CH628066A5 - Process for the preparation of 8 alpha-oestratriol derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8a-40 Oestratriolderivaten.
Das erste erfmdungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 8a-Oestratriolderivaten der allgemeinen Formel I
CsCB
(I) ,
worin worin
65
R' ! ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe,
R'2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, und
R, ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-
gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8a-Oestradiolderivat
628 066
der allgemeinen Formel II
c---C=CH
(Ii) ,
worin R] und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Pilzkultur der Gattungen Botryodiplodia, Curvularia, Hel-minthosporium, Neurospora, Pellicularia, Diplodia, Cladospo-rium oder Rhizoctonia fermentiert.
Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 8a-Oestratriolderivaten der allgemeinen Formel I'
C=CH
25
(I*)
ÓR2
worin
R' 1 ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe,
R'2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, und R'., ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, wobei mindestens eine der Gruppen R't, R'2 und R'3 eine Acylgruppe ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
CsCK
(I),
worin
R, ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe,
Ri ein Wasserstoffatom, und
Ri ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, wie weiter oben beschrieben, herstellt und anschliessend in der erhaltenen Verbindung, je nach der letztlich gewünschten
Bedeutung von R' j, RS und R'3 im Endprodukt, mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert.
Als Acylreste kommen im allgemeinen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind s organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1—15, insbesondere 1 -8, Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise 10 substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobutter-15 säure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanth-säure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexan-20 carbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di-undTrichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessig-säure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfon-säure, Äthansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Isopropan-sulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfon-säure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure infrage.
Als Alkylgruppen Rj kommen vorzugsweise Niedrigalkyl-gruppen mit 1—5 Kohlenstoffatomen in Betracht, die verzweigt oder in üblicher Weise substituiert sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome undNiederalkoxygrup-pen genannt. Besondes bevorzugt sind die Methyl- und Äthyl-grappe.
Als Cycloalkylgruppen R] sollen gewöhnlich solche mit 3—8 40 Kohlenstoff atomen verstanden werden, von denen die Cyclo-pentylgruppe bevorzugt ist.
Die 6a-Hydroxylierung gelingt mit Pilzkulturen der Gattungen Botryodiplodia, Curvularia, Helminthosporium, Neurospora, Pellicularia, Dipolodia, Cladosporium und Rhizoctonia. 45 Geeignete Stämme sind beispielsweise Botryodiplodia malorum (CBS 113 450),
Curvularia lunata (NRRL 2380),
Helminthosporium spec. (ATCC 20 154),
Neurospora crassa (ATCC 10 336),
50 Pellicularia filamentosa (ATCC 13 289),
Diplodia natalensis (ATCC 9055),
Cladosporium spec. (ATCC 13 026),
Rhizoctonia solani (ATCC 13 250).
Die Durchführung der Fermentation erfolgt im allgemeinen 55 unter den gleichen Bedingungen, die man bei den bekannten fermentativen Umwandlungen von Steroiden mit Pilzkulturen anwendet.
So werden üblicherweise zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie 60 zum Beispiel Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungsmittels, der Substratskonzentration, der technischen Bedingungen — wie Temperatur, Belüftung, pH-und der optimalen Zeiten für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus analytisch, 65 insbesondere dünnschichtchromatographisch, ermittelt.
Dabei hat sich beispielsweise gezeigt, dass es zweckmässig ist, Konzentrationen von etwa 50-1000 mg Substrat pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen
30
35
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Wert im Bereich von 5 bis 7 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt normaleweise im Bereich von 20 bis 40° C, vorzugsweise von 25 bis 35°C. Zur Belüftung werden in der Regel etwa 1 Liter Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmässigerweise durch dünnschicht- 5 chromatographische Analyse von Probeextrakten verfolgt. Im allgemeinen haben sich nach 20 bis 50 Stunden ausreichende Mengen an hydroxyliertem Steroid gebildet.
Nach erfolgter Fermentation werden normalerweise die Fermentationsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert. Die io Isolierung kann zum Beispiel in der Weise erfolgen, dass man die Fermenationsansätze mit einem polaren, nicht wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylisobu-tylketon, extrahiert, die Extrakte einengt und die so erhaltenen Rohprodukte gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder 15 Kristallisation reinigt. Freie Hydroxygruppen können anschliessend verestert werden.
Für die Veresterung kommen normalerweise die üblicherweise in der Steroidchemie angewendeten Verfahren infrage. Da die Hydroxygruppen in 3-, 6- und in 17-Stellung verschiedene 20 Reaktionsfähigkeit aufweisen, können die Hydroxygruppen stufenweise verestert werden. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen gelangt man gewöhnlich zu den 3,6-Di- oder 3,6,17-Triacylverbindungen. Die Acylierungin3-oder6-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bzw. Pyridin/ 25 Säurehalogenid bei Raumtemperatur. Zur Acylierungder 17ß-Hydroxyguppe in 3,6-Diacylaten lässt man auf das Steroid zum Beispiel Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, bei Raumtemperatur oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Diese 30 Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydro-xyverbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen.
In 3-Stellung verätherte Verbindungen können anschliessend in 6-Stellung mit Carbon- oder Sulfonsäuren verestert werden.
Wird die Trihydroxyverbindung mit einem Sulfonsäurehalo- 3S genid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur umgesetzt, so erhält man üblicherweise den 3,6-Disulfonsäure-ester. Im Falle der Umsetzung mit Methansulfonsäurechlorid ist es zweckmässig, die 17-Hydroxygruppe zu schützen, beispielsweise durch Überführen in den 17-Tetrahydropyranyläther, 40 denn eine in 17-Stellung ungeschützte Hydroxygrappe kann bei der Einwirkung von Methansulfonsäurechlorid leicht abgespalten werden. Ausserdem ist es dann normalerweise günstig, bei Temperaturen von etwa — 10 bis + 15°C zu arbeiten.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren 6a-Hydroxy-8a- 45 östradiole der allgemeinen Formel I sind beispielsweise pharmakologisch wirksame Substanzen. Sie haben zum Beispiel eine starke Östrogene Wirksamkeit, die die Wirksamkeit der entsprechenden 6a-Hvdroxy-östradiole übertrifft. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen gewöhnlich eine günstige 50 Dissoziation zwischen peripherer und zentraler Wirkung auf. So zeigt zum Beispiel 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-3,6a,17ß-triol im Allen-Doisy-Test eine Östrogene Wirkung in der Grössenordnung von 17a-Äthinyl-östradiol und ist in der Qvula-tionshemmung (zentrale Hemmung) nur ein Drittel so stark 55 wirksam wie 17a-Äthinyl-östradiol.
Aufgrund der günstigen Eigenschaften können die neuen 6a-Hydroxy-8a-östradiole zum Beispiel in Form von Tabletten oder Lösungen zur Behandlung von Frauen in der Menopause eingesetzt werden. Ferner können die erfindungsgemäss herstellbaren 60 Verbindungen in Form von Vaginalsalben bei Östrogenmangel-erscheinungen-, wie zum Beispiel bei atrophischer Vaginitis, angewendet werden.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die erfindungsgemäss herstell- 65 baren Verbindungen beispielsweise mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Salben usw., überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist üblicherweise abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten beispielsweise 0,1 bis 20 mg/ml Lösung und Vaginalsalben gewöhnlich etwa 0,5 bis 20 mg pro 100 ml Salbe.
Die Dosierung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweiligen Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so dass einer Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg, verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 10 mg vorzugsweise verwendet.
Beispiel 1
Ein 21-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Stärkezucker und 1 % Sojabohnenmehl, pH 6,2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Botryodiplodia malorum (CBS 13 450) beimpft und 72 Stunden bei 30° C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur werden 10 21-Erlenmeyerkol-ben beimpft, wovon jeder 500 ml Medium der oben angegebenen Zusammensetzung enthält. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden bei 30° C auf der Schüttelmaschine werden 1000 mg 17 a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol, gelöst in 20 ml Dime-thylsulfoxyd, auf die 10 Kolben verteilt und weitergeschüttelt. Nach 44 Stunden Kontaktzeit wird der Inhalt der Kolben vereinigt, das Mycel über Papierfilter abgesaugt und das Kulturfiltrat dreimal mitMethylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte engt man ein zur Trockne und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Isopropyläther erhält man 232 mg reines 17a-Äthinyl-8a-östra-l ,3,5(10)-trien-3,6a, 17ß-triol vom Schmelzpunkt 210—212°C.
Beispiel 2
Die Lösung von 200 mg 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-3,6a, 17ß-triol in 10 ml Essigester wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 2 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Perchlorsäure (70%ig) versetzt. Nach 3 Minuten wird 1 Tropfen Pyridin zugegeben, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und eingedampft. Man erhält 162 mg3,6a,17ß-Tri-acetoxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien als amorphe Substanz.
Beispiel 3
Zu der Lösung von 150 mg 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-3,6a,17ß-triol in 3 ml Pyridin gibt man 1 ml Essigsäureanhydrid und lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Ansatz wird unter Zugabe von Cyclohexan zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/ Aceton (linearer Gradient) gereinigt. Nach Kristallisation aus Äther/Hexan erhält man 95 mg 3,6a-Diacetoxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 154—156°C.
Bei Einsatz von Önanthsäureanhydridbzw. Caprylsäurean-hydrid anstelle von Essigsäureanhydrid werden erhalten: 3,6a-
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Diheptanoyloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l ,3,5(10)-trien-17ß-ol bzw. 3,6a-Dioctanoyloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.
Beispiel 4
5
500 mg 17a-Äthinyl-8a-Östra-l,3,5(10)-trien-3,6a,17ß-triol werden in 5 ml Pyridin gelöst, 1,5 ml Buttersäureanhydrid zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in 100 ml gekühlte 8%ige Schwefelsäure eingerührt und der ausgefallene Niederschlag neutralgewaschen. Zur weiteren io Aufreinigung wird das Produkt über eine Kieselgelsäule chroma-tographiert und aus Äther/Hexan umkristallisiert. Man erhält 310 mg 3,6a-Dibutyryloxy-17a-äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Schmelzpunkt 101—104°C.
Beispiel 5
Die Lösung von 350 mgl7a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-3,6a,17ß-triol in 35 ml absolutem Benzol wird mit 5 ml Triäthyl-amin bei Raumtemperatur unter starkem Rühren mit 2 ml Isopropylsulfonsäurechlorid versetzt. Man lässt 38 Stunden bei Raumtemperatur rühren, giesst dann auf Eis und extrahiert mit Äther, die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Gradientenchromatographie gereinigt, man erhält 125 mg 17a-Äthinyl-3,6a-bisi-sopropylsulfonyloxy-8a-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.
M
Claims (2)
- 628 0662PATENTANSPRÜCHE R'3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten,wobei mindestens eine der Gruppen R' i, RS und R'3 eine 1. Verfahren zur Herstellung von 8a-Oestratriolderivaten der Acylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-allgemeinen Formel Idung der allgemeinen Formel IC=GH(I) ,worinR, ein Wasserstofatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe,R2 ein Wasserstoffatom, undR3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 8<x-Oestradiolderivat der allgemeinen Formel IIC=CH2530C=CH35. worinRi ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe,R2 ein Wasserstoffatom, undR3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten,nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und anschliessend in der erhaltenen Verbindung, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R' i, R'2 und R'3 im Endprodukt mindestens eine freie Hydroxygruppe verestert.3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-8a-östra-l,3,5(10)-trien-3,6a,17ß-triol herstellt.(II) ,worin Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Pilzkultur der Gattungen Botryodiplodia, Curvularia, Hel-minthosporium, Neurospora, Pellicularia, Diplodia, Cladospo- 45 rium oder Rhizoctonia fermentiert.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 8a-Oestratriolderivaten der allgemeinen Formel I'
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