CH627745A5 - Verfahren zur herstellung von bis-quartaeren pyridinium-2-aldoxim-salzen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von bis-quartaeren pyridinium-2-aldoxim-salzen. Download PDF

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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen bis-quartären Pyridinium-2--aldoxim-salzen der Formel f-CH2-0-CH2-N^
2 X
©
CH^NOH
worin
R -CO-R1, -CO-NR2R3 oder -COOR4,
R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar oder Benzyl,
R2 H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar, Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder 2-Pyrimidyl,
R3 Alkyl mit 2-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar, Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder 2-Pyrimidyl,
R4 Alkyl mit 2-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar oder Benzyl, Ar Phenyl, ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Methoxy oder Cl substituiertes Phenyl oder Naph-thyl und X Cl, Br oder J bedeuten.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, dass die Pyridiniumsalze der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. So eignen sie sich hervorragend zur Bekämpfung von Vergiftungserscheinungen, die durch phos-phorhaltige Pflanzenschutzmittel oder Kampfstoffe hervorgerufen werden. Insbesondere zeigen sie sowohl bei prophy-5 laktischer als auch bei therapeutischer Verabreichung hervorragende Wirkungen gegen Vergiftungen durch Soman. Diese Antidot-Wirkungen können z.B. an Mäusen nach der von H. Oldiges und K. Schoene in Arch. Toxikol., Band 26, Seiten 293-305 (1970 beschriebenen Methodik ermittelt wer-io den.
Die Verbindungen können daher als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
15 Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
In der Formel I steht der Rest R vorzugsweise in der 3-, in zweiter Linie in der 4-Stellung des Pyridinringes; er kann jedoch auch in der 2-Stellung stehen.
20 Bei der Definition der Reste R1 und Ar bedeutet «Alkyl» vorzugsweise Methyl, Äthyl, oder tert.-Butyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl. Bei der Definition der Reste R3 und R4 steht «Alkyl» bevorzugt für tert.-Butyl, ferner für Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-25 tyl, Isobutyl, sek.-Butyl, 1-, 2- oder 3-Pentyl, 2-Methyl-l--butyl, Isopentyl (3-Methyl-l-butyl), tert.-Pentyl (2-Methyl-2--butyl), 3-Methyl-2-butyl, Neopentyl (2,2-Dimethyl-l-pro-pyl), 1-, 2- oder 3-Hexyl, 2-Methyl-l-, -2- oder -3-pentyl, 3-Methyl-l-, -2- oder -3-pentyl, 4-Methyl-l- oder -2-pentyl, 30 2-Äthyl-l-butyl, 2,3-Dimethyl-l- oder 2-butyl, 2,2-Dimethyl--1-butyl, 3,3-Dimethyl-l-butyl oder Pinakolyl (3,3-Dime-thyl-2-butyl).
Der Rest Ar steht vorzugsweise für Phenyl, ferner z.B. für 1- oder 2-Naphthyl. Falls der Rest Ar eine substituierte 35 Phenylgruppe bedeutet, so ist diese bevorzugt einfach oder zweifach substituiert. Bei mehrfacher Substitution sind die Substituenten vorzugsweise gleich. Dementsprechend bedeutet Ar weiterhin bevorzugt o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Äthylphenyl, o-, m- oder p-n-Propylphenyl, o-, m- oder 40 p-Isopropylphenyl, o- m- oder p-n-Butylphenyl, o-, m- oder p-Isobutylphenyl, o-, m- oder p-sek.-Butylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dime-thylphenyl, 2,3- 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphe-45 nyl. Ar kann aber auch eine bis zu fünffach substituierte Phenylgruppe bedeuten, z.B. Dimethoxyphenyl wie 3,4-Di-methoxyphenyl, Trimethoxyphenyl wie 3,4,5-Trimethoxy-phenyl, Pentamethylphenyl, Pentachlorphenyl oder 2,6-Di-methyl-4-tert.-butylphenyl.
50 Aralkyl steht bevorzugt für Benzyl, o-, m- oder p-Alkyl-benzyl (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome hat und insbesondere tert.-Butyl bedeuten kann), 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Phenylbutyl oder Diphenylmethyl.
55 Im einzelnen bedeutet der Rest R1 bevorzugt Phenyl oder Cyclohexyl; der Rest R2 bevorzugt H; die Reste R3 und R4 bevorzugt Alkyl mit 2-6 C-Atomen, insbesondere tert.-Butyl.
Dementsprechend sind bevorzugte Ausführungsformen 60 des erfindungsgemässen Verfahrens insbesondere auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat, gerichtet. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die fol-65 genden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
3
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in la R in der 3- oder 4-Stellung steht und -CO-R1 bedeutet;
in Ib R in der 3- oder 4-Stellung steht und -CO-NR2R3 bedeutet;
in le R in der 3- oder 4-Stellung steht und -COOR4 bedeutet;
in Id R in der 3- oder 4-Stellung steht und -COR1 und R1 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl, Alkylphenyl (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Ato-me besitzt), Methoxyphenyl, Dichlorphenyl oder Benzyl bedeuten;
in le R in der 3- oder 4-Stellung steht und -CO-NR2R3 und
R3 Alkyl mit 2-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl, Alkylphenyl (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Ato-me besitzt), Dichlorphenyl, Benzyl, Alkylbenzyl (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome besitzt) oder Diphenylmethyl bedeuten;
in If R in der 3- oder 4-Stellung steht und -COOR4 und R4 Alkyl mit 2-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl oder Benzyl bedeuten;
in Ig R in der 3-Stellung steht;
in Ih R in der 3-Stellung steht und -COC6H5, -CONHR3, -COOR4 oder -CO-Cyclohexyl,
R3 tert.-C4H9 oder Phenyl und R4 Alkyl mit 2-4 C-Atomen bedeuten;
in Ii R in der 3-Stellung steht und -COCeH5, -CONH--tert.-C4H8, -COOtert.-C4H9 oder -CO-Cyclohexyl bedeutet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt in der Regel nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. DE-OS 16 70 672) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannte Umsetzung bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
Als Ausgangsstoff wird vorzugsweise das bekannte l-Chlormethoxymethyl-2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-chlorid (vgl. DE-OS 16 70 672) verwendet, das gewünschten-falls in situ mit Natriumjodid in das entsprechende Jodderivat umgewandelt werden kann. Die erfindungsgemässe Umsetzung gelingt zweckmässig in Gegenwart eines inerten, vorzugsweise aprotischen, Lösungsmittels, z.B. eines Ketons, wie Aceton oder Butanon; eines Nitrils, wie Acetonitril; eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Chloroform; eines Sulfoxids, wie Dimethylsulfoxid; oder eines Amids, wie Di-methylformamid. Auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander sind geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen 0 und 60°; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur (15 - 30°C).
Es ist auch möglich, ein erhaltenes Salz der Formel I in ein anderes Salz umzuwandeln. So kann man beispielsweise ein erhaltenes Jodid (I, X= J) in heissem Wasser lösen und mit einem Überschuss an Silberchlorid oder Silberbromid behandeln, z.B. ein bis zwei Stunden lang in der Wärme kräftig rühren (beispielsweise turbinieren); nach dem Abfiltrieren des Niederschlags engt man das Filtrat ein und bringt durch Zusatz eines Lösungsmittels (z.B. Äthanol) zur Kristallisation.
Die Reaktionsprodukte sind in der Regel gut kristallisierende Salze, die in den Reaktionsmedien schwer löslich sind und durch einfaches Filtrieren abgetrennt werden können. Gewünschtenfalls kann man sie Umkristallisieren, z.B. aus Wasser.
Die neuen Verbindungen der Formel I können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem oder meh-5 reren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Trägersubstanzen sind organische oder anorganische Stoffe, die sich für die parenterale, ferner auch orale, rek-io tale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, ferner Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lois sungen, vorzugsweise wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die orale Anwendung Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, für die rektale Suppositorien, für die topikale Salben, Cremes oder Puder. Die Verbindungen können auch lyophilisiert 20 und die erhaltenen Lyophilisate zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen 25 sowie auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
Die beschriebenen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Antidota (z.B. Obidoxim) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 2000 mg, insbesondere zwischen 200 und 30 1000 mg, pro Dosierungseinheit, und, falls erwünscht, unter Atropin-Schutz (vorherige Gabe von etwa 2-5 mg Atropin intravenös oder intramuskulär). Die Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 40 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von 35 den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, vom Verabfolgungszeitpunkt, und vom Zeitpunkt und der Schwere der jeweiligen Vergiftung, welcher die Therapie gilt. Die 40 parenterale Applikation ist bevorzugt. Sie kann prophylaktisch oder therapeutisch erfolgen (vor oder nach der Intoxikation).
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeuti-45 sehen Zubereitungen besonders geeignet.
Alle nachstehenden Schmelzpunkte verlaufen unter Zersetzung.
Beispiel 1
so In eine Lösung von 6 g trockenem Natriumjodid in 100 ml absolutem Aceton werden 2,4 g 1-Chlormethoxyme-thyl-2-hydroxyiminomethyl-pyridiniumchlorid und 1,9 g 3-Benzoylpyridin gegeben. Man rührt 4 Stunden lang unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur, filtriert, 55 wäscht mit Aceton und kristallisiert das erhaltene (3-Benzoyl--pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-l--methyl)-äther-dijodid aus Wasser um. F. 156-158°C.
60 Beispiele 2 bis 57
Analog Beispiel 1 erhält man mit
3-Acetylpyridin
4-Acetylpyridin 3-Trimethylacetylpyridin
65 4-Trimethylacetylpyridin
3-Cyclohexylcarbonylpyridin
4-Cyclohexylcarbonylpyridin 2-Benzoylpyridin
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4-Benzoylpyridin
3-o-Toluylpyridin
4-o-Toluylpyridin
3-m-ToIuylpyridin
4-m-Toluylpyridin
3-p-Toluylpyridin
4-p-ToIuyIpyridin
3-p-tert.-Butylbenzoylpyridin
4-p-tert.-Butylbenzoylpyridin
3-p-Methoxybenzoylpyridin
4-p-Methoxybenzoylpyridin 3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-pyridin 4(3,4-Dichlorbenzoyl)-pyridin
3-Phenylacetyl-pyridin
4-Phenylacetyl-pyridin Nicotinsäure-N-äthylamid Nicotinsäure-N-tert.-butylamid Isonicotinsäure-N-tert.-butylamid Nicotinsäure-N-pinakolylamid Nicotinsäure-N-cyclohexylamid Nicotinsäure-anilid Isonicotinsäure-anilid Nicotinsäure-(p-tert.-butylanilid) Nicotinsäure-(3,4-dichloraniIid) Nicotinsäure-N-benzylamid Nicotinsäure-N-(p-tert.-butylbenzyl)-amid Nicotinsäure-N-(diphenylmethyl)-amid Nicotinsäure-N-(2-pyrimidyl)-amid Nicotinsäure-N-methyl-N-tert.-butylamid N icotinsäure-N -methyl-anilid Nicotinsäure-äthylester Isonicotinsäure-äthylester Nicotinsäure-n-propylester Isonicotinsäure-n-propylester Nicotinsäure-isopropylester Isonicotinsäure-isopropylester Nicotinsäure-n-butylester Isonicotinsäure-n-butylester Nicotinsäure-isobutylester Isonicotinsäure-isobutylester Nicotinsäure-sek.-butylester Isonicotinsäure-sek.-butylester Nicotinsäure-tert.-butylester Isonicotinsäure-tert.-butylester Nicotinsäure-pinakolylester Nicotinsäure-cyclohexylester Nicotinsäure-phenylester Nicotinsäure-(2-naphthyl)-ester Nicotinsäure-benzylester.
2. (3-Acetyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl--pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 158-160°C.
3. (4-Acetyl-pyridinium-l-methyl-(2-hydroxyiminomethyl--pyridinium-1 -methyl)-äther-dij odid.
4. (3-Trimethylacetyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimi-nomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 152-154°C.
5. (4-Trimethylacetylpyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimino-methyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
6. (3-CycIohexylcarbonyl-pyridinium-l-rnethyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-1 -methyl)-äther-dij odid,
F. 146-148°C.
7. (4-Cyclohexylcarbonyl-pyridinium- l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-1 -methyl)-äther-dij odid.
8. (2-Benzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl--pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
9. (4-Benzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl--pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 153-155°C.
10. (3-o-Toluyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminome-thyl-pyridimum-l-methyl)-äther-dijodid.
11. (4-o-Toluyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl--pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
12. (3-m-Toluyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminome-thyl-pyridinium-l-methyty-äther-dijodid.
13. (4-m-ToIuyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimmome-thyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
14. (3-p-Toluyl-pyridimum-l-methyl)-(2-hydroxyiminome-thyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 145-147°C.
15. (4-p-Toluyl-pyridimum-l-methyl)-(2-hydroxyiminome-thyl-pyridinium-1 -methyl)-äther-dij odid.
16. (3-p-tert.-Butylbenzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminometliyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 147-149°C.
17. (4-p-tert.-Butylbeiizoyl-pyridiniuni-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
18. (3-p-Methoxybenzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 125-127°C.
19. (4-p-Methoxybenzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
20. [3-(3,4-Dichlorbenzoyl)-pyridinium-l-methyl]-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
21. [4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-pyridinium-l-methyl]-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
22. (3-Phenylacetyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimino-methyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 146-148°C.
23. (4-Phenylacetyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimino-methyl-pyridinmm-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 130-132°C.
24. (3-N-Äthylcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 135-137°C.
25. (3-N-tert.-Butylcarbamoyl-pyridinium-l-methyI)-(2-hy-droxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid--monohydrat, F. 119-121°C.
26. (4-N-tert.-Butylcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hy-droxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid--moDohydrat, F. 129-131°C.
27. (3-N-Pinakolylcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hy-droxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 158-160°C.
28. (3-N-Cyclohexylcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hy-droxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 172-174°C.
29. (3-N-Phenylcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyI-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 155-157°C.
30. (4-N-PhenyIcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 134-136°C.
31. (3-N-p-tert.-Butylphenyl-carbamoyl-pyridinium-l-methyI)--(2-hydroxyiminomethyl-pyridimum-l-methyl)-äther-di-jodid, F. 140-142°C.
32. [3-N-(3,4-Dichlorphenyl)-carbamoyl-pyridinium-l-me-thyl]-(2-hydroxyiminomethyl-pyridiniuiii-l-methyl)-ätlier--dij odid-monohydrat, F. 124-126°C.
33. (3-N-Benzyl-carbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 186-188°C.
34. (3-N-p-tert.-Butylbenzyl-carbamoyl-pyridinium-l-methyl)--2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-di-jodid, F. 123-125°C.
35. (3-N-Diphenylmethyl-carbamoyl-pyridinium-l-methyl)--(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-di-
jodid, F. 127-129°C.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
36. [3-N-(2-Pyrimidyl)-carbamoyl-pyridinium-l-methyl]-(2--hydroxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 172-174QC.
37. (3-N-Methyl-N-tert.-butyI-carbamoyl-pyridinium-l-me-thyI)-(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther--dijodid, F. 160-162"C.
38. (3-N-Methyl-N-phenyl-carbamoyl-pyridinium-l-methyI)--(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-di-jodid-sesquihydrat. F. 115-117°C.
39. (3-ÄthoxycarbonyI-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimi-nomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. lsi-iss^.
40. (4-Äthoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimi-nomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
41. (3-n-Propoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 129-131°C.
42. (4-n-Propoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
43. (3-Isopropoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 147-149°C.
44. (4-Isopropoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
45. (3-n-Butoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-1 -methyl)-äther-dij odid,
F. 127-129°C.
46. (4-n-Butoxycarbonyl-pyridinium-l-methyI)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
47. (3-Isobutoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-1 -methyl)-äther-di j odid.
48. (4-Isobutoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
49. (3-sek.-Butoxycarbonyl-pyridinium- l-methyI)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
50. (4-sek.-ButoxycarbonyI-pyridinium- l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
51. (3-tert.-ButoxycarbonyI-pyridinium-l-methyI)-(2-hydroxy-iminomethyI-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 132-134°C.
52. (4-tert.-Butoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid.
53. (3-Pinakolyloxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridiniuni-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 152-154°C.
627745
54. (3-Cyclohexyloxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hy-droxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 142-144°C.
55. (3-Phenoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 143-145°C.
56. [3-(2-Naphthoxycarbonyl)-pyridinium-l-methyl]-(2-hy-droxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 117-119°C.
57. (3-BenzyIoxycarbonyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid,
F. 145-147°C.
Wenn man (3-Benzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid in heissem Wasser löst und mit Silberchlorid versetzt und rührt, erhält man (3-Benzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminome-thyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dichlorid als Monoäthanolat--hemihydrat, F. unter Zersetzung ab 78°C.
Analog erhält man die übrigen Dichloride, die den in Beispiel 1 genannten Dijodiden entsprechen, z.B. (3-N-tert.-ButyIcarbamoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxy-iminomethyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dichlorid-mono-hydrat, F. 116-118°C.
Mit Silberbromid erhält man analog die entsprechenden Dibromide, z.B.
(3-Benzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl--pyridinium-l-methyI)-äther-dibromid, F. 116-18°C.
Beispiele 58 und 59 Analog Beispiel 1 erhält man mit 3-Isobutyroylpyridin bzw. mit 3-(p-Chlorbenzoyl)-pyridin:
58. (3-Isobutyroyl-pyridinium-1 -methyl)-(2-hydroxyiminome-
thyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 142-144°C.
59. (3-p-Chlorbenzoyl-pyridinium-l-methyl)-(2-hydroxyimino-methyl-pyridinium-l-methyl)-äther-dijodid, F. 152-154°C.
Man kann eine Lösung von 1 kg (3-Benzoyl-pyridinium--l-methyl)-(2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-l-methyl)--äther-dichlorid in 101 Wasser zubereiten, steril filtriert und in Ampullen abfüllen, so dass jede Ampulle 1000 mg Wirkstoff enthält.
Analog sind Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.
5
s io
15
20
25
30
35
40
45
V

Claims (2)

  1. 627745
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von bis-quartären Pyridi-nium-2-aldoxim-salzen der Formel
    © N-CHg-O-CHg-N7©
    2 X
    ©
    (i)
    'CH^NOH
    worin
    R -CO-R1, -CO-NR2R3 oder -COOR4,
    R1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar oder Benzyl,
    R2 H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar, Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder 2-Pyrimidyl,
    R3 Alkyl mit 2-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar, Aralkyl mit 7-13 C-Atomen oder 2-Pyrimidyl,
    R4 Alkyl mit 2-6 C-Atomen, Cyclohexyl, Ar oder Benzyl, Ar Phenyl, ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Methoxy oder Cl substituiertes Phenyl oder Naph-thyl und X Cl, Br oder J bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-X-methoxymethyl--2-hydroxyiminomethyl-pyridinium-halogenid mit einem Py-ridinderivat der Formel
    (II)
    umsetzt.
  2. 2. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte, bis-quartäre Pyridinium-2-aldoxim-salze der Formel I.
CH459277A 1976-04-14 1977-04-13 Verfahren zur herstellung von bis-quartaeren pyridinium-2-aldoxim-salzen. CH627745A5 (de)

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