CH626898A5

CH626898A5 - Process for the preparation of D-homosteroids

Info

Publication number: CH626898A5
Application number: CH277A
Authority: CH
Inventors: Andor Dr Fuerst; Juerg Dr Gutzwiller; Marcel Dr Mueller; Rudolf Prof Dr Wiechert; Ulrich Dr Eder; Guenter Dr Neef
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-01-03
Publication date: 1981-12-15
Also published as: BE851687A; ES456132A1; AT348162B; ATA126976A; ZA77934B

Description

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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
EMI1.1
worin R18 Wasserstoff oder Methyl; R17ass Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aa Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Propadienyl, 1-Propinyl, Butadienyl oder Chloräthinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel
EMI1.2
worin R18, R17a,8 und R17aa die angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base isomerisiert.

2. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
EMI1.3
worin R18 Wasserstoff oder Methyl; R17ass Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aa Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Propadienyl, 1-Propinyl, Butadienyl oder Chloräthinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel
EMI1.4
worin R18, R17ass und Rl7aa die angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem substituierten p-Chinon dehydriert und isomerisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib herstellt, in denen R17au Wasserstoff oder Methyl und R17afi Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib herstellt, in denen R17au Äthinyl und R17afi Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen.

5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines 17af3- acylierten D-Homosteroids der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 2 hergestelltes 17ap-Hydroxy-D-homosteroid der Formel Ib acyliert.

6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines 17ap- Hydroxy-D-homosteroids der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 2 hergestelltes 17at3-Acyloxy-D-homosteroid der Formel Ib verseift.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
EMI1.5
worin die punktierte Bindung im C-Ring fakultativ ist; R18 Wasserstoff oder Methyl; R17aa Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aQ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Ätlinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl,

Propadienyl, 1-Propinyl, Butadiinyl oder Chloräthinyl bedeuten.

Der Ausdruck Acyl soll insbesondere organische Säurereste bezeichnen, z.B. Reste von niederen (bis zu 7 C-Atome enthaltenden) Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure; oder Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure; oder Reste von vorzugsweise monocyclischen aromatischen Carbonsäuren wie Benzoesäure, Phenylessigsäure, oder Phenoxyessigsäure; oder heterocyclische Carbonsäuren, wie Nicotinsäure, oder cycloaliphatische Carbonsäuren, z.B. Cycloalkylalkancarbonsäuren, wie Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropylessigsäure; oder Cycloalkylcarbonsäuren, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure.

Niedere Alkylreste können bis zu 7 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere davon. Bevorzugte niedere Alkylreste sind Methyl und Äthyl.

Eine bevorzugte Verbindungsgruppe innerhalb der Formel I sind die Verbindungen, in denen der Ring C eine Doppelbindung enthält. Weiterhin sind solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R17"" Wasserstoff, Methyl oder Äthinyl und R17ass Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen. Von besonderem Interesse sind das 17a-Hydroxy-Dhomo- 1 9-nor-17aa-pregna-4,9, 11,16-tetraen-20-in-3-on und das 17a ss-Hydroxy- 17a-methyl-D-homo-östra-4,9, 11 ,16tetraen-3-on.

Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel Isind 13-Äthyl-17a-hydroxy-D-homo- 18,19-dinor- 17au- pregna-4,9,11,16-tetraen-20-in-3-on, 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aa-pregna- 4,9,16-trien-20-in-3-on, 13-Äthyl- 17a-hydroxy-D-homo-18, 19-dinor- 1 7aa- pregna-4,9,16-trien-20-in-3-on, 17aa-Hydroxy-D-homo- 19-noröstra-4,9,11,- 16-tetraen-3-on, 13-Äthyl-17ass-hydroxy-D-homogona-4,9,1 - 16-tetraen-3-on, 13-Äthyl- 17at3-hydroxy-17a-methyl-D- homogona-4,9,11,16-tetraen-3-on, 17ass-Benzyloxy-D-homoöstra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 13-Äthyl- 17ass-benzyloxy-D-homogona- 4,9,11,16-tetraen-3-on, 17ass-Amyloxy-D-homo-19-noröstra-4,9,

11,- 16-tetraen-3-on, 13-Äthyl-17a ss-amyloxy-D-homogona-4,9, 11,- 16-tetraen-3-on, 17ass-Acetoxy-D-homoöstra-4,9,11,16-tetraen-3-on, 13-Äthyl- 17a P-acetoxy-D-homogona-4,9, 11,- 16-tetraen-3-on, 17ass-(Cyclohexyl)methoxy-D-homo-19-noröstra-4,9,11,¯ 16-tetraen-3-on, 13-Äthyl- 17al3-(cyclohexyl)methoxy-D-homo- 19-norgona-4,9,11,16-tetraen-3-on,
Die D-Homosteroide der Formel I werden dadurch erhalten, dass man
EMI2.1
worin R18, R17aP und R17aa die angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einer Säure, einer Base oder einem p-Chinon isomerisiert bzw.

dehydriert und isomerisiert.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem substituierten p-Chinon gemäss obigem Verfahren führt zu einer Verbindung der Formel I, in der die punktierte Bindung im C-Ring anwesend ist. Als substituiertes p-Chinon kommen insbesondere p-Benzochinone wie 2,3-Dichlor-5 ,6-dicyan- benzochinon, (DDQ), Chloranil, 2,3-Dibrom-5,6-dicyanben- zochinon, 2,3-Dicyan-5-chlorbenzochinon und 2,3-Dicyanbenzochinon in Betracht (vgl. DAS 1468950). Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffatom wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid; Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan oder Diäthylenglykoldiäthyläther; Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol; oder Estern wie Äthylacetat durchgeführt.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter erhöhter Temperatur durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man unter Inertgas.

In einer anderen Ausführungsform des obigen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II mit einer Säure oder einer Base behandelt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der die punktierte Bindung im C-Ring abwesend ist, d.h., in der der C-Ring gesättigt ist. Als Säuren kommen für diese Reaktion starke Säuren wie Mineralsäuren, z.B. methanolische Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure; oder Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure in Betracht; als Basen, z.B. anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxideoder -carbonate oder organische Basen wie Pyridin oder Tri äthylamin. Die Verwendung von Säuren ist jedoch bevorzugt.

Eine 17a-ständige freie Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I kann durch Behandlung mit einem reaktiven Säurederivat z.B. einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Collidin oder 4 Diäthylaminopyridin acyliert werden.

Eine 17a-Acyloxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit wässrig-alkoholischen Basen, wie wässrig-methanolischem Kaliumcarbonat verseift werden.

Die Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I können, soweit sie nicht bekannt sind oder ihre Herstellung hier beschrieben ist, nach an sich bekannten Methoden bzw. in Analogie zu den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I sind hormonal wirksam. Insbeson dere zeigen die Verbindungen der Formel I, in denen R'7aU ungesättigte Reste darstellen, progestative Wirkung. Beispielsweise bewirkt das 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aa- pregna-4,9,11,16-tetraen-20-in-3-on im Clauberg Test bei 50 mg/kg p.o. einen McPhail-Wert von 3,5; bei 20 mg/kg s.c.

einen McPhail-Wert von 2,8. Solche Verbindungen sollen z.B.

als Ovulationshemmer Verwendung finden. Verbindungen der Formel I in denen Rt7aa Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, können als androgen/ anabol wirksame Mittel verwendet werden. Das 17ap- Hydroxy-D-homoöstra-4,9,11,16-tetraen-3-on war im M.

levator ani-Test bei subcutaner Applikation etwa 3mal aktiver als Testosteronpropionat.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermateriel, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
Eine Lösung von 147 mg 17a-Hydroxy-19-nor-D-homo 17acr-pregna-5(1 0),9(11),1 6-trien-20-in-3-on in 3 ml Methanol wurde mit 0,3 ml konz. HCI versetzt und während 30 Minuten bei 250 gerührt. Es wurde durch Zugabe von wässriger Bicarbonatlösung neutralisiert und zwischen Äther und Wasser verteilt. Das nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen am Rollverdampfer erhaltene Rohprodukt wurde an einer präparativen DC-Platte (Merck Kiesel PSC-Fertigplatte F 254; Hexan-Essigester 2:1) gereinigt und das reine 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17a- a-pregna-4,9,16-trien-20-in-3-on wurde aus Essigester kristallisiert; Smp. 1990; [aj525%-4810 (Dioxan; c = 0,100).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 15 g 3-Methoxy-D-homoöstra 1,3,5(10),16-tetraen-17a-on in 600 ml Eisessig wurde mit 375 ml ca. 30% Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und es wurde während 4 Stunden unter leichtem Rückfluss erhitzt.

Die kalte, braungrüne Lösung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässriger Sodalösung verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan nachextrahiert und die organischen Phasen wurden einmal mit Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Kristallisation aus Essigester lieferte 3-Hydroxy-D-homoöstra1,3,5(10),16-tetraen-17a-on; Smp. 261-2620; [ct125S89 + 100 (Dioxan; C = 0,083).

In eine mit einem Magnetkern versehene, in ein Eis-Kochsalzbad eingetauchte 100 ml Polyäthylenflasche wurden 40 ml Flussäure vorgelegt und unter Rühren wurden 14 ml Antimonpentafluorid zupipettiert (Bull. Chem. Soc. Fr. 1973, 1433).

Bei -200 wurden unter Rühren portionenweise 10,6 g 3 Hydroxy-D-homoöstra-1,3,5,(10),16-tetraen-17a-on zugefügt.

Die dunkle, homogene Lösung wurde unter Argon verschlossen, während 6 Stunden bei 00 gerührt und danach vorsichtig in Portionen unter Rühren auf eine Mischung von ca. 220 g Soda in 2 1 Eiswasser gegeben. Die wässrige alkalische Phase wurde zweimal mit 500 ml Äther ausgezogen, die organischen Phasen getrennt, mit je ca. 500 ml Wasser nachgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, vereint und am Rollver dampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde an 450 g Merck
Kieselgel 60 (0,06-0,2 mm) adsorbiert. Eluierung mit Hexan
Essigester 2:1 lieferte nach weniger polaren, nicht einheit lichen Fraktionen D-Homoöstra-4,9,16-trien-3,17a-dion;
Smp. 118-119o (aus Essigester); [a]589 2950 (Diocan; c =
0,103).

Eine Lösung von 2,3 g D-Homoöstra-4,9,16-trien-3,17a dion in 4 ml abs. Äthanol und 20 ml Orthoameisensäure äthylester wurde bei ca. + 5" mit 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter Argon während 60 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther und wässriger Bicarbonatlösung versetzt, die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen getrennt, zweimal mit Äther nachextrahiert.

Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der organischen Phase wurde der Rückstand zweimal in Benzol gelöst und eingedampft, wobei rohes 3,3-Diäthoxy-D-homoöstra 5 (10),9(1 1), 16-trien-1 7a-on als gelbbraunes Harz erhalten wurde.

Eine Lösung von 3,05 g 3,3-Diäthoxy-D-homoöstra5(10),9(11),16-trien-17a-on in 80 ml abs. Tetrahydrofuran wurde mit trockenem Acetylen gesättigt, unter einer Acetylenatmosphäre mit 2,2 g Lithiumacetylid-äthylendiamin-Komplex versetzt und bei 25040 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und vorsichtig mit Wasser zersetzt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen zweimal mit Äther nachextrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurde rohes 3,3-Diäthoxy-D-homo-19-nor- 17aa-pregna-5(10),9(1 1),16-trien-20-in-17a-ol als gelber Schaum erhalten.

Eine Lösung von 3,1 g 3,3-Diäthoxy-D-homo-19-nor-17aapregna-5(10),9(11),16-trien-20-inl7a-ol in 64 ml Methanol wurde unter Argon mit einer Lösung von 0,6 g Oxalsäure in 24 ml Wasser versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei 250 wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wässriger Bicarbonatlösung neutral gestellt und zwischen ca. 300 ml Äther und weitern ca. 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen getrennt, zweimal mit Äther nachextrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation aus Essigester und Kieselgelchromatographie der Mutterlaugen wurde 17a-Hydroxy-Dhomo-19-nor- l7aci-pregna-5(19),9(1 1),16-trien-20-in-3-on erhalten; Smp. 179-1870 (Essigester); [a]58g65o (Dioxan; C = 0,102).

Beispiel 2
Eine Lösung von 1,38 g 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor 17aa-pregna-5(10),9(1 1),16-trien-20-in-3-on in 140 ml
Dichlormethan wurde mit 2 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4 benzochinon versetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter
Argon während 60 Minuten bei 250 gerührt. Es wurde mit ca.

300 ml Äther verdünnt, die (leichtere) organische Phase wurde zweimal mit ca. 1 M wässriger Natriumbisulfatlösung, dreimal mit gesättigter wässriger Pottaschelösung und zweimal mit
Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen zweimal mit Äther nachextrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen am Rollverdampfer wurde an 40 g Kieselgel
0,06-0,2 mm adsorbiert. Eluierung mit Hexan-Essigester 2:1 lieferte 1,2 g 17a-Hydroxy-D-homo-19-nor-17aa-pregna- 4,9,11,16-tetraen-20-in-3-on; Smp. 205-2060 (Essigester); [aj 5100 (Dioxan; C = 0,102).

Beispiel 3 a) Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 2,5 g 3,3-Diäthoxy-D-homoöstra
5(10),9(11),16-trien-17a-on in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei 00 unter Argon mit 7 ml ca. 2n Methyllithium in Äther versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0 wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Äther ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen wurden 2,6 g rohes 3,3-Diäthoxy-17ass-hydroxy-17aa-methyl- D-homo-östra-5(10),9(1 1),16-trien erhalten, wovon 1,7 gin
35 ml Methanol gelöst und mit 330 mg Oxalsäure in 13 ml
Wasser versetzt wurden. Nach Rühren unter Argon während
30 Minuten wurde mit Bicarbonat neutralisiert und zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wurde nach
Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt.

b) Das so erhaltene rohe 17ass-Hydroxy-17a-methyl-D- homo-östra-5(10),9(1 1),16-trien-3-on wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,2 g DDQ versetzt und unter Argon während 2 Stunden gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsge misch wurde zwischen Äther und wässriger Pottaschelösung verteilt, die ätherischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chro matographie des Rohproduktes an 50 g Kieselgel 60, Merck,
0,06-0,2 mm unter Verwendung von Dichlormethan enthaltend 1 % Methanol als Eluens und Kristallisation aus Dichlor methan-Essigester wurde 1 7aP-Hydroxy-17a-methyl-D- homo-östra-4,9,11,16-tetraen-3-on erhalten. Smp. 242-245 ; [a]559-601O (Dioxan; c = 0,104).

Beispiel 4 a) Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine bei 00 gerührte Lösung von 4,39 g 3,3-Diäthoxy-D homo-östra-5(10),9(1 1),16-trien-17a-on in 20 ml Toluol wurde mit 12,2 ml einer ca. 1 molaren Lösung von Diisobutyl aluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach 30 Minuten wurde vorsichtig mit Wasser versetzt, über Celite abfiltriert und mit Äther sorgfältig nachgewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 0,89 g Oxalsäure in 35 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch wurde während 60 Minuten bei 25o gerührt.

Nach Neutralisation mit Bicarbonatlösung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

b) Das so erhaltene rohe 17ass-Hydroxy-D-homo-östra- 5(10),9(11),16-trien-3-on wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst, mit 4,2 g DDQ versetzt und das Gemisch wurde während 30 Minuten unter Argon gerührt. Es wurde mit Äther verdünnt und zuerst mit wässriger Bicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand lieferte nach Kieselgelchromatographie (KG 60, Merck, 0,06-0,2 mm; Dichlormethan-Essigester 17ass-Hydroxy-D-homo-östra- 4,9,11,16-tetraen-3-on; Smp. 215-2170; [o]25589 -505O (Dioxan; c = 0,102).

Beispiel 5
Eine Suspension von 1,80 g 17af3-Acetoxy-18-methyl-3- pyrrolidino-D-homoöstra-3 ,5(10),9(1 1), 16-tetraen in 5,2 g 30%iger wässriger Brenztraubensäure wird 10 Minuten bei 600 unter Argon gerührt. Die abgekühlte Lösung wird in 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 1,55 g 17ass-Acetoxy-18-methyl-D-homoöstra-5(10) 1),16-trien-3 -on als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung in 55 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung von 2,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanp-benzochinon in 28 ml Benzol versetzt wird. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, filtriert, wäscht das Filtrat mit 2 x 50 ml 1n NaOH, anschliessend mit gesättigter NaCl-Lösung und engt im Vakuum ein.

Das ölige, gelbe Rohprodukt wird an 70 g Kieselgel mit Benzin/Essigester 0-16% chromatographiert. Man erhält 17ass-Acetoxy-18-methyl-Dhomoöstra-4,9,11,16-tetraen-3-on als hellgelbes Öl.

Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 2,5 g 17ass-Hydroxy-18-methyl-D-homo- östra-4,9(10),16-trien-3-on in 7 ml Acetanhydrid und 1,5 ml Pyridin wird 2,5 Stunden bei 50 unter Argon gerührt.

Anschliessend giesst man in ca. 100 ml gesättigter NaHCO3- Lösung und extrahiert mit 2 x 50 ml Essigester. Die vereinigten Extrakte werden mit NaHCO3-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Kristallisation aus Äther/Diisopropyl äther 17ass-Acetoxy- 18-methyl-D-homoöstra-4,9(10),16- trien-3-on, Smp. 140-1410.

Eine Lösung von 1,95 g 17ass-Acetoxy-18-methyl-D- homoöstra-4,9(10),16-trien-3-on in 5 ml Pyrrolidin wird unter Argon 10 Minuten bei 1000 gerührt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 20 ml Methanol und lässt bei 5 kristallisieren. Das Kristallisat wird abegnutscht und mit eiskaltem Methanol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 17ass-Acetoxy-18-methyl-3-pyrrolidino-D-homoöstra-3,5(10),9(11),16-tetraen; gelbe Nadeln, Smp. 131-1350.

Beispiel 6
Eine Lösung von 720 mg 17ass-Acetoxy-18-methyl-D- homoöstra-4,9,11,16-tetraen-3-in in 30 ml Methanol wird nach Zugabe von 2,2 g Kaliumcarbonat 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man in 200 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Man erhält 17ass-Hydroxy- 1 8-methyl-D-homoöstra-4,9, 11, 16-tetraen-3-on, Smp. 226- 2280 (Diisopropyläther), [a] -514,80 (CHCl3, c = 0,500).

Beispiel 7
700 mg 17aa-Äthinyl-17ass-hydroxy-18-methyl-D-homo- 5(10),9(11),16-östratrien-3-on wurden in 30 ml Benzol tropfenweise in einer Lösung von 1,1 g DDQ in 15 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatphase wurde dreimal mit 50 ml 1N Natronlauge und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Nach Filtration des Rückstandes über etwa 30 g Kieselgel (Benzin/Äthylacetat 0-60%) wurden 620 g 17aa-Athinyl-17ass-hydroxy-18- methyl-D-homo-4,9(10), 11, 16-östratetraen-3-on vom Schmelzpunkt 175-1770 (Diisopropyläther/Methylenchlorid), [(xi2DS -534,60 (Chloroform, c = 0,505) erhalten.

Beispiel 8
Zu einer Lösung von 500 mg 17ass-Hydroxy-18-methyl-Dhomo-4,9,11,16-estratetraen-3-on in 5 ml Pyridin tropft man unter Eiskühlung 1,0 ml Benzoylchlorid und rührt anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach giesst man in 50 ml 1n-HCl und extrahiert mit Essigester. Die Essigester Extrakte werden nacheinander mit lnHCl und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 560 mg 17ass-Benzoyloxy-18-methyl-D homo-4,9,11,16-estratetraen-3-on als gelbliches Öl, UV Spektrum (Methanol): Ämox 341 nm (e = 26 100).

Beispiel 9
Zu einer Lösung von 1,0 g 17ass-Hydroxy-18-methyl-Dhomo-4,9,11,16-estratetraen-3-on in 10 ml Pyridin tropft man unter Eiswasserkühlung 0,7 ml Propionsäurechlorid und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung und Filtration des Rohproduktes über Kieselgel erhält man 870 mg 18-Methyl-17ass-propionyloxy-D-homo-4,9,11,16-estratetraen-3-on als gelbes Öl, UV (Methanol): #max 336 nm (e = 27 200).

Beispiel 10
In zu obigen Beispielen analoger Weise wird das 17ass-n- Hexyloxy-18-methyl-D-homo-4,9,11,16-estratetraen-3-on UV (Methanol): ?wmax 338 nm (± = 25 100), hergestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel EMI1.1 worin R18 Wasserstoff oder Methyl; R17ass Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aa Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Propadienyl, 1-Propinyl, Butadienyl oder Chloräthinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel EMI1.2 worin R18, R17a,8 und R17aa die angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base isomerisiert.
2. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel EMI1.3 worin R18 Wasserstoff oder Methyl; R17ass Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aa Wasserstoff, nieder-Alkyl, Äthinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, Propadienyl, 1-Propinyl, Butadienyl oder Chloräthinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel EMI1.4 worin R18, R17ass und Rl7aa die angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem substituierten p-Chinon dehydriert und isomerisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib herstellt, in denen R17au Wasserstoff oder Methyl und R17afi Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib herstellt, in denen R17au Äthinyl und R17afi Wasserstoff, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkyl oder Benzyl darstellen.
5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines 17af3- acylierten D-Homosteroids der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 2 hergestelltes 17ap-Hydroxy-D-homosteroid der Formel Ib acyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines 17ap- Hydroxy-D-homosteroids der Formel Ib, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren von Anspruch 2 hergestelltes 17at3-Acyloxy-D-homosteroid der Formel Ib verseift.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel EMI1.5 worin die punktierte Bindung im C-Ring fakultativ ist; R18 Wasserstoff oder Methyl; R17aa Wasserstoff, Acyl, nieder-Alkyl, Cycloalkyl-nieder-alkyl; Benzyl, Furfuryl oder Tetrahydropyranyl und R17aQ Wasserstoff, nieder-Alkyl, Ätlinyl, Vinyl, Allyl, Methallyl, **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.