CH627472A5 - Neues verfahren zur herstellung von reinem cefamandol. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von äusserst reinem Cefamandol durch Bildung eines Silylderivats hiervon, das sich ohne weiteres reinigen lässt, und durch dessen anschliessende Desilylierung man hochgereinigtes Cefamandol erhält.
Bei Cefamandol handelt es sich um ein Cephalosporinanti-biotikum, mit dem sich infektiöse Erkrankungen bekämpfen lassen, wie Enterobakterinfektionen (US-PS 3 903 278). Cefamandol ist 7-(D-Mandelamido)-3-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und wird erstmals in US-PS 3 641 021, Beispiel 5, beschrieben. Es hat folgende Formel:
Das Verfahren zur Herstellung von Cefamandol durch Acy-lieren von 7-Amino-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefamandolkern) mit D-O-Carboxymandelsäureanhydrid wird in US-PS 3 840 531 beschrieben. Die Silylierung eines Cephalosporinkerns geht aus US-PS 3 671 449 hervor. Aus US-PS 3 694 437 ist die Acy-lierung eines silylierten Cephalosporinkerns bekannt. In DT-OS 25 22 997 (Derwent 81950W/50) werden 7-(D-alpha-Hydroxyphenylacetamido)-3-(6-hydroxypyridazin-3-yl-oder -tetrazolo[4,5-b]-pyridazin-6yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäuren beschrieben, die an alpha-Hydroxyl- und Carbonsäurefunktionen geschützt sind.
Cefamandol oder sein Natriumsalz in Rohform lassen sich nur äusserst schwierig durch Umkristallisieren reinigen. Es besteht daher Bedarf nach einem einfachen Reinigungsverfahren, mit dem sich ein für Pharmazeutika ausreichend reines Produkt herstellen lässt. Kristallines Natriumcepha-mandol lässt sich aus Cefamandolsäure erhalten, sofern die Säure in reinem Zustand vorliegt.
Ein Arbeiten mit als Schutzgruppen leicht entfernbaren Silylgruppen ist bereits bekannt. Silylierte Cephalosporine sind jedoch im allgemeinen so instabil, dass nur verhältnismässig wenige derartige Verbindungen als solche charakterisiert worden sind.
Erfindungsgemäss wird nun ein stabiles kristallines Cephamandolsilylderivat geschaffen, das sich ohne weiteres in Cefamandolsäure hervorragender Reinheit überführen lässt. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird rohes Cefamandol in das Silylderivat umgewandelt.
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Die für das erfmdungsgemässe Verfahren benötigten Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder in der Literatur beschrieben. Sowohl N-Trimethylsilylacetamid (MSA) als auch N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) sind im Handel erhältlich.
Das erfmdungsgemässe neue Verfahren zur Reinigung von Rohcefamandol, ist dadurch gekennzeichnet, dass man
(A) Rohcefamandol der oben angegebenen Formel II mit einem Silyliermittel aus der Gruppe N-Trimethylsilylacetamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-Bis(trimethyl-silyl)trifluoracetamid, N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluor-acetamid oder N-Trimethylsilylimidazol in praktisch wasserfreiem Äthylacetat unter Bildung des oben erwähnten Bis-tri-methylcefamandols der Formel I umsetzt und
(B) die auf diese Weise erhaltene Verbindung dann entweder a) mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanol oder Isopropanol oder b) mit einem Gemisch aus Isopropanol und einem primären Alkohol aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Pro-panol oder Butanol unter Bildung von Cefamandolisopro-pylsolvat behandelt und dieses Isopropylsolvat dann mit Wasser umsetzt,
worauf man das auf diese Weise erhaltene Cefamandol der bereits genannten Formel II als Hydrat gewinnt.
Das vorwiegende Hydrolyseprodukt von Bis-trimethylsi-lylcefamandol ist ein metastabiles Pentahydrat, das sich leicht in das stabilere Trihydrat überführen lässt.
Das Cefamandolhydrat kann mühelos in Natriumcefa-mandol hoher Reinheit überführt werden, indem man es mit Natrium-2-äthylhexanoat oder Natriumacetat umsetzt.
Nach dem erfindungsgemässen Reinigungsverfahren wird Rohcefamandol unter Bildung von Bis-trimethylsilylcefa-mandol der Formel I silyliert, indem man es mit einem Silyliermittel aus folgender Gruppe umsetzt:
N-Trimethylsilylacetamid (MSA), N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA), N,0-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTA), N -T rimethylsilyl-N-methy ltrifluoracetamid oder N-Trimethylsilylimidazol (TMSI).
Die silylierten Acetamidverbindungen werden bevorzugt. Besonders bevorzugt zur Silylierung von Cefamandol werden beim erfindungsgemässen Verfahren MSA und BSA. Zur Silylierung von sowohl der Hydroxyfunktion als auch der Carboxyfunktion des Cefamandols sind zwei Trimethylsily-iäquivalente erforderlich. Liegen die Reagenzien daher in reiner Form vor, dann reichen für eine vollständige Silylierung von Cefamandol zwei Moläquivalent MSA oder ein Moläquivalent BSA aus. Handelt es sich bei den Reagenzien jedoch nur um technisch reine Produkte, dann arbeitet man vorzugsweise mit einem Überschuss an Silyliermittel.
Die Silylierung lässt sich bei Umgebungstemperatur in einem praktisch wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat,durchführen. Unter praktisch wasserfrei wird verstanden, dass lediglich Spurenmengen Wasser zulässig sind, die die Primärreaktion nicht wesentlich beeinflussen. Äthylacetat wird deshalb als Lösungsmittel bevorzugt, weil die Verbindung der Formel I in diesem Lösungsmittel nur geringfügig löslich ist, aus dem Reaktionsgemisch als kristallines Produkt ausfällt und leicht durch Filtrieren
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gewonnen werden kann. Nichtumgesetzte Materialien und silylierte Verunreinigungen bleiben dabei im Lösungsmittel zurück. Wegen des einzigartigen hydrophoben Charakters der Verbindung der Formel I der diese gegenüber Wasser stabil macht, lässt sich das als Nebenprodukt entstehende und oft mit dem gewünschten Produkt gleichzeitig ausfallende Acetamid ganz einfach durch Waschen entfernen.
Die Silylierungsreaktion ist exotherm, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches, wenn man die Silylierung bei Umgebungstemperatur vornimmt, auf etwa 40°C ansteigt. Die Umsetzung kann jedoch allgemein bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt werden, wobei vorzugsweise bei Umgebungstemperatur gearbeitet wird.
Die Bildung der Verbindung der Formel I verläuft bei Umgebungstemperatur rasch, und das Produkt beginnt normalerweise innerhalb weniger Minuten nach Zusammengeben der Reaktionspartner auszufallen.Die Umsetzungszeit liegt vorzugsweise innerhalb von 2 Stunden, es kann jedoch auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Verbindung ist so rein, dass sie sich in kristallines Cefamandol überführen lässt. Man kann die hiernach erhaltene Verbindung jedoch auch aus Äthylacetat oder aus Chloroform oder Methylenchlorid durch Fällen mit n-Hexan Umkristallisieren, wenn man dies haben möchte oder wenn sich dies zur Abtrennung anderer organischer Verunreinigungen als notwendig erweist.
Ein überraschendes Ergebnis des vorliegenden Verfahrens ist die Tatsache, dass das silylierte Produkt als kristallines Material anfällt, das gegenüber Feuchtigkeit stabil ist und sich bis zu einer späteren Umwandlung im Cefamandolhydrat lagern lässt.
Durch Hydrolyse erhält man Cefamandolpentahydrat. Cefamandolpentahydrat ist jedoch ein metastabiles Material, aus dem sich durch Erhitzen oder längeres Trocknen ohne weiteres das stabilere Trihydrat herstellen lässt. Zweckmässigerweise überführt man daher das erhaltene Hydrolyseprodukt gleich durch Trocknen in das Cefamandoltrihydrat.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in wässrigen Lösungsmittelgemischen durchgeführt, da Bis-trimethylsilylcefa-mandol in Wasser praktisch unlöslich ist. Die Silylverbin-dung lässt sich mit Gemischen aus Wasser und Äthanol oder Isopropanol umsetzen. Am besten führt man die Hydrolyse durch, indem man die Silylverbindung in diesen Lösungsmittelgemischen auf Siedetemperatur erhitzt. Sobald die Silylverbindung durch Erhitzen in Lösung gegangen ist, läuft die Hydrolyse rasch ab und ist innerhalb kurzer Zeit, gewöhnlich innerhalb von Minuten, beendet. Die dabei erhaltene Penta-hydratverbindung lässt sich durch Verdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum oder Kristallisieren aus der Lösung durch Abkühlen gewinnen. Durch anschliessendes Trocknen wird das Pentahydrat in das stabilere Cefamandoltridhydrat überführt.
Bis-trimethylsilylcefamandol lässt sich ferner auch mit Gemischen aus Isopropanol und einem primären Alkohol aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol umsetzen, wodurch man ein Isopropylsolvat erhält. Durch nachfolgende Umsetzung des dabei entstandenen Cefaman-dolisopropylsolvats mit Wasser lässt sich dieses ohne weiteres in Cefamandol überführen. Auch hier kann man das Hydrolyseprodukt wiederum als Cefamandolpentahydrat gewinnen und dieses Material dann beim Trocknen in das Trihydrat überführen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Cefamandolisopropylsolvat
23,2 g Bis-trimethylsilylcefamandol lässt man unter Sieden
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in 75 ml Äthanol. Die erhaltene homogene Lösung wird mit 500 ml Isopropanol verdünnt, worauf man sie abkühlen lässt und unter Vakuum eindampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 250 ml Isopropanol gelöst, worauf man die Lösung filtriert, abkühlt und dann erneut filtriert, wodurch man zu 14,85 g Cefamandolisopropylsolvat gelangt.
NMR-Spektrum (Aceton/dô): Delta 1,22 (6, d, J = 6 Hz, (CH3)2 des Solvats), 3,85 (2, s, C-2 Methylen), 4,07 (4, s und m, N-CH3 und CH des Solvats), 4,51 (2, s, C-3 Methylen), 5,27 (1, d, J = Hz, C-6), 5,37 (1, s, alphaH), 5,95 (1, q, J = 5 & 10 Hz, C-7), 7,37 (2, s, OH des Solvats und alphaOH), 7,5 (5, m, aromatisch) und 8,23 ppm (1, d, J = 10 Hz, 7-NH).
Beispiel 2
Umwandlung von Cefamandolisopropylsolvat in Cefa-mandoltrihydrat
3,85 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Cefamandolisopro-pylsolvats rührt man 1 Stunde in einem Gemisch aus Wasser (300 ml) und Eis. Das unlösliche Produkt wird hierauf abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 3,1 g Material erhält. Eine Pulverprobe dieses Produkts unterzieht man einer Röntgenanalyse. Das dabei erhaltene Röntgenbeu-gungsspektrum entspricht einer authentischen Probe von Cefamandoltrihydrat. Das NMR-Spektrum ähnelt demjenigen des Pentahydrats von Beispiel 3.
Beispiel 3
Cefamandolpentahydrat
1 g Bis-trimethylsilylcefamandol löst man unter Sieden und 10 Minuten langem Erhitzen in wässrigem Äthanol (2 ml Wasser, 25 ml Äthanol). Die Lösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und dann abgekühlt. Auf diese Weise erhält man 0,9 g kristallines Cefamandolpentahydrat. NMR-Spektrum (Aceton/dó): Delta 3,76 (2, s, C-2 Methylen), 4,0 (3, s, N-CH3), 4,35 (13, s, 5 H2O+C-3 Methylen+alpha-OH), 5,11 (1, d, J = 5 Hz, C-6), 5,22 (1, s, alpha-H), 5,80 (1, q, J = 5 & 10 Hz, C-7), 7,42 (5, m, aromatisch) und 8,17 ppm (1, d, J = 10 Hz, 7-NH).
Beispiel 4
Herstellung von Bis-trimethylsilycefamandol über Cefamandol
4 g (8,6 mMol) Cefamandol, 5,4 g (34 mMol) N-Trimethylsilylacetamid und 50 ml Äthylacetat rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfil4
triert und unter Vakuum getrocknet. Dieses Rohprodukt wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Chloroform und n-Hexan umkristallisiert, wodurch man 3,3 g (63,5%) Bis-trimethylsilylcefamandol
5 erhält. NMR-Spektrum (CDCb): Delta 0,12 und 0,37 (18, s, TMS), 3,80 (2, s, C-2 Methylen), 3,91 (3, s, NCH3), 4,48 (2, d, C-3 Methylen), 5,05 (1, d, J = 5 Hz, C-6), 5,16 (1, s, alpha-H), 5,81 (1, q, J = 5 & 10 Hz, C-7), 7,37, (s, m, aromatisch) und 7,67 ppm (1, d, J = 10 Hz, 7-NH).
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Beispiel 5
Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über BSA 454 g (0,98 Mol) Cefamandol gibt man zu einer Lösung von 219,79 g (1,08 Mol) N,0 Bis(trimethylsilyl)acetamid in 15 2300 ml Äthylacetat - innerhalb weniger Minuten beginnt das Silylderivat aus der Lösung auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt - durch anschliessendes Abfiltrieren des unlöslichen Produkts erhält man 412,2 g (69,4%) Bis-trimethylsilylcefamandol, das iden-20 tisch ist mit dem Produkt von Beispiel 4.
Beispiel 6
Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über N-Trimethylsilylimidazol 25 1 OjnMol (4,62 g) Cefamandol gibt man zu einer Lösung von Äthylacetat (25 ml) und 4 ml (3,0 mMol) N-Trimethylsi-lylimidazol. Nach Auflösen der Reaktionsteilnehmer beginnt das Produkt auszufallen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das unlösliche Produkt abfil-30 triert und mit Äthylacetat sowie Äther gewaschen. Durch anschliessendes Trocknen des dabei erhaltenen Produkts unter Vakuum gelangt man zu 6,06 g (45%) Bis-trimethylsilylcefamandol, das mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch ist.
35 Beispiel 7
Herstellung von Bis-trimethylsilylcefamandol über N,0-Bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
2,5 g (5,4 mMol) Cefamandol gibt man zu einem Gemisch aus Äthylacetat (15 ml) und 3,5 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)tri-40 fluoracetamid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 2,0 g (61%) Bis-trimethylsilylcefamandol erhält. Eine Probe dieses Produkts gibt ein zu dem Produkt von Beispiel 4 identisches NMR-45 Spektrum.
B
Claims (10)
- 627472
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cefamandol mit dem Silyliermittel bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C umsetzt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von reinem Cefamandol, dadurch gekennzeichnet, dass man(A) Rohcefamandol der Formel IICsHslCHsS—»,(II):ooh mit einem Silyliermittel aus der Gruppe N-Trimethylsilylace-tamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-Bis(trimethyl-silyl)trifluoracetamid, N-Trimethylsilyl-N-methyltrifluora-cetamid oder N-Trimethylsilylimidazol in praktisch wasserfreiem Äthylacetat unter Bildung von Bis-trimethylsilylcefa-mandol der Formel I■ R .ACsHsÇHC—NH • 1 • M MÔSîCCHsbi fi 1—cHaS—ü. 1!Y Vw C00Si(CH3)3 Cfte umsetzt und(B) die auf diese Weise erhaltene Verbindung dann entweder(a) mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanol oder Iso-propanol oder(b) mit einem Gemisch aus Isopropanol und einem primären Alkohol aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Pro-panol oder Butanol unter Bildung von Cefamandolisopro-pylsolvat behandelt und dieses Isopropylsolvat dann mit Wasser umsetzt,worauf man das auf diese Weise erhaltene Cefamandol der bereits genannten Formel II als Hydrat gewinnt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cefamandol mit dem Silyliermittel bei Umgebungstemperatur umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silyliermittel N-Trimethylsilylace-tamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-Bis(trimethyl-silyljtrifluoracetamid oder N-Trimethylsilylimidazol verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Silyliermittel N-Trimethylsilylace-tamid, N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid oder N,0-Bis (trimethylsilyl)trifluoracetamid verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanol oder Isopropanol umsetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Gemisch aus Wasser und Äthanol oder Isopropanol bei Siedetemperatur umsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Gemisch aus Isopropanol und einem primären Alkohol umsetzt und das dabei erhaltene Isopropylsolvat mit Wasser zur Reaktion bringt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I mit einem Gemisch aus Isopropanol und einem primären Alkohol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu Siedetemperatur umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Isopropylsolvat mit Wasser bei einer Temperatur von 0°C bis zu Umgebungstemperatur umsetzt.
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