-3-(l-Benzoyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)~N-formyl-
a -methylalanin-methylester,
Fp. 163 bis 166°.
C. D,L-3-(l-Benzoyl-lH-indol-5-yl)-N-formyl-
a-methylalanin-methylester 8,1 g (22 mMol) D,L-3-(l-Benzoyl-lH-indol-5-yl)-N-for-myl-a-methylalanin-methylester werden in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf 40° abgekühlt, dann werden 7,5 g (33 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) zugegeben und die Lösung wird 3 h unter N2 am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 200 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit 3x10 ml 5 %iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Feststoff wird aus Äthyla-cetat-Diäthyläther kristallisiert; man erhält 6,24 g (77,8%) D,L-3-(l-Benzoyl-lH-indol-5-yl)-N-formyl-a-methylalanin-
methylester,
Fp. 111 bis 115°.
D. D,L-3-(l-Benzoyl-3-brom-lH-indol-5-yl)-
N-formyl-a-methylalanin-methylester 6,56 g (18 mMol) D,L-3-(l-Benzoyl-lH-indol-5-yl)-N-formyl-a-methylalanin-methylester werden in 55 ml Chloroform gelöst. Dann werden 2,96 g (18,5 mMol) Brom in 50 ml Chloroform während einer Zeit von 10 min zugegeben. Die Zugabe ist von einer geringen inneren Temperaturerhöhung begleitet. Die Lösung wird 15 min bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit Wasser extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält 9 g Feststoffe. Die Feststoffe werden mit etwa 100 ml Diäthyläther verrieben; man erhält 7,37 g (92,4%)
D,L-3-(l-Benzoyl-3-brom-lH-indol-5-yl)-N-formyl-ci-
methylalanin-methylester,
Fp. 183 bis 185°.
E. D ,L-a -Methyl-3 - ( lH-2-oxindol-5 -yl)-alanin 6,21 g (14 mMol) D,L-3-(l-Benzoyl-3-brom-lH-indol-5-yl)-N-formyl-a-methylalanin-methylester werden in einem Gemisch aus 200 ml Methanol, 40 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 80 ml Wasser suspendiert und 3 h bei 80° erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt. 120 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben und die Lösung wird weitere 8,5 h erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mehrere Male eingedampft. Ammoniumhydroxid wird zugegeben und die Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol verrieben; man erhält 4,7 g Feststoffe. Die Feststoffe werden aus Äthanol-Wasser kristallisiert; man erhält 1,1 g (28,5%) D,L-a-Methyl-3-(lH-2-oxindol-5-yl)-alanin, Fp. 300° (Zers.).
Beispiel 12 D,L-3-(2-Aminobenzimidazol-5-yl-2-methylalanin-dihydrochlorid A. D,L-Acetyl-3,4-diamino-a-methylphenylalanin-methylester
Eine Suspension aus 10,0 g (34 mMol) D,L-N-Acetyl-4-amino-a-methyl-nitrophenylalanin-methylester (hergestellt wie in Stufe A des Beispiels 6) und 1,0 g 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle in 300 ml Methanol wird unter Stickstoff bei einem Druck von 18,2 kg bis zur Beendigung der Hydrierung (30 min) geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit 50 ml Äthylacetat aufgeschlämmt und erneut eingedampft. Der entstehende Feststoff wird gut mit 100 ml Äther aufgeschlämmt und filtriert; man erhält 7,87 g (87 %)
D,L-N-Acetyl-3,4-diamino-a-methylphenylalanin-methyl-
ester,
Fp. 136 bis 139°.
B. D,L-3-(2-Aminobenzimidazol-5-yl)-2-methylalanin-dihydrochlorid Zu einem Gemisch aus 1,0 g (3,8 mMol) D,L-N-Acetyl-3,4-diamino-a-methylphenylalanin-methylester und 30 ml Wasser gibt man 1,0 g (9,5 mMol) Bromcyan in zwei gleichen Teilen in 30 min-Intervallen hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 25° gerührt und dann mit 2 x 50 ml Äthylacetat, das verworfen wird, extrahiert. Die wässrige Phase wird zur Trockene eingedampft und der Rücksrand wird in 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die entstehende Lösung wird 1 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und der entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Äthanol und Äther gut gewaschen; man erhält 0,64 g (55 %)
D,L-3-(2-Aminobenzimidazol-5-yl)-2-methylalanin-dihy-drochlorid,
Fp. 300 bis 305 ° (Zers.).
Beispiel 13
D,L-3-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylalanin-dihydrochlorid A. D,L-N-Acetyl-3-(2-aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylalanin-methylester Zu einem Gemisch aus 5,0 g (20 mMol) D,L-N-Acetyl-4-amino-a-methylphenylalanin-methylester (hergestellt wie in
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Stufe A des Beispiels 2) und 3,56 g (44 mMol) Natriumthiocy-anat in 50 ml Essigsäure, gekühlt auf 10°, gibt man eine Lösung aus 3,52 g (22 mMol) Brom in 10 ml Essigsäure im Verlauf von 15 min hinzu. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 h bei 25 ° gerührt. Die ausfallenden anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verteilt.
Zu der wässrigen Lösung gibt man festes Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion (pH > 10) und extrahiert mit 100 ml Äthylacetat. Während der Extraktion beginnen sich Kristalle aus der organischen Schicht abzutrennen, die nach der Filtration 2,58 g (8,4 mMol, 42%)
D,L-N-Acetyl-3-(2-aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylalanin-
methylester ergeben, Fp. 228 bis 229°.
B. D,L-3-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-methylalanin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,58 g (8,4 mMol) D,L-N-Acetyl-3-(2-aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylalanin-methylester und 60 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird 1,5 h am Rückfluss erhitzt und im Eisschrank gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert; man erhält 1,91 g (5,9 mMol, 70%) D,L-3-(2-Aminobenzothiazol-6-yl)-2-methylalanin-dihydro-
chlorid,
Fp. 315 bis 320° (Zers.).
Beispiel 14
D,L-3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-2-methylalanin-2,2-dioxid-methylester-hydrochlorid
A. D,L-3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-N-formyl-2-methylalanin-2,2-dioxid-methylester
Zu 30 ml am Rückfluss erhitztem Diglyme gibt man 560 g (5,8 mMol) Sulfamid in 15 ml Diglyme. Unmittelbar darauf werden 1,4 g (5,6 mMol)
D,L-3,4-Diamino-N-formyl-a-methylphenylalanin-methyl-ester zugefügt. Man erhitzt weitere 30 min am Rückfluss. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser und dann mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Bi-carbonatlösung wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform verrieben; man erhält 0,70 g (40%) kristallines Produkt, Fp. 175 bis 178°.
B. D,L-3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-2-methylalanin-2,2-dioxid-mêthylester-hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 2,0 g (6,4 mMol) D,L-3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-N-formyl-
2-methylalanin-2,2-dioxid-methylester in 100 ml Methanol gibt man 5 Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure und lässt die Lösung bei 25° stehen. Die Säurezugabe wird jeden zweiten Tag im Verlauf von 2 Wochen wiederholt. Nach dieser Zeit wird die Lösung eingedampft und der Rückstand wird 20 h in 50 ml Toluol zur Entfernung von restlichem Methanol am Rückfluss erhitzt. Filtration und Trocknen ergeben 1,76 g (85 %)
D,L-3-(l ,3-Dihydrobenzo-2,1,3-thiadiazol-5-yl)-2-methyl-
alanin-2,2-dioxid-methylester-hydrochlorid,
Fp. breit 145 bis 165° (Zers.).
Beispiel 15
D,L-3-(l,3-Dihydro-l,3-dimethylbenzo-2,l,3-thia-diazol-5-yl)-2-methylalanin-2,2-dioxid-hydrat
A. D,L-3-(l,3-Dihydro-l,3-dimethylbenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-N-formyl-2-methylalanin-
2,2-dioxid-methylester Zu einer Lösung aus 1,9 g (6,1 mMol) D,L-3-(l,3-Dihydrobenzo-2,l,3-thiadiazol-5-yl)-N-formyl-2-methylalanin-2,2-dioxid-methylester (hergestellt wie in Stufe A des Beispiels 14) in 50 ml Methanol gibt man portionsweise eine Lösung aus 4 g (95 mMol) Dia-zomethan in 200 ml Äther hinzu. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird in 150 ml Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wird mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol ergibt 1,2 g (58%)
D,L-3 - ( 1,3 -Dihydro-1,3 -dimethylbenzo-2,1,3 -thiadiazol-
5-yl)-N-formyl-2-methylalanin-2,2-dioxid-methylester, Fp. 167 bis 168°.
B. D,L-(l,3-Dihydro-l,3-dimethylbenzo-2,l,3-thia-diazol-5-yl)-2-methylalanin-2,2-dioxid-hydrat Ein Gemisch aus 1,0 g (2,9 mMol) D,L-3-(l,3-Dihydro-l,3-dimethylbenzo-2,l,3-thiadiazol-
5-yl)-N-formyl-2-methylalanin-2,2-dioxid-methylester, 0,50 g Natriumhydroxid und 6 ml Wasser wird 45 min auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, durch Zugabe von konz. Ammoniumhydroxid erneut basisch gestellt und zur Trockene eingedampft. Aufeinanderfolgend werden 3 Teile von 25 ml Wasser aus dem Rückstand verdampft und 25 ml Wasser werden zugefügt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert; man erhält 0,85 g (92%)
D,L-3-(l,3-Dihydro-l,3-dimethylbenzo-2,l,3-thiadiazol-
5-yl)-2-methylalanin-2,2-dioxid-hydrat,
Fp. 250 bis 252° (Zers.).
Beispiel 16 D,L-2-Methyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin-dihydrochlorid A. D,L-N-Formyl-2-methyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin-methylester Ein Gemisch aus 10,0 g (35,6 mMol) D,L-4-Amino-N-formyl-a-methyl-3-nitrophenylalanin-methylester und 300 ml Methanol wird über 1,0 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle bei einem Wasserstoffdruck von 18,1 kg 1 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml heissem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung aus 7,0 ml 40%igem wässrigem Glyoxal (50 mMol) und 8,0 g (77 mMol) Natriumbisulfit in 50 ml Wasser hinzu. Die entstehende Lösung wird 25 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und Natriumcarbonat wird bis zur basischen Reaktion zugegeben. Filtration und Trocknen des entstehenden Niederschlags ergeben 7,9 g (81%)
D,L-N-Formyl-2-methyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin-
methylester,
Fp. 167 bis 168°.
B. D,L-2-Methyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin-
dihydrochlorid Ein Gemisch aus 7,3 g (26,8 mMol) D,L-N-Formyl-2-me-thyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin-methylester und 70 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft. 50 ml Wasser werden zugegeben und es wird erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und durch ein5
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stündige Behandlung mit 1 g Aktivkohle bei 60° entfärbt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthanol aufgeschlämmt. Filtration des entstehenden Feststoffs ergibt 5,57 g (68%)
D,L-2-Methyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin-dihydrochlorid, Fp. 235 bis 250° (Zers.).
Beispiel 17
D ,L-3 - (Chinoxalin-6-yl)-alanin-dihydrochlorid A. D ,L-4-Acetamido-N-acetylphenylalanin-methylester Eine Lösung aus 89,5 g (0,38 Mol) D,L-N-Acetyl-4-ami-nophenylalanin-methylester [Chem. Abst., 54, 22 673b (I960)] in 680 ml Benzol und 100 ml Essigsäureanhydrid wird 15 min auf dem Dampfbad erhitzt und dann 16 h bei 25° stehengelassen. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit 200 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält 98,5 g (93%)
D,L-4-Acetamido-N-acetylphenylalanin-methylester, Fp. 173 bis 175°.
B. D,L-4-Acetamido-N-acetyl-3-nitrophenylalanin-
methylester
Zu 250 ml 90%iger, auf-15 ° gekühlter Salpetersäure gibt man 98,5 g (0,35 Mol)
D,L-4-Acetamido-N-acetylphenylalanin-methylester im Verlauf von 20 min unter Rühren hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei -15 bis -10° gerührt und dann in 21 eiskalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Weiteres festes Natriumbicarbonat wird erforderlichenfalls zugegeben, um die Lösung schwach basisch zu stellen. Nach Lagern des Gemisches im Eisschrank über Nacht werden die entstehenden Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 98,2 g (86%)
D,L-4-Acetamido-N-acetyl-3-nitrophenylalanin-methylester, Fp. 123 bis 125°.
C. D,L-N-Acetyl-4-amino-3-nitrophenylalanin-
methylester
Ein Gemisch aus 86 g (0,266 Mol) D,L-4-Acetamido-N-acetyl-3-nitrophenylalanin-methylester und 33,7 g (0,318 Mol) Natriumcarbonat in 21 Methanol wird 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Entfernung ausgefallener Salze heiss filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält ein Öl. Zu diesem Öl gibt man 300 ml Wasser, und nach dem Verreiben erhält man einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert und getrocknet wird; man erhält 36,3 g (49%) D,L-N-Acetyl-4-amino-3-nitrophenylalanin-methylester, Fp. 133 bis 134°.
D. D,L-3-(Chinoxalin-6-yl)-alanin-dihydrochlorid Man arbeitet wie bei den Stufen A und B des Beispiels 38, verwendet aber 10 g (35,6 mMol) D,L-N-Acetyl-4-amino-3-nitrophenylalanin-methylester als Ausgangsmaterial. Man erhält 4,52 g (44%) D,L-3-(Chinoxalin-6-yl)-alanin-dihydrochlorid,
Fp. 185 bis 200° (Zers.).
Beispiel 18
D,L-3-(2,3-Dihydroxychinoxalin-6-yl)-alanin-hydrochlorid
Man arbeitet wie bei Stufe A des Beispiels 12, verwendet aber 5 g (17,8 mMol)
D,L-N-Acetyl-4-amino-3-nitrophenylalanin-methylester (hergestellt wie bei Stufe C des Beispiels 41) als Ausgangsmaterial. Man erhält 2,6 g (51 %)
D,L-3-(2,3-Dihydroxychinoxalin-6-yl)-alanin-hydrochlorid, Fp. 270 bis 280° (Zers.).
Beispiel 19 L.a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin A. L-a-Methylphenylalanin-methylester-hydrochlorid-methanol Zu 210 ml Methanol gibt man im Verlauf von 30 min 47 ml Thionylchlorid. Zu dieser Lösung werden 98 g (0,50 Mol) L-a-Methylphenylalanin-hydrat [F.W. Bollinger, J. Med. Chem., 14, 373 (1971)] unter Kühlen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und 16 h bei 50° erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Äther aufgeschlämmt. Der entstehende Feststoff wird filtriert; man erhält 124 g (etwa 100%)
L-a-Methylphenylalanin-methylester-hydrochlorid-
methanolat,
Fp. 103 bis 104°.
B. L-N-Formyl-a-methylphenylalanin-methylester Zu einer Suspension aus 124 g (0,50 Mol) L-a-Methylphenylalanin-methylester-hydrochlorid-methanolat in 65 ml Ameisensäure gibt man unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 41 g (0,60 Mol) Natriumformiat hinzu. Nach 15 min werden 82 ml Ameisen-Essigsäureanhydrid zu der gerührten und gekühlten Mischung während 18 h bei 25° zugegeben. Anschliessend werden weitere 82 ml Ameisensäure-Essigsäu-reanhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h stehengelassen, wonach die Umsetzung beendigt ist. Die unlöslichen Salze werden durch Filtration entfernt und mit je 100 ml Äther und Chloroform gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt und das Ganze wird eingedampft. Man erhält ein dickes Öl, das 1,5 h mit 500 ml kaltem Wasser gerührt wird. Das Gemisch wird dann mit 3 x 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 200 ml In Chlorwasserstoffsäure, mit 200 ml Wasser und 5 %igem Natriumbicarbonat gewaschen, bis die wässrige Waschflüssigkeit basisch reagiert, und schliesslich wird mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung, Eindampfen und Verreiben des Rückstands mit Petroläther erhält man einen kristallinen Feststoff. Dieser wird durch Filtration gewonnen; man erhält 98,4 g (89%) L-N-Formyl-a-methylphenylalanin-methylester, Fp. 55 bis 58°.
C. L-N-Formyl-a-methyl-4-nitrophenylalanin-methylester
Zu 250 ml 90%iger, bei -15 bis —10 ° gehaltener Salpetersäure gibt man portionsweise im Verlauf von 0,5 h 97,8 g (0,44 Mol) L-N-Formyl-a-methylphenylalanin-methylester. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei dieser Temperatur gehalten und dann langsam in 2000 ml einer Eis-Wasser-Aufschlämmung, die 200 g Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Erforderlichenfalls wird weiteres Natriumbicarbonat zugefügt, um den pH-Wert bis auf 7 steigen zu lassen. Das ausgefallene, gummiartige Produkt wird zu einem granulären Feststoff, wenn das Gemisch 1 h mechanisch gerührt wird. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 500 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 99,4 g (84%) L-N-Formyl-a-methyl-4-nitrophenylalanin-methylester, Fp. 90 bis 95°.
D. L-4-Amino-N-formyl-a-methylphenylalanin-methylester
Man verwendet 98,9 g (0,35 Mol) L-N-Formyl-a-methyl-4-nitrophenylalanin als Ausgangsmaterial und arbeitet nach dem Verfahren von Teil C des Beispiels 7, verzichtet jedoch auf die Endkristallisation. Man erhält 69,3 g (83,5%) L-4-Amino-N-formyl-a-methylphenylalanin-methylester, Fp. 70 bis 76°.
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E. L-N-Formyl-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin Ein Gemisch aus 10 g (42 mMol) L-4-Amino-N-formyl-a-methylphenylalanin-methylester, 5,6 g (42 mMol) 2,5-Di-methoxytetrahydrofuran, 50 g Amberlite® IRC50(H)-Harz und 250 ml Toluol wird erhitzt und 4 h am Rückfluss gerührt. Das Harz wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Es verbleiben 8,9 g eines semi-festen Rückstands, der nach dem Aufschlämmen mit 25 ml Äther und Isolierung des unlöslichen Produktes durch Filtration 6,15 g (51%)
L-N-Formyl-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin-
methylester,
Fp. 106 bis 109°, ergibt.
F. L-a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin Ein Gemisch aus 12 g (42 mMol) L-N-Formyl-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin-methylester, 48 ml 40%igem wässrigen Natriumhydroxid und 100 ml Methanol wird 5 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird es zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst. Zur Einstellung des pH-Wertes auf etwa 5 wird ausreichend 12n Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Produkt kristallisiert, . es wird abfiltriert, mit je 50 ml Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum 18 h bei 50° getrocknet; man erhält 8,3 g (81%) L-a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin,
Fp. 294 bis 295° (Zers.).
Beispiel 20 D-a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin Man verwendet 18,7 g (95 mMol) D-a-Methylphenylala-nin-hydrat [F.W. Bollinger, J. Med. Chem., 14, 373 (1971)] als Ausgangsmaterial und arbeitet nach den Verfahren der Teile A, B, C, D, E und F des Beispiels 48 für die Synthese des L-Isomeren; man erhält 3,7 g (15,8% Gesamtausbeute) D-a-Methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin,
Fp. 297 bis 299°.
Beispiel 21 D,L-3-Hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl-phenylalanin-hydrat A. D,L-N-Formyl-3-hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol- 1-yl)-
phenylalanin-methylester Unter Verwendung von 2 g 10%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator werden 25 g (88 mMol) D,L-N-Formyl-3-hydroxy-a-methyl-4-nitrophenylalanin-methylester von Teil A des Beispiels 3, gelöst in 300 ml Methanol, unter Verwendung einer Parr-Hydriervorrichtung reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft; man erhält 21,1 g (95 %) eines Öls, das eine für die nächste Stufe ausreichende Qualität besitzt.
Zu einer Lösung aus 16,3 g (65 mMol) D,L-4-Amino-N-formyl-3-hydroxy-a-methylphenylalanin-methylester, hergestellt wie oben beschrieben, in 100 ml Essigsäure gibt man auf einmal 9 g (68 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran. Die Lösung wird 30 min am Rückfluss erhitzt und dann in Eis und Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf Si-likagel gereinigt; man erhält 6,12 g (30%) D,L-N-Formyl-3-hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-
phenylalanin-methylester,
Fp. 132 bis 135°.
B. D ,L-3 -Hydroxy-a -methyl-4-(pyrrol-1 -yl)-phenylalanin-hydrat In eine Glasbombe gibt man 20 ml 40%iges NaOH, 50 ml Methanol und 5 g (16 mMol)
D,L-N-Formyl-3-hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-
phenylalanin-methylester.
Die verschlossene Bombe wird 1 h bei 120° erwärmt. Die gekühlte Lösung wird eingedampft und der Rückstand erneut in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen 18 h bei 50 ° getrocknet; man erhält 4,0 g (87%)
D,L-3-Hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yI)-phenylalanin-
hydrat,
Fp. 315° (Zers.).
Beispiel 22 D,L-3-Methoxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin-oxalsäuresalz Unter magnetischem Rühren wird ein Gemisch aus 3,5 g (26 mMol) Methyljodid, 2 g (14 mMol) Kaliumcarbonat, 120 ml Aceton und 4,0 g (13 mMol) D ,L-N-Formyl-3-hydroxy-a -methyl-4-(pyrrol-1 -yl)-
phenylalanin-methylester von Teil A des Beispiels 215 h am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält 4,3 g (93 %) eines Öls, das für die nächste Stufe eine ausreichende Reinheit besitzt.
Eine Lösung aus 12 ml 40%igem NaOH, 40 ml Methanol und 4,3 g (13 mMol)
D ,L-N-Formyl-3 -methoxy-a -methyl-4- (pyrrol- 1-yl)-
phenylalanin-methylester,
hergestellt wie oben beschrieben, wird unter magnetischem Rühren 3 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird erneut in 40 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen 18 h bei 50° getrocknet; man erhält 3,27 g (92%), Fp. (Zers.).
Das Oxalsäuresalz wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus 1,0 g (11 mMol) Oxalsäure, 50 ml Methanol und 3,0 g (11 mMol)
D,L-3-Methoxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin, hergestellt wie oben beschrieben, 1 h mechanisch rührt. Unlösliche Verunreinigungen werden abfiltriert und das Filtrat wird mit Tierkohle behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand wird mit Diäthyläther zur Entfernung überschüssiger Oxalsäure gewaschen; man erhält 3,15 g (78%) D,L-3-Methoxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin-
oxalat,
Fp. 188° (Zers.).
Beispiel 23
D,L-a-Methyl-3-(pyrrol-l-yl)-tyrosin-oxalat-
monohydrat A. D,L -a-Methyl-3-nitrotyrosin-methylester-hydrochlorid
Eine Lösung aus 42,0 g (180 mMol) D,L-a-Methyl-3-ni-trotyrosin [hergestellt wie von Saari et al., J. Med. Chem., 10, 1008 (1967) beschrieben] in 200 ml mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol wird 10 h am Rückfluss erhitzt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml Äther aufgeschlämmt. Der Feststoff wird abfiltriert; man erhält 50 g (97%)
D,L-a-Methyl-3-nitrotyrosin-methylester-hydrochlorid, Fp. 202 bis 203° (Zers.).
B. D,L-N-Formyl-a-methyl-3-nitrotyrosin-methylester
Zu einer Lösung aus 50 g D,L-a-Methyl-3-nitrotyrosin-methylester-hydrochlorid in 200 ml Ameisensäure gibt man 100 ml Ameisensäure-Essigsäureanhydrid und rührt das Ge5
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misch 2 h bei 25°. Ein Niederschlag wird abfiltriert und der entstehende Feststoff (9,5 g) wird als D,L-N-Formyl-a-me-thyl-3-nitrotyrosin identifiziert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser aufgeschlämmt und filtriert; man erhält 37 g Rohprodukt. Dieses wird in 200 ml Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit 3 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Aus den Äthylacetatextrak-ten erhält man nach dem Trocknen und Verdampfen 30,8 g (78%)
D,L-N-Formyl-a-methyl-3-tyrosin-methylester,
Fp. 129 bis 132°.
C. D,L-3-Amino-N-formyl-a-methyltyrosin-
methylester
Zu einer Lösung aus 20 g (71 mMol) D,L-N-Formyl-a-me-thyl-3-nitrotyrosin-methylester in 300 ml Methanol gibt man 2,0 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle und das entstehende Gemisch wird bei einem Wasserstoffdruck von 18,1 kg 30 min reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 25 ml Methanol aufgeschlämmt. Der Feststoff wird abfiltriert; man erhält 15,5 g (86%) D,L-3-Amino-N-formyl-a-methyltyrosin-methyIester, Fp. 197 bis 199°.
D. D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(pyrrol-l-yl)-
tyrosin-methylester Eine Lösung aus 15 g (60 mMol) D,L-3-Amino-N-for-myl-a-methyltyrosin-methylester und 6,2 ml (66 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 80 ml Essigsäure wird 30 min am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 400 ml Eis-Wasser gegossen und dann mit 3 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit In Natriumbicarbonat gewaschen, bis die wässrige Schicht basisch verbleibt, dann getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird gereinigt, indem er durch eine Silikagelsäule geleitet wird. Eluierung mit Äthylacetat ergibt 7,3 g (40%) kristallinen D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(pyrrol-l-yl)-tyrosin-methyl-
ester,
Fp. 151 bis 152°.
E. D,L-a-Methyl-3-(pyrrol-l-yl)-tyrosin-oxalat-monohydrat Ein Gemisch aus 2,0 g (6,6 mMol) D,L-N-Formyl-a-me-thyl-3-(pyrrol-l-yl)-tyrosin-methylester, 8 ml 40%igem wäss-rigem Natriumhydroxid und 30 ml Methanol wird 4 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann wird Ammoniumhydroxid bis zur schwach basischen Reaktion (pH 9) zugegeben. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird 30 min mit 50 ml Wasser gerührt. Das unlösliche Material wird abfiltriert; man erhält 1,51 g Rohprodukt. Das rohe Material wird zu 25 ml Methanol zugefügt. Anschliessend werden 540 mg Oxalsäure zugegeben. Unlösliche Verunreinigungen werden abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand werden 50 ml Wasser verdampft und der Rückstand wird 5 h im Vakuum bei 50° getrocknet; man erhält 1,66 g (68%)
626 871
D ,L-a-Methyl-3 - (pyrrol-1 -yl)-tyrosin-oxalat-mono-
hydrat,
Fp. 105 bis 115°.
Beispiel 24 D,L-3-(Imidazol-2-yl)-a-methyltyrosin-dihydrochlorid A. D,L-N-Formyl-a-methyl-3-thiocarbamoyltyrosin-methylester
Eine Lösung aus 1,5 g (5,7 mMol) D,L-3-Cyano-N-for-myl-a-methyltyrosin-methylester in 15 ml Pyridin und 2 ml Triäthylamin wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt und 18 h in einer Glasbombe bei 70° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Chloroform gelöst, aus dem 1,36 g (85%)
D,L-N-Formyl-a-methyl-3-thiocarbamoyltyrosin-methylester auskristallisieren; Fp. 177 bis 179° (Zers.).
B. D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(methylthiocarboximidato)-tyrosin-methylester 14,75 (50 mMol) D,L-N-Formyl-a-methyl-3-thiocarba-moyltyrosin-methylester von Teil A des Beispiels 24 werden in 150 ml Aceton suspendiert und 4,35 ml Methylfluorsulfonat werden zugefügt. Nach 5 min erhält man eine Lösung und beobachtet einen Temperaturanstieg auf 35°. Nach 2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird dann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein Öl, das kristallisiert, wenn es in Äther verrieben wird. Filtration ergibt 13,64 g (88%)
D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(methylthiocarboximidato)-
tyrosin-methylester,
Fp. 140 bis 143° (Zers.).
C. D,L-3-(Imidazol-2-yl)-a-methyltyrosin-dihydrochlorid 8 g (25,8 mMol) D,L-N-Formyl-a-methyl-3-(methylthio-carboximidato)-tyrosin-methylester, 3,4 g (25,6 mMol) Ami-noacetaldehyddiäthylacetal und 2,32 g (25,8 mMol) Oxalsäure in 200 ml Methanol werden 2 h am Rückfluss erhitzt. Das entstehende Gemisch wird zur Trockene eingedampft, 200 ml Wasser werden zur Auflösung des Rückstands zugegeben und die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Zu der wässrigen Schicht gibt man festes Natriumbicarbonat bis zur basischen Reaktion, wäscht mit 100 ml Äther und mit 20 ml Äthylacetat und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand aus der wässrigen Lösung wird heftig mit 200 ml Chloroform gerührt. Nach der Abtrennung und dem Trocknen wird zur Trockene eingedampft; man erhält 10 g eines Öls.
Das Öl (8,4 g) wird in 100 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gelöst und das Gemisch wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Eindampfen zur Trockene ergibt 4,7 g (70%) D,L-3-(Imidazol-2-yl)-a-methyltyrosin-dihydrochlorid, Fp. 160 bis 175° (Zers.).
13
5
10
IS
20
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S

Claims (9)

  1. 626 871
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
    *1
    R
    FU-CHo-C-C0o H
    0 <!• I ^
    NHo
    (I)
    oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin R1 für H oder einen Niederalkylrest und R3 (a) für einen substituierten Benzolring der Formel steht,
    worin Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyanoamino, Carboxyl, Cyano, Thiocarbamoyl, Amino-methyl, Guanidino, Hydroxy, Methansulfonamido, Nitro, Amino, Methansulfonyloxy, Carboxymethoxy oder Methoxy oder einen substituierten oder unsubstituierten 5- oder 6glie-drigen heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthält, vorausgesetzt, dass Yt und Y2 nicht beide Hydroxy bedeuten oder beide Wasserstoff bedeuten und dass, wenn einer der Substi-tuenten Yi und Y2 Wasserstoff bedeutet, der andere nicht Hydroxy bedeutet, oder (b) für einen substituierten oder unsubstituierten benzoheterocyclischen Ring der folgenden Formel
    25
    30
    steht,
    worin der benzoheterocyclische Ring Indolin-5-yl,
    1 H-2-Oxindol-5-yl,
    Indol-5-yl,
    2-Mercapto-benzimid-azol-5(6)-yl,
    2-Aminobenzimidazol-5 (6)-yl, 2-Methansulfonamido-benzimidazol-5(6)-yl, lH-Benzoxazol-2-on-6-yl,
    2-Aminobenzothiazol-6-yl,
    2,l,3-Benzothiadiazol-5-yl, l,3-Dihydro-2,2-dioxo-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl, l,3-Dihydro-l,3-dimethyl-2,2-dioxo-2,l,3-benzothiadiazol-5-yl,
    4-Methyl-2-(lH)-oxochinolin-6-yl,
    Chinoxalin-6-yl,
    2-Hydroxychinoxalin-6-yl,
    2-Hydroxychinoxalin-7-yl,
    2,3-Dihydroxychinoxalin-6-yl oder 2,3-Dihydro-3 (4H)-oxo-1,4-benzoxazin-7-yl bedeutet,
    oder (c) für einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring der folgenden allgemeinen Formel
    50
    er
    60
    steht,
    worin der heterocyclische Ring 5-Hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl, 2-Hydroxypyrid-4-yl, 2-Aminopyrid-4-yl oder Tetrazol-[l,5-a]-pyrid-7-yl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    //
    R -CH--C — C 3 2. \
    5 jlH O-alkyl
    R,
    (II)
    10
    worin Rt und R3 wie oben definiert sind und R4 für —C-H O
    oder -C-CH3 steht, mit einer starken Base oder einer starken Mineralsäure behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 15 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke Mineralsäure einsetzt und die Verbindung der Formel i1 //0
    CH2-C- C 7 NHn ^ OH
    herstellt, worin 2
    Y! einen heterocyclischen Substituenten aus der Gruppe Pyrrol, Imidazol und Dihydroimidazol bedeutet, so dass Yt in einer anderen Stellung als der 2-Stellung des Benzolrings steht, und
    Y2 —H, —OH oder —OCH3 bedeutet.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y2 H oder -OH bedeutet.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    L-a -Methyl-4- (pyrrol- l-yl)-phenylalanin,
    D-a -Methyl-4- (pyrrol- l-yl)-phenylalanin, D,L-3-Hydroxy-a-methyl-4-(pyrrol-l-yl)-phenylalanin, D,L-a-Methyl-3-(pyrrol-l-yl)-tyrosin,
    D,L-3 - (Imidazol-1 -yl)-a-methyltyrosin oder D,L-3-(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)-a-methylphenylalanin herstellt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel herstellt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure einsetzt und dass der benzoheterocyclische Ring für eine Indolylgruppe steht.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man D,L-a-Methyl-3-(lH-2-oxindol-5-yl)-alanin herstellt.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mineralsäure einsetzt, und dass der benzoheterocyclische Ring für eine Chinoxalingruppe steht.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man D,L-2-Methyl-3-(chinoxalin-6-yl)-alanin herstellt.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel herstellt.
    3
    626 871
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