CH628207A5 - Parasiticide for controlling ectoparasites and its use - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein parasiticides Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten, das substituierte Benz-50 imidazole enthält. Die erfindungsgemässen parasiticiden Mittel können oral oder perkutan an Nutztiere verabreicht werdung um sie vor Ectoparasiten zu schützen.

Die in den erfindungsgemässen paraciticiden Mitteln zur Bekämpfung von Ectoparasiten enthaltene aktive Kompo-55 nente ist ein substituiertes Benzimidazol, das einen Fluor-alkylsubstituenten in der 2-SteIlung und einen einzigen Nitro-substituenten an dem Benzolkern und ferner einen einzigen Fluoralkylsubstituenten oder Chlorsubstituenten an dem Benzolring aufweist.

60 Die Bekämpfung von Ectoparasiten bei Tieren ist eines der ältesten und wichtigsten Probleme bei der Tierhaltung und Tierzucht. Viele Arten von Ectoparasiten können gegebenenfalls alle möglichen Arten an Wirtstieren befallen. Die meisten Tiere werden von frei fliegenden Parasiten, wie zum 65 Beispiel Fliegen, und von kriechenden Ectoparasiten, wie zum Beispiel Läusen und Milben, befallen. Von Bedeutung sind ferner solche Ectoparasiten, die sich auf dem Wirtstier niederlassen und auf der Haut oder in der Haut des Wirtstieres

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dann Eier ablegen, aus denen sich Larven entwickeln, die sich in Haut einbohren, oder aus denen sich als Endoparasi-ten lebende Larven entwickeln. Ein Beispiel hiefür ist die Pferdebremse (Gasterophilus nasalis).

Die Bekämpfung von Ectoparasiten selbst bei einer einzigen Art von Wirtstieren ist ein komplexes Problem, bei dem sehr viele Seiten zu beachten sind. Ectoparasiten, die Insekten und Milben sind und die das Gewebe der Wirtstiere schädigen, sind besonders häufig. Zu dieser Gruppe gehören Ectoparasiten aller Tiere, die aus wirtschaftlichen Gründen gezüchtet werden, wie zum Beispiel die Parasiten von Wiederkäuern, von Säugetieren mit einem einzigen Magen (monogastrische Säugetiere) und die Ectoparasiten von Geflügel, sowie auch die Ectoparasiten von Haustieren, wie zum Beispiel von Hunden.

Viele Verfahren zur Bekämpfung von Ectoparasiten wurden bereits versucht. In Florida wurde die Schmeissfliegen-art mit der lateinischen Bezeichnung Phormia regina, deren Larve als Schraubenwurm bezeichnet wird, praktisch ausgerottet, indem man eine grosse Anzahl an sterilen männlichen derartigen Schmeissfliegen freisetzte.

Diese Bekämpfungsmethode ist offensichtlich nur in einem leicht isolierten Gebiet möglich. Die freifliegenden Insekten werden üblicherweise durch allgemein bekannte Verfahren bekämpft, wie zum Beispiel in der Luft dispergierte Insektizide, Kontaktinsektizide und Fliegenfallen. Die auf der Haut lebenden, kriechenden Parasiten werden im allgemeinen bekämpft, indem man die befallenen Tiere mit geeigneten Para-sitiziden durch Baden, durch Ansprengen und Ansprühen behandelt.

Eine systemische Bekämpfung von tierischen Parasiten wird dadurch erreicht, indem man ein parasiticides Mittel im Blutstrom oder in einem anderen Gewebe des Wirtstieres absorbiert. Ectoparasiten, die dann das Gewebe des Wirtstieres essen, sein Blut saugen oder mit dem Wirtstier in Berührung kommen, werden durch das das Parasitizid enthaltende tierische Gewebe, bzw. Blut abgetötet und zwar entweder dadurch, dass die Parasiten das Parasitizid mit der Nahrung aufnehmen oder dadurch, dass sie mit ihm in Berührung kommen. Wenige Insektizide und Acaricide auf der Basis von Phosphaten, Phosphoramidaten und Phosphor-thioaten haben sich als ausreichend nicht-toxisch gegenüber den Wirtstieren herausgestellt, um systemisch bei diesen Tieren verwendet werden zu können.

In der letzten Zeit wurde auf dem Gebiet der Chemie der Benzimidazole sehr viel gearbeitet. Eine grosse Anzahl an Patenten und Veröffentlichungen sind erschienen, in denen eine Vielzahl von substituierten Benzimidazolen beschrieben ist, von denen einige eine insektizide Wirksamkeit oder acaricide Wirksamkeit besitzen.

Als Beispiel für derartige Veröffentlichungen seien die belgische Patentschrift Nr. 766 870 genannt, in der eine Gruppe von acaricidwirksamen Benzimidazolen genannt ist, die als Substituenten eine 1-Carboxylgruppe und eine 2-Chlorfluoralkylgruppe aufweisen und eine Vielzahl von Substituenten am Benzolring besitzen können, wie zum Beispiel Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylreste.

In der USA Patentschrift Nr. 3 542 923 (Newbold et al) wird ein insektizides Verfahren beschrieben, bei dem Benzimidazole verwendet werden, die keine Substituenten in der 1-Stellung oder einen 1-Carboxylatsubstituenten, einen 2-Per-fluoralkylsubstituenten und bis zu 4 Substituenten im Benzolring aufweisen, wobei diese Substituenten aus einer grossen Anzahl von Substituenten ausgewählt sind, zu denen Nitrogruppen, Halogenatome, Alkylreste, Carboxygruppen usw. gehören.

In der britischen Patentschrift Nr. 1 122 988 werden Benzimidazole mit insektizider und acaricider Wirksamkeit beschrieben, in deren Strukturformel sehr viele unterschiedliche Substituenten am Benzolring auftreten können und die bis zu 4 derartige Substituenten besitzen können. Die Substituenten in der 2-Stellung dieser Benzimidazole sind Per-fluoralkylgruppen und der Substituent in der 1-Stellung, falls überhaupt einer anwesend ist, ist ein Alkylrest oder Arylrest.

In den britischen Patentschriften Nr. 1 087 561 und 1 144 620 sind weitere 2-Perfluoralkylbenzimidazole beschrieben, die eine insektizide Wirksamkeit besitzen.

In der französischen Patentschrift Nr. 1 430 139 ist eine weitere Gruppe an Benzimidazolen mit insektizider acaricider und nematocider Wirksamkeit beschrieben, die bis zu 4 Substituenten am Benzolring tragen, zu welchen unter anderem Nitrogruppen, Chloratome und Cyanogruppen gehören, und die ferner einen 2-Halogenalkylsubstituenten aufweisen.

In der britischen Patentschrift 1 113 999 wird eine Gruppe von 1-Thiocarbamoylbenzimidazolen beschrieben, die eine insektizide Wirksamkeit gegen Schädlinge, wie zum Beispiel die Senkäfer (mustard beetles), Blattläuse (Aphidoidae) und Moskitos besitzen.

In der südafrikanischen Patentschrift Nr. 6 902 813 wird die biologische Aktivität einer Familie von Benzimidazolen beschrieben, zu denen Verbindungen mit 1-Carbonsäure und

1-Sulfonylsubstituenten gehören. Diese Verbindungen besitzen eine insektizide und acaricide Wirksamkeit.

In der USA Patentschrift Nr. 3 448 115 von Holan et al wird eine Gruppe von substituierten Benzimidazolen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen

2-Dichlorfluormethyl- oder Chlordifluormethyl-Substituen-ten aufweisen. Es wird in diesem Patent gesagt, dass die fraglichen Verbindungen Anthelmintica und Herbizide sind.

In der USA Patentschrift Nr. 3 749 734 von Hannah et al wird eine Gruppe an 1-Cyanobenzimidazolen beschrieben, die Chloratome an dem Phenylring aufweisen und es wird gesagt, dass diese Verbindungen Anthelmintica und Ecto-parasiticide sind.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es Verbindungen zu finden, die gegenüber den Wirtstieren eine so geringe Toxizität aufweisen, dass sie zur systemischen Bekämpfung von Ectoparasiten, beispielsweise aus der Gruppe Insekten und Milben, anwendbar sind. Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass Verbindungen aus der Klasse der Benzimidazole diese Eigenschaft besitzen und parasiticide Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, können zur systemischen Bekämpfung von Ectoparasiten bei Nutztieren herangezogen werden, und zwar insbesondere oral oder perkutan an das Wirtstier verabreicht werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein parasiticides Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es als mindestens eine aktive Komponente eine Verbindung der Formel I

R

enthält, in welcher

R ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder

Chlordifluormethylrest ist und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der folgenden Formeln

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O O

Il 3 11 4 -C-0-R, -C-R,

O

-S-R5,

- C - N(C1-C3-Alkyl)2

hi

-N (C1-C3 Alkyl ) 2, -0- (C1 -C3 Alkyl )

O

oder -0-C-R"

bedeutet, wobei in diesen Gruppierungen R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest ist,

R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Chlorphenyl-, Anisyl- oder Tolylrest bedeutet und

R5 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, sowie R2 einen Chlordifluormethyl-, Trifluormethyl-, 1,1,2,2-Tetra-fluoräthyl-, Pentafluoräthyl-, Heptafluorpropyl- oder Heptafluorisopropylrest darstellt,

oder Salze der Verbindungen der Formel I enthält.

Wenn die erfindungsgemässen parasiticiden Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten als Wirkstoff solche Verbindungen der Formel I enthalten, in welchen R1 ein Wasser-stoffatom ist, und wenn man die fraglichen Verbindungen nicht in freier Form sondern in Form von deren Salzen einsetzt, dann sind bevorzugte derartige Salze die Ammonium-salze, Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze.

Die erfindungsgemässen parasiticiden Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten enthalten ferner im allgemeinen ein Verdünnungsmittel, und zwar vorzugsweise ein anderes Verdünnungsmittel als Wasser oder organische Lösungsmittel.

Die erfindungsgemässen parasiticiden Mittel sind insbesondere zur oralen oder perkutanen Verabreichung an Wirtstiere geeignet, die von Ectoparasiten befallen sind oder möglicherweise von Ectoparasiten befallen werden können.

Eine bevorzugte Gruppe von Wirkstoffen der Formel I, die in den erfindungsgemässen parasiticiden Mitteln eingesetzt werden, sind diejenigen welche die folgende Formel II

OsN

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CFaRe dl)

aufweisen. In dieser Folmel II haben die Substituenten die folgende Bedeutung:

R6 ist ein Chloratom oder Fluoratom, eine Difluormethyl-

gruppe oder eine Trifluormethylgruppe,

R7 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Phenylsulfonylrest oder Phenoxycarbonylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder einen Alkoxyrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, oder einen Rest der Formel und

R8 ist ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, oder die parasiticiden Mittel enthalten Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze derjenigen Verbindungen io der Formel II, in denen R7 ein Wasserstoffatom ist.

Die allgemeinen chemischen Ausdrücke werden in den obigen allgemeinen Formeln in demjenigen Sinn verwendet, wie sie üblicherweise in der organischen Chemie zur Anwendung gelangen. Die in der Folge angeführten speziellen Bei-15 spiele von Substituenten werden gegeben, um die Klarheit zu erhöhen.

Unter Alkalimetallen sind beispielsweise zu verstehen: Natrium, Kalium und Lithium.

Zu den Erdalkalimetallen gehören beispielsweise Calcium, 20 Magnesium und Strontium.

Unter den Ausdrücken Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylgrup-penmit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 25 bis 3 Köhlenstoffatomen und Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind Gruppierungen zu verstehen, wie zum Beispiel Methyl, Äthyl, Isopropyl, Isobutyl, Hexyl, 2-Pentyl, Vinyl, Allyl, tert.-Butyl, Methoxy, Propoxy und 3-Hexyl.

In der Folge werden einige spezielle Verbindungen aufgezählt, die in den erfindungsgemässen parasiticiden Mitteln zur Bekämpfung von Ectoparasiten als aktive Bestandteile der Formel I eingesetzt werden können:

2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol, 35 6-Nitro-2,4-bis(trifluormethyl)benzimidazol,

l-Benzoyloxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol,

5-Nitro-2,6-bis(trif(uormethyl)benzimidazol, 4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimidazol, l-Äthoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol,

40 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol,

6-DifIuormethyl-4-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol, 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benzimidazol-carbonsäure-

-allylester,

4-Nitro-N,N-dipropyl-2,6-bis(trifluormethyl)thio-l-benzimid-45 azol-carboxamid (also-carbonsäureamid),

7-Kitro-N,N-dipropyl-2,5-bis(trifluormethyl)thio-l-bênz-imidazol-carbonsäureamid,

4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)- 1-benzimidazolcarbonsäure-äthylester,

so 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benzimidazolcarbonsäure-phenylester,

N,N-Diäthyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)thio-l-benzimid-

azolcarbonsäureamid, l-Acetyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazol, 55 2,6-Bis(trifIuormethyl)-4-nitro-l-phenylsulfonylbenzimidazol, l-(p-Anisoyl)-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, l-Methoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, Natriumsalz des 2,6-Bis(trifiluormethyl)-4-nitrobenzimid-azoles,

60 n-Hexylester der 4-Nitro-2,6-bis(triflüormethyl)-l-benzimid-azolcarbonsäure,

Isopropylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benz-

imidazolcarbonsäure, l-BenzoyI-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, 65 l-(4-Chlorbenzoyl)-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-benzimid-azol,

N,N-Dimethyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)thio-l-benzimid-azol-carbonsäure,

5

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N,N-Dimethyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)thio-l-benz-

imidazol-carbonsäure,

der Benzylester der 2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitro-l-benz-

imidazolcarbonsäure,

der Benzylester der 2,5-Bis(trifIuormethyl)-7-nitro-l-benz-

imidazolcarbonsäure,

der Methylester der4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benz-

imidazolcarbonsäure,

der Methylester der 7-Nitro-2,5-bis(trifluormethyl)-l-benz-

imidazolcarbonsäure,

der Isopropylester der 2-ChlordifIuormethyl-4-nitro-6-trifluor-

methyl-l-benzimidazolcarbonsäure, 1 -Acetyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, l-Hexanoyl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazoI, l-Hexanoyl-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, 7-Nitro-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl)-5-trifluormethylbenzimid-azol,

l-Äthoxy-4-nitro-2-pentafIuoräthyl-6-trifluormethylbenzimid-azol,

der Phenylester der 2-ChIordifIuormethyl-4-nitro-6-trifluor-methyl-l-benzimidazolcarbonsäure,

5-Chlor-6-nitro-2-trifIuormethylbenzimidazol,

6-Chlor-2-trifIuormethyl-4-nitrobenzimidazol, 4-Chlor-5-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol, 4-Chlor-7-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol,

4-Chlor-6-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol,

5-Chlor-4-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol,

5-Chlor-2-heptafluorpropyl-7-nitrobenzimidazol, 4-Chlordifluormethyl-6-nitro-2-trifluormethylbenzimidazol, das Kaliumsalz des 5-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimid-

azoles,

das Calciumsalz des 7-Nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimid-azoles,

6-Difluormethyl-4-nitro-l-propoxy-2-trifluormethylbenzimid-azol,

4-Chlor-6-nitro-2-trifIuormethyl-l-(p-xyloyI)benzimidazol, l-Acetoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, l-Methylsulfonyl-4-mtro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol, 1 -Propylsulfonyl-7 -nitro-2,5-bis(trifIuormethyl)benzimidazol,

1-Butyryl-7-nitro-2,5-bis(trifluormethyl)benzimidazol. Bevorzugte Verbindungen, die in den erfindungsgemässen

Zusammensetzungen enthalten sind, sind die in der Folge angeführten:

der Phenylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benz-

imidazolcarbonsäure,

der Isopropylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benz-imidazolcarbonsäure,

2-ChIordifIuormethyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol, l-Äthoxy-4-nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimid-

azol,

der Phenylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluor-

methyl-l-benzimidazolcarbonsäure,

der Äthylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluor-

methyl-l-benzimidazolcarbonsäure,

und der Isopropylester der 4-Nitro-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl)--6-trifIuormethyl-l-benzimidazolcarbonsäure.

Es zeigte sich, dass von den oben genannten Verbindungen einige besonders gut als Wirkstoffkomponenten von erfindungsgemässen parasiticiden Mitteln zur Bekämpfung von Ectoparasiten geeignet sind. Speziell bevorzugte erfindungs-gemässe parasiticide Mittel enthalten daher die folgenden Wirkstoffe:

den Phenylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benz-

imidazolcarb'onsäure,

den Isopropylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-

-benzimidazolcarbonsäure, das 2-ChIordifluormethyI-4-nitro-6-trifluormethyI-benzimid-azol,

das 1 -Äthoxy-4-nitro-2-pentaf Iuoräthyl-6-trif Iuormethyl-benzimidazol,

den Phenylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifIuor-methylbenzimidazolcarbonsäure,

5 den Äthylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluor-methyl-1 -benzimidazolcarbonsäure,

den Isopropylester der 4-Nitro-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl)-6--trifluormethyl-1 -benzimidazolcarbonsäure.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Ver-10 wendung des erfindungsgemässen parasiticiden Mittels zur Bekämpfung von Ectoparasiten bei Nutztieren. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man an das Nutztier das Mittel in einer solchen Menge verabreicht, dass dieses 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis 100 mg pro kg Kör-15 pergewicht pro Tag der aktiven Komponente erhält.

Für den organischen Chemiker sind synthetische Arbeitsverfahren bekannt, die zur Herstellung der Benzimidazole der Formel I angewandt werden können, welche als Wirkstoff in den erfindungsgemässen parasiticiden Mitteln zur Be-2o kämpfung von Ectoparasiten eingesetzt werden. Einige nähere Erklärungen über derartige Syntheseverfahren zur Herstellung von Wirkstoffkomponenten der Formel I und spezielle Beispiele werden in der Folge noch näher angeführt.

Die Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen hän-25 gen von dem Substituenten in der 1-Stellung ab, der eingeführt werden soll. Die Synthese aller Benzimidazole, mit Ausnahme der an der 1-Stellung durch eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe substituierten Verbindungen beginnt damit, dass man ein entsprechend substituiertes o-Phenylen-30 diamin mit einer Fluoralkancarbonsäure umsetzt. Die Umsetzung kann in 5 n Säure, beispielsweise in einer entsprechenden salzsauren Lösung bei einer Temperatur durchgeführt werden, bei der Rückfluss auftritt. Der Substituent in der 2-Stellung der herzustellenden Benzimidazoles stammt von 35 den Substituenten der bei dieser Synthese eingesetzten Al-kancarbonsäure. Wenn man beispielsweise ein 2-Trifluor-methylbenzimidazol herstellen will, dann setzt man das Phe-nylendiamin mit der Trifluoressigsäure um. Wenn das herzustellende Benzimidazol einen Heptafluorpropyl-Substituenten 40 in der 2-Stellung aufweisen soll, dann ist die einzusetzende Carbonsäure die Heptafluorbuttersäure.

Höhere Ausbeuten an den Benzimidazolen können erhalten werden, indem man ein o-Phenylendiamin mit der Fluoralkancarbonsäure in Anwesenheit eines Halogenides umsetzt, 45 wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpenta-chlorid, wobei die Umsetzung zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pyridin, durchgeführt wird. Es ist auch möglich, die Synthese in Anwesenheit eines Säurechlorides durchzuführen, das in situ in der Reaktionsmischung 50 gebildet wird. Die Reaktion läuft im allgemeinen bei der Rückflusstemperatur rasch ab.

Die in dem herzustellenden Benzimidazol im Benzolring aufscheinenden Substituenten sind diejenigen Substituenten, die von dem o-Phenylendiamin stammen. Wenn das herzu-55 stellende Benzimidazol eine 4-Chlor-6-nitro-Substitution aufweisen soll, dann ist das als Ausgangsmaterial einzusetzende o-Phenylendiamin das 3-Chlor-5-nitro-o-phenylendiamin. Wenn das herzustellende Benzimidazol eine entsprechende 7-Nitro-5-chlordifluormethyl-Verbindung sein soll, dann ist 6o das als Ausgangsmaterial einzusetzende o-Phenylendiamin das 6-Nitro-4-chlordifluormethyl-o-phenylendiamin.

Die Substituenten in der 1-Stellung der herzustellenden Benzimidazole, die eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von 1-Alkoxygruppen bzw. 1-Acyloxygruppen werden 65 üblicherweise hergestellt, indem man den erwünschten Substituenten direkt in die 1-Stellung des Benzimidazoles einführt. Die Sulfonyl-, Carboxylat-, Thiocarbamoyl- und Acyl-Substituenten werden in die 1-Stellung des Benzimidazol-

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Ringsystemes eingeführt, indem man eine direkte Umsetzung des Benzimidazoles mit einem Halogenidderivat der erwünschten Substituenten umsetzt. Beispielsweise kann eine Äthylsulfonyl-Gruppierung eingeführt werden, indem man eine Umsetzung mit Äthylsulfonylchlorid durchführt, und eine Propyl-carboxylat-gruppe, also eine Carbonsäurepropylester-gruppierung kann eingeführt werden, indem man die Umsetzung mit dem Chlorameisensäurepropylester durchführt. Ein Anisoyl-Substituent kann eingeführt werden, indem man die Umsetzung mit Anisoylchlorid durchführt und ein N,N-Di-äthylthiocarbamoyl-Substituent kann eingebracht werden, indem man die Reaktion unter Verwendung von N,N-Diäthyl-thiocarbamoyl-bromid durchführt. Die Umsetzung läuft im allgemeinen leicht bei Zimmertemperatur ab, wobei man zweckmässigerweise Lösungsmittel anwendet, wie zum Beispiel Acetonitril (Essigsäurenitril), Tetrahydrofuran und Benzol. Man kann entweder das Benzimidazol selbst oder ein Alkalimetallsalz des Benzimidazoles bei dieser Umsetzung als Ausgangsmaterial verwenden. Anhand der Beispiele 2 bis 4 werden derartige Synthesewege beschrieben.

Diejenigen Benzimidazole, die in der 1-Stellung einen Alkoxysubstituenten oder einen Acyloxysubstituenten aufweisen, werden im allgemeinen hergestellt, indem man ein 1-Hydroxybenzimidazol als Zwischenprodukt erzeugt. Diese Verbindung kann durch einen reduktiven Ringschluss eines in geeigneter Weise substituierten Acetanilides erzeugt werden, das selbst wieder ausgehend von einem entsprechenden o-Nitroanilin synthetisiert wird.

Ein 1-Alkoxy substituiertes Benzimidazol kann leicht erzeugt werden, indem man das als Zwischenprodukt auftretende 1-Hydroxybenzimidazol mit einem Alkylhalogenid in Anwesenheit eines Alkalimetall-alkoholates (Alkalimetallalkoxides), Alkalimetall-hydroxides oder Akalimetallcarbona-tes bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt. Die entsprechenden 1-Acyloxybenzimidazole können hergestellt werden, indem man bei Zimmertemperatur eine Umsetzung eines entsprechenden 1-Hydroxybenzimidazoles mit einem Acylchlorid durchführt. Beispielsweise kann man ein 1-Benzoyloxybenzimidazol herstellen, indem man Benzoyl-chlorid als Ausgangsmaterial einsetzt und die Umsetzung bei Zimmertemperatur in Pyridin durchführt.

Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Ammoniumsalze der in der 1-Stellung nicht substituierten Benzimidazole können leicht hergestellt werden, indem man an sich übliche Arbeitsverfahren anwendet. Beispielsweise kann man die Alkalimetallsalze und die Erdalkalimetallsalze erzeugen, indem man eine Umsetzung eines Benzimidazoles mit einem Meth-oxid, also einem Methanolat des entsprechenden Metalles in Methanol bei Zimmertemperatur durchführt. Derartige Salze werden auch üblicherweise ausgehend von Hydroxiden der Alkalimetalle und Erdalkalimetalle erzeugt, indem man das entsprechende Hydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem wässrigen Alkohol oder einem wässrigen Aceton löst und dann die Benzimidazolver-bindung zu dieser Lösung, beispielsweise bei Zimmertemperatur zusetzt. Ammoniumsalze können hergestellt werden, indem man Benzimidazol mit Ammoniumhydroxid zusammenbringt oder indem man Ammoniakgas durch eine Lösung des Benzimidazoles hindurchperlen lässt.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Synthese von typischen beispielhaften Verbindungen erläutert. Diese Arbeitsverfahren machen es dem organischen Chemiker und dem Fachmann auf diesem Gebiet klar, wie die entsprechenden Verfahren durchgeführt werden können, um die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthaltenen aktiven Benzimidazole herzustellen.

Das erste Beispiel erläutert die Synthese eines als Zwischenprodukt eingesetzten o-Phenylendiamines sowie die Synthese eines typischen Benzimidazoles.

Beispiel 1

Herstellung von 4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-fluormethyl-benzimidazol

Zu einer Lösung von 40,5 g an 2,6-Dinitro-4-trifluor-methyl-l-chlorbenzol in 300 ml Benzol mischte man 250 ml an einem 14 n Ammoniumhydroxid bei. Diese Mischung wurde dann bei Zimmertemperatur während etwa 1% Stunden gerührt und dann gab man noch weitere 100 ml des 14 n Ammoniumhydroxides zu. Die Mischung wurde dann 2 weitere Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Mischung liess man sich in 2 Schichten auftrennen und sonderte dabei die organische Schicht ab, wusch sie mit Wasser und trocknete sie. Anschliessend dampfte man das Lösungsmittel unter Vakuum ein und erhielt dabei das 2,6-Dinitro-4-trifluörmethyl-anilin, das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexan und Benzol einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C aufwies.

Eine Menge von 24 g des oben angeführten Produktes wurde in 300 ml Äthanol gelöst. Man erhitzte die Lösung auf etwa 35°C und setzte dann 110 ml eines 20%igen wässrigen Ammoniumpolysulfides, das 5% an freiem Schwefel enthielt, zu. Die Temperatur der Mischung stieg sofort auf etwa 60°C an und man beliess sie während etwa 10 Minuten bei dieser Temperatur. Dann kühlte man die Reaktionsmischung auf etwa 40°C ab und goss sie in Wasser ein. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde abfiltriert. Man setzte Aceton zu dem so gewonnenen Niederschlag zu, um restliche Mengen des Produktes von dem Schwefel abzutrennen und die so erhaltene Suspension wurde ebenfalls filtriert. Man gab dann einen Überschuss an Benzol zu den vereinigten Filtraten zu und die flüssige Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene trockene Feststoff wurde dann umkristallisiert, wobei man als Produkt das 3-Nitro-5-trifluor-methyl-o-phenylendiamin erhielt, das einen Schmelzpunkt von 121 bis 123°C aufwies.

Ein Anteil von 44 g des oben angegebenen Zwischenproduktes wurde mit 100 ml Pyridin vermischt und man gab 35 g Pentafluorpropionsäure zu. Diese Mischung wurde gerührt, während man 65 g an Phosphoroxychlorid tropfenweise zusetzte. Anschliessend wurde die Mischung 5 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und abgekühlt Sobald die Temperatur der Mischung auf etwa 70°C abgesunken war, setzte man 300 ml Wasser zu und rührte die Mischung heftig, während man sie auf Zimmertemperatur abkühlte. Ein hellbrauner Feststoff fiel aus und dieser wurde durch Filtration abgetrennt und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an dem Produkt betrug 59 g und dieses Produkt war das 4-Nitro-2-pentafluoräthyl-5-trifluor-methylbenzimid-azol, das einen Schmelzpunkt von 124 bis 125°C aufwies.

Anhand der folgenden Synthesebeispiele wird die Herstellung von in der 1-Stellung substituierten Benzimidazolen erläutert.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Nitro-l-phenylsulfonyl-2,6-bis-(trifluormethyljbenzimidazol

Eine Lösung von 3,5 g an Phenylsulfonylchlorid in 20 ml wasserfreiem Essigsäurenitril wurde zu einer Lösung von 6,4 g an dem Natriumsalz des 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-benzimidazoles in 50 ml wasserfreiem Essigsäurenitril zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtrierte man die Reaktionsmischung ab. Das Filtrat wurde zur Trockene unter Anwendung

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eines Vakuums eingedampft und der so erhaltene Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Pentan umkristallisiert. Man erhielt dabei das 4-Nitro-l-phenylsulfonyl-2,6-bis(tri-fluormethyI)benzimidazol, das einen Schmelzpunkt von 183 bis 185°C aufwies.

Beispiel 3

Herstellung des Phenylesters der 4-Nitro-2,6-bis-(trifluormethyl)-l-benzimidazol-carbonsäure

Es wurde das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wiederholt mit Ausnahme dessen, dass man statt des Phenyl-sulfonylchlorides im vorliegenden Fall den Chlorameisen-säurephenylester verwendete. Das erhaltene Produkt wurde nach demjenigen Arbeitsverfahren isoliert, das im Beispiel 2 beschrieben ist und aus Pentan umkristallisiert, wobei man den Phenylester der 4-Nitro-2,6-bis-(trifIuormethyl)-l-benz-imidazolcarbonsäure erhielt, der einen Schmelzpunkt von 100 bis 103°C aufwies.

Das im Beispiel 2 beschriebene Arbeitsverfahren wird auch angewandt, um die entsprechenden mit einem 1-Thio-carbamoyl-rest substituierten Verbindungen herzustellen. In diesem Falle verwendet man dann anstelle des Sulfonyl-chlorides ein N,N-Dialkylthiocarbamoyl-chlorid.

Die l-Acylbenzimidazole können leicht hergestellt werden, indem man das in der Folge angeführte Arbeitsverfahren anwendet.

Beispiel 4

Herstellung von l-Acetyl-2,6(2,5)-bis(trifluromethyl)--4(7)-nitrobenzimidazol

Ein Anteil von 9 g an dem 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)--benzimidazol wurde in etwa 600 ml trockenem Benzol gelöst und man gab 3,3 g an Triäthylamin zu. Zu der Lösung setzte man dann tropfenweise 2,5 g an Essigsäurechlorid zu, das in 75 ml Benzol gelöst war. Die Zugabe des Säurechlorides erfolgte über einen Zeitraum von 2% Stunden. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Am nächsten Morgen filtrierte man die Reaktionsmischung ab und dampfte das Filtrat unter Vakuum ein, wobei man einen gelb-orange gefärbten festen Rückstand erhielt, der einen Schmelzpunkt von 100 bis 114°C aufwies. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus dem Benzol erhielt man ein Produkt in Form von leicht-klebrigen, gummiartigen Plättchen, das einen Schmelzpunkt von 115 bis 125°C aufwies. Bei dem kernmagnetischen Resonanzspektrum des Produktes zeigte es sich, dass es aus einer 50:50%igen Mischung von zwei Acetylisomeren bestand, nämlich aus dem 1-Acetyl--2,5-bis-(trifluormethyl)-7-nitrobenzimidazol und dem 1-Ace-tyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-nitrobenzimidazol. Diese Mischung der beiden Verbindungen wurde durch Säulenchromatographie aufgetrennt.

Benzimidazole, die einen 1-Alkoxy-Substituenten oder einen 1-Acyloxy-Substituenten aufweisen, werden über die entsprechenden 1-Hydroxybenzimidazole als Zwischenprodukte hergestellt. Das folgende Beispiel zeigt die Synthese eines 1-Hydroxybenzimidazoles.

Beispiel 5

Herstellung von l-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis-(trifluor-methyl)benzimidazol

Eine Lösung von 25,1 g an dem 2,6-Dinitro-4-trifluor-methylanilin in 100 ml Pyridin wurde mit dem Säurechlorid der Trifluoressigsäure behandelt, wobei man dieses Säurechlorid ausgehend von 10 ml Trifluoressigsäure hergestellt hatte. Dann gab man Äthanol zu der erhaltenen Reaktionsmischung zu, bis sie homogen war und dampfte dann die Reaktionsmischung unter Vakuum ein. Der Rückstand nach dem Abdampfen wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, in Aceton aufgelöst und abfiltriert. Dann setzte man zu dem 5 Filtrat Chloroform zu, bis das Produkt ausfiel. Der so gewonnene Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, und man erhielt dabei als gereinigtes Zwischenprodukt das 2',6'-Dinitro-4,-trifluormethyl-2,2,2-trifluoracet-anilid.

io Ein Anteil von 1,75 g des oben erwähnten Zwischenproduktes wurde in 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. 100 mg von 5 %igem Palladium auf Kohle wurden zugegeben und man hydrierte die Mischung bei einem anfänglichen Druck von 0,91 Atü, (13 psig) und Zimmertemperatur, bis eine Auf-15 nähme von 0,01 Molen an Wasserstoff stattgefunden hatte. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und zur Trok-kene eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde in etwa 300 ml Äther aufgenommen und in 5% ige Natrium-carbonatlösung extrahiert, und man säuerte dann an. Dabei 20 fiel das gewünschte Produkt, nämlich das l-Hydroxy-4-nitro--2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol aus, und man trennte dieses Produkt durch Filtration ab. Dieses Produkt wurde dann in Äther aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend der Äther abgedampft. Das erhaltene 25 Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert, und man gewann dabei 900 mg an l-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluor-methyl)benzimidazol, das einen Schmelzpunkt von 222 bis 224°C aufwies.

Die entsprechenden 1-Alkoxy Verbindungen können, aus-30 gehend von den 1-Hydroxyverbindungen, die als Zwischenprodukte erzeugt wurden, so hergestellt werden, wie dies anhand des folgenden Beispiels näher erläutert wird:

Beispiel 6

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Herstellung von l-Äthoxy-4-nitro-2,6-bis-( trifluormethyl)benzimidazol

Ein Anteil von 6 g an dem l-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis-(trifluormethyl)benzimidazol wurde mit 50 ml Methanol und 40 10 ml Äthyljodid sowie 2,5 g Natriumäthylat vermischt. Die Mischung wurde auf Rückflusstemperatur über Nacht und unter Rühren erhitzt und man kühlte dann ab und dampfte zur Trockene ein. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wurde dann mit Wasser ge-45 waschen. Die Ätherschicht wurde anschliessend zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristalli-siert, wobei man das gewünschte Produkt, nämlich das l-Äthoxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimidazol erhielt, das einen Schmelzpunkt von 94 bis 96°C aufwies. 50 In ähnlicher Weise können die 1-Acyloxyverbindungen leicht hergestellt werden, indem man ein entsprechendes 1-Hydroxybenzimidazol mit einem entsprechenden Säurechlorid umsetzt. Beispielsweise kann man das 1-Benzoyloxy--4-nitro-2,6-bis(trifIuormethyl)benzimidazol herstellen, indem man das l-Hydroxy-4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)benzimid-azol mit Benzoylchlorid bei Zimmertemperatur in Pyridin umsetzt.

Anhand des folgenden Beispiels wird die Synthese von Benzimidazolsalzen erläutert.

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Beispiel 7

Herstellung des Natriumsalzes des 4-Nitro-2,6-bis-(trifluormethyl)benzimidazoles

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Eine Mischung aus 6 g von 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-benzimidazol und 1,1 g Natriummethylat in 100 ml Methanol wurde hergestellt. Diese Reaktionsmischung wurde wenige

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Minuten lang bei Zimmertemperatur geschüttelt und man filtrierte dann ab. Anschliessend wurde das Filtrat zur Trok-kene unter Anlegung eines Vakuums eingedampft und man erhielt dabei das Natriumsalz des 4-Nitro-2,6-bis(trifluorme-thyl)benzimidazoles, das einen Schmelzpunkt von etwa 200°C aufwies.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, die die Benzimidazolderivate enthalten, eignen sich zur Bekämpfung von Ectoparasiten nach dem systemischen Arbeitsverfahren. Die erwähnten Benzimidazolverbindungen haben die Fähigkeit, in das lebende Gewebe des Wirtstieres einzudringen, an das die Verbindungen verabreicht werden. Insekten und milbenartige Parasiten, die das Blut und andere lebende Gewebe des Wirtstieres verzehren, nehmen damit die fraglichen Verbindungen, von denen das Gewebe durchdrungen ist, auf und die Parasiten werden dadurch abgetötet. Es ist wahrscheinlich, dass das Blut dasjenige Mittel ist, durch das die fraglichen Verbindungen im gesamten Wirtstier verteilt werden jedoch auch Ectoparasiten, die nicht Blut saugen, wie zum Beispiel solche bei denen der Ectoparasit nur mit dem Wirtstier in Berührung kommt um auf ihm oder in ihm Eier abzulegen, wie zum Beispiel Schmeissf liegen, deren Maden als Schraubenwürmer bezeichnet werden, werden durch derartige Bekämpfungsverfahren abgetötet.

Einige Arten an Ectoparasiten, wie zum Beispiel die meisten Arten der Zecken, ernähren sich vom Blut und dem lebenden Gewebe des Wirtstieres während der grössten Zeit der Lebensdauer dieses Ectoparasiten. Eine andere Gruppe an Ectoparasiten, wie zum Beispiel die Blut saugenden Fliegen, nähren sich von dem Wirtstier nur in ihrem Erwachsenenstadium. Wenn man die erfindungsgemässen Mittel, welche als Wirkstoff die Benzimidazole der Formel I enthalten, an Wirtstiere verabreicht, dann werden die dieses Wirtstier befallenden Ectoparasiten unabhängig von dem Lebensstadium, in dem sie sich befinden, abgetötet.

Mit Hilfe der erfindungsgemässen Mittel können alle Arten von Insektenparasiten und Milbenparasiten, die sich als Ectoparasiten von den Wirtstieren ernähren, abgetötet werden. Dazu gehören Ectoparasiten, die das Blut der Wirtstiere saugen, wie zum Beispiel Blut saugende Fliegen, Bremsen und Mücken, und auch Ectoparasiten, die sich in die obersten Hautschichten eingraben, wie zum Beispiel Zecken und Milben. Die erfindungsgemässen Mittel wirken, wie bereits erwähnt wurde, gegen jedes Stadium des Ectoparasiten. So werden beispielsweise bei der Blut saugenden Laus der Pferde (Haematopinus asini) durch die erfindungsgemässen Mittel sowohl das unreife Stadium dieses Insektes als auch das erwachsene Stadium bekämpft. In der gleichen Weise wird bei der Räudemilbe (Sarkoptes scabiei) sowohl das Nymphenstadium als auch das Erwachsenenstadium bekämpft.

Des weiteren sind jedoch die erfindungsgemässen Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasiten auch zur Bekämpfung solcher Insektenarten geeignet, bei denen sich das erwachsene Insekt als Ectoparasit nur auf den Wirtstieren niederlässt, die von ihm abgelegten Eier sich jedoch dann zu Larven entwickeln, die sich in die Haut einbohren oder im Verdauungstrakt wandern. Beispiele für derartige Ectoparasiten sind die gemeine Pferdebremse (Gasterophilus intestinalis), die Kinnfliege (Gasterophilus nasalis) und die Nasenbremse (Gasterophilus haemorrhoidalis).

In der Folge werden Ectoparasiten von Nutztieren genannt, die mit Hilfe der erfindungsgemässen Mittel bekämpft werden können:

Parasiten der Pferde:

Pferdefliege (Tabanus sulcifrons), im Erwachsenenstadium

Blut saugend,

Stallfliege (Stomoxys calcitrans), im Erwachsenenstädium Blutsaugend,

Schwarze Fliege (Tabanus atratus Prosimulium pecuarum), im Erwachsenenstadium Blut saugend,

5 Saugende Laus der Pferde (Haematopinus asini), im unreifen Stadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend, Räudemilbe (Sarcoptes scabiei), im Nymphenstadium und im

Erwachsenenstadium Hautgewebe verzehrend^ Schorfmilbe (Krätzmilbe; Psoroptes equi), im Erwachsenen-lo Stadium1 Haut fressend,

Gemeine Pferdebremse (Gasterophilus intestinalis), Kinnfliege (Gasterophilus nasalis),

Nasenbremse (Gasterophilus haemorrhoidalis).

15 Parasiten der Rinder:

Hornfliege (Haematobia irritans), im Erwachsenenstadium Blutsaugend,

Beissende Laus der Rinder (Bovicola bovis), im Erwachsenenstadium Haut verzehrend,

20 Blut saugende Laus der Rinder (Haematopinus eurysiernus), im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Haarbalgmilbe der Rinder (Demodex bovis), im Erwachsenenstadium Haut verzehrend,

25 Rinderzecke (Boophilus annulatus), im Larvenstadium, im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Ohrenzecke (Otobius megnini), im Nymphenstadium Blut, saugend,

30 Gulf Coast Zecke (Amblyomma maculatum), im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Rocky Mountain-Fleckfieberzecke (Dermacentor andersoni),

im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Einsternzecke (Amblyomma americanum), im Erwaçhsenen-35 Stadium Blut saugend,

Die Fliegenarten mit den lateinischen Bezeichnungen

Hypoderma lineatum und Hypoderma bovis,

Die Wunden befallende Fliegenart Phormia regina.

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Parasiten der Schweine:

Schweinelaus (Haematopinus suis), im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Sandfloh (Tunga penetrans), im Erwachsenenstadium Blut saugend.

Parasiten der Schafe:

Blut saugende Körperlaus (Haematopinus ovillus), im Erwachsenenstadium Blut saugend,

50 Blut saugende Fusslaus (Linognathus pedalis), im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Der Parasit der Schafe mit der lateinischen Bezeichnung Melophagus ovinus, im Erwachsenenstadium Blut saugend,

55 Schorfmilbe (Krätzmilbe der Schafe) (Psoroptes equi ovis), im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Haut verzehrend,

Nasenfliege (Oestrus Ovis),

Die Fliegenart mit der lateinischen Bezeichnung Phaenicia 60 sericata,

Die Wunden befallende schwarze Fliegenart mit der lateinischen Bezeichnung Phormia regina,

Die Wunden befallende Fliegenart mit der lateinischen Bezeichnung Callitroga macellaria.

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Parasiten des Geflügels:

Bettwanze (Cimex lectularius), im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend,

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Südlicher Küchenfloh (Echidnophaga gallinacea), im

Erwachsenenstadium Blut saugend,

Zecke des Haushuhnes (Argas persicus), im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Kückenmilbe (Dermanyssus gallinae), im Nymphenstadium und im Erwachsenenstadium Blut saugend, Schuppenbeinmilbe (Knemidokoptes mutans), im Erwachsenenstadium die Haut befallend,

Die Federnausfall bewirkende Milbenart mit der lateinischen Bezeichnung Knemidokoptes gallinae, im Erwachsenenstadium Haut verzehrend.

Parasiten der Hunde:

Pferdefliege (Tabanus sulcifrons, Tabanus atratus), im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Stallfliege (Stomoxys calcitrans), im Erwachsenenstadium Blut saugend,

Räudemilbe (Arcoptes scabiei), im Nymphenstadium und im

Erwachsenenstadium die Haut schädigend,

Haarbalgmilbe der Hunde (Demodex canis), im Erwachsenenstadium den Haarbalg schädigend,

Floh (Ctenocephalides felis, Pulex irritans), im Erwachsenenstadium Blut saugend.

Für den Fachmann ist es klar, dass die oben erwähnten Ectoparasiten nicht auf das einzige Wirtstier beschränkt sind, im Zusammenhang mit dem sie oben genannt sind. Die meisten Ectoparasiten können verschiedene Wirtstiere befallen, im allgemeinen jedoch hat jeder Parasit ein Wirtstier das er besonders bevorzugt. Beispielsweise befällt die Krätzmilbe (Sarcotes scabiei) zumindestens Pferde, Schweine, Maultiere, Maulesel, Menschen, Hunde, Katzen, Füchse, Kaninchen, Schafe und Rindvieh. Die Pferdefliegen (Tabanus sucifrons) saugen das Blut von Pferden, Maultieren, Mauleseln, Rindvieh, Schweinen, Hunden und den meisten anderen Tieren. Ein Bekämpfungsverfahren unter Verwendung der erfindungsgemässen Mittel ermöglicht es, Parasiten der oben angegebenen Art, die die oben erwähnten Wirtstiere befallen, wirksam zu bekämpfen und die Bekämpfung kann auch bei anderen Wirtstieren erfolgen. Beispielsweise können diese Ectoparasiten bekämpfenden Mittel auch an Katzen, Ziegen, Kamele und Zootiere verabreicht werden.

Diejenigen Wirtstiere, die unter Verwendung der erfindungsgemässen Mittel vorzugsweise behandelt werden, sind Hunde, Rinder, Schafe und Pferde. Insbesondere wird diese Behandlung vorgenommen, um Zecken, Flöhe, Fliegen und Schraubenwürmer zu bekämpfen.

Die Zeit, die Art und die Mengen, in welchen die erfindungsgemässen Mittel bei den Bekämpfungsverfahren in wirksamer Weise angewandt werden, können.über weite Bereiche variiert werden. Eine genaue Erklärung über die Möglichkeiten der Anwendung derartiger Bekämpfungsverfahren werden in der Folge erläutert.

Die fraglichen Verbindungen werden an die Tiere im allgemeinen in Mengen von 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei diese angegebenen Mengen die parasitizid wirksamen Mengen sind. Die beste Dosierung, die angewandt werden muss, um einen speziellen Parasiten abzutöten, der ein spezielles Wirtstier befällt, muss von Fall zu Fall bestimmt werden, es hat sich jedoch herausgestellt, dass für die meisten Fälle die optimale Menge innerhalb eines bevorzugten Bereiches liegt, der etwa 2,5 bis etwa 50 mg der aktiven Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht beträgt. Die optimale Dosierung hängt von verschiedenen Umständen und Faktoren ab, wie zum Beispiel von dem Gesundheitszustand des zu behandelnden Tieres, der Empfindlichkeit bzw. der Stärke des Befalles durch denjenigen Ectoparasiten, der in erster Linie bekämpft werden soll, von den Kosten, die bei dem fraglichen Tier in Kauf genommen werden und von dem Ausmass der Bekämpfung, die erwünscht ist. Geringere Dosierungen sind für das Wirtstier sicherer, führen zu geringeren Kosten und können oft leichter verabreicht werden, es ist jedoch möglich, dass bei geringen Dosierungen eine unvollständige oder nur geringfügige Bekämpfung der Ectoparasiten erfolgt, so dass eine neute'Infektion leicht wieder auftreten kann. Andererseits liefern höhere Dosierungen eine bessere Bekämpfung oder vollständige Abtötung der Parasiten, sie führen jedoch zu höheren Kosten und sie können auch eine Belastung für das behandelte Tier darstellen.

Die erfindungsgemässen Mittel sind wirksam, wenn sie zu einer beliebigen Jahreszeit an das Tier in einem beliebigen Alter des Tieres verabreicht werden. Es ist möglich, die Mittel an die Tiere kontinuierlich zu verabreichen, beispielsweise indem man ständig ein Futter verabreicht, das die fraglichen Mittel enthält, wobei dadurch gewährleistet ist, dass alle Ectoparasiten, die mit den behandelten Tieren in Berührung kommen, abgetötet werden. Eine derartige Verabreichung ist jedoch im allgemeinen aus wirtschaftlichen Gründen ungünstig und üblicherweise hat es sich am günstigsten herausgestellt, die Mittel in solchen Zeitabschnitten zu verabreichen, dass die bestmögliche erneute Parasitenbekämpfung unter Verwendung der angewandten Verbindung auftritt. Bestimmte Ectoparasiten, wie zum Beispiel die Rindermaden (cattle grubs), die die Larven von zwei Fliegenarten sind, nämlich diejenigen der Hypoderma lineatum und der Hypoderma boris haben bekanntermassen eine aktive Jahreszeit, in der sie die Tiere befallen. Wenn ein derartiger Parasit, derjenige ist, der in erster Linie bekämpft werden soll, dann kann das Bekämpfungsverfahren gegebenenfalls ausschliesslich während derjenigen Jahreszeit durchgeführt werden, in der der Befall auftritt und dabei wird über das ganze Jahr eine Bekämpfung des fraglichen Ectoparasiten gewährleistet. Andere Ectoparasiten, wie zum Beispiel Zecken, befallen und beissen die Tiere im wesentlichen während des gesamten Jahres. Die Bekämpfung derartiger Ectoparasiten kann dennoch erreicht werden, indem man während relativ kurzer Zeiträume die Mittel verabreicht und zwar indem man diese an alle Tiere, die auf einem Bauernhof oder in einem bestimmten Gebiet vorhanden sind, während relativ kurzer Zeiträume verabreicht, beispielsweise während weniger Wochen. Auf diese Weise erreicht man, dass sämtliche Parasiten einer Generation abgetötet werden, und man kann dann annehmen, dass die Tiere während ziemlich langer Zeiträume parasitenfrei bleiben, bis eine Neu-Infektion durch Parasiten, die durch eingewanderte Tiere eingeschleppt wurden oder auf ähnliche Weise wieder aufgetaucht sind, erfolgt.

Die erfindungsgemässen Mittel können in üblicher Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale oder percu-tane Verabreichung. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass viele der einzusetzenden Verbindungen chemisch verändert werden, wenn sie den Wiederkäuermagen von Wiederkäuern passieren. Eine orale Verabreichung an Wiederkäuer ist daher nur dann ratsam, wenn die Verbindungen durch eine spezielle Formulierung so geschützt sind, dass sie im Wiederkäuermagen nicht angegriffen werden. Derartige spezielle Formulierungen werden in der Folge noch näher beschrieben.

Die Formulierung von biologisch wirksamen Verbindungen und die Verabreichung der Formulierung an Tiere ist ein seit langem bestehendes Problem, und es wurden viele entsprechende Lösungsvorschläge ausgearbeitet. Einige Erklärungen über die verschiedenen Formulierungen, die erfindungsgemässen Mittel und die Arten der Verabreichung werden angeführt, um für den Fachmann ein Verfahren zur Durchführung der Parasitenbekämpfung leichter durchführbar zu machen.

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Die percutane Verabreichung der Mittel kann so ausgeführt werden, wie dies in der Veterinärmedizin üblich ist. Wenn ein wasserunlösliches Benzimidazol die erwünschte aktive Verbindung ist, dann ist es zweckmässig, diese Verbindung in einem physiologisch annehmbaren Lösungsmittel aufzulösen, beispielsweise in Polyäthylenglykolen. Ferner ist es auch möglich, eine injizierbare Suspension herzustellen, indem man das Benzimidazol in Form eines feinen Pulvers anwendet, dieses in einer Formulierung eines physiologisch annehmbaren Nichtlösungsmittels für das Pulver suspendiert, wobei oberflächenaktive Mittel oder Suspendiermittel ebenfalls anwesend sind.

Ein Nichtlösungsmittel kann beispielsweise ein Pflanzenöl, beispielsweise Erdnussöl, Maisöl oder Sesamöl sowie ein Glykol, wie zum Beispiel Polyäthylenglykol sein und zwar hängt die Wahl des Lösungsmittels von dem jeweiligen Benzimidazol ab.

Die erfindungsgemässen Mittel können neben dem Wirkstoff als Hilfsmittel eine Substanz enthalten, die weder Wasser noch ein übliches organisches Lösungsmittel ist. Geeignete physiologisch annehmbare Hilfsmittel sind nötig, um das Benzimidazol in suspendierter Form zu belassen. Die Hilfsmittel können verschiedene Materialien sein, wie zum Beispiel Emulgiermittel, beispielsweise Salze des Dcdecylben-zols oder des Toluolsulfonates, Äthylenoxidaddukte von Alkylphenolen, Ölsäureester und Laurinsäureester und als weitere Beispiele für Hilfsmittel seien Dispersionsmittel, wie zum Beispiel die Salze von Naphthalinsulfonsäure, Lignin-sulfonat und Fettalkoholsulfate genannt. Ferner können auch Verdickungsmittel, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Alginate als Hilfsmittel zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen verwendet werden. Viele unterschiedliche Klassen an oberflächenaktiven Mitteln, sowie auch diejenigen, die bereits oben diskutiert wurden, dienen dazu, die Benzimidazole zu suspendieren. Beispielsweise sind Lecithin und Polyoxyäthylen-Sorbit-Ester (Polyoxyäthylen-Sorbitan-Ester) geeignete oberflächenaktive Mittel.

Eine percutane Verabreichung erfolgt üblicherweise durch subcutane, intramuskuläre oder sogar intravenöse Injektion der injizierbaren Formulierungen. Übliche Injektionsvorrichtungen unter Verwendung von Injektionsnadeln sowie auch die nadelfreie Verabreichung mit einer Injektionspistole können verwendet werden.

Es ist möglich, die Durchwanderung der Benzimidazol-verbindungen durch die lebenden Gewebe des zu behandelnden Wirtstieres zu verzögern oder aufrechtzuerhalten, indem man geeignete Formulierungen anwendet. Beispielsweise kann ein sehr stark unlösliches Imidazol verabreicht werden. In diesem Fall führt die nur geringe Löslichkeit der fraglichen Verbindungen zu einer ausgedehnten und langanhaltenden Wirkung dieser Verbindung, weil die Körperflüssigkeiten des behandelten Wirtstieres jeweils nur geringe Mengen der fraglichen Verbindung lösen.

Eine lang aufrechterhaltene oder verzögerte Wirkung des Benzimidazols kann auch erzielt werden, indem man die Verbindungen in ein Grundgerüst einverleibt, das physikalisch die Auflösung dieser Verbindungen hemmt. Das so formulierte Grundgerüst wird dann in den Körper injiziert und bleibt darin als Depot aus welchem die Verbindung langsam aufgelöst wird. Grundgerüstformulierungen, die auch Matrixformulierungen genannt werden, sind für den Fachmann bekannt und sie werden unter Verwendung von wachsartigen Halbfeststoffen, wie zum Beispiel Pflanzenwachsen und Poly-äthylenglycolen hohen Molekulargewichtes hergestellt.

Eine noch wirksamere langanhaltende Wirkung kann erzielt werden, indem man dem Tier eine Implantation verabreicht, die eine der fraglichen Verbindungen enthält. Derartige Implantate sind in der Veterinärmedizin gut bekannt und sie werden üblicherweise unter Verwendung von silikonenthaltenden Gummiarten hergestellt. Die fragliche Benzimid-azolverbindung wird dann in dem festen, gummiartigen Implantat dispergiert oder sie ist an der Innenseite eines hohlen Implantates enthalten. Man muss dabei Sorge tragen, dass eine Benzimidazolverbindung ausgewählt wird, die in dem Gummi löslich ist, aus dem das Implantat gemacht wurde; um die Dispergierung zu erreichen, wird zuerst das gummiartige Material aufgelöst und dann aus dem gummiartigen Material die fragliche Verbindung in die Körperflüssigkeiten des behandelten Tieres ausgelaugt.

Die Geschwindigkeit, mit der die Verbindung aus dem Implantat freigesetzt wird und damit die Länge während welcher das Implantat wirksam bleibt, kann mit guter Genauigkeit eingestellt werden, indem man eine geeignete Konzentration der fraglichen Verbindung in dem Implantat anwendet, indem man den äusseren Bereich des Implantates entsprechend gestaltet und indem man eine entsprechende Polymerformulierung in dem Implantat anwendet.

Die Verabreichung des Mittels in Form eines Implantates ist eine besonders bevorzugte Verabreichungsform. Eine derartige Verabreichung ist in wirtschaftlicher Hinsicht sehr günstig und wirksam, denn bei einem in geeigneter Weise abgestimmten Implantat wird eine konstante Konzentration der fraglichen Verbindung in den Geweben des Wirtstieres aufrechterhalten. Ein Implantat kann so gemacht werden, dass es die fragliche Verbindung während mehrerer Monate zur Verfügung stellt und es lässt sich leicht in das Wirtstier einbringen. Keine weitere Behandlung des Wirtstieres und keine weiteren Massnahmen bezüglich der Dosierung des Benzimidazoles sind nötig, sobald einmal das Implantat in das Wirtstier eingebracht wurde.

Eine orale Verabreichung der fraglichen Benzimidazole kann erreicht werden, indem man oral verabreichbare pharmazeutische Dosierungsformen anwendet, wie zum Beispiel Dragées, Tabletten, Pillen oder Kapseln.

Wenn ein erfindungsgemässes Mittel oral an Wiederkäuer verabreicht werden soll, dann ist es nötig, die wirksame Verbindung von den schädlichen Einflüssen zu schützen, die in dem Wiederkäuermagen auftreten. In der Veterinärmedizin sind nun wirksame Methoden bekanntgeworden, um Medikamente zu beschichten oder einzukapseln, um sie vor den Einflüssen des Wiederkäuermagens zu schützen. Beispielsweise sind derartige Beschichtungsmaterialien und Arbeitsverfahren zur Herstellung von entsprechenden Präparaten in der USA Patentschrift Nr. 3 697 640 (Grant et al) beschrieben. In dieser Patentschrift wird ein Verfahren erläutert mit Hilfe dessen die Substanzen von der Einwirkung der Säfte des Wiederkäuermagens geschützt sind, indem man die fraglichen Substanzen mit einem Film aus Cellulose-propionat--3-morpholinbutyrat beschichtet. Einen derartigen Film können die erfindungsgemässen Mittel enthalten. Üblicherweise werden Tabletten oder Kapseln, die ein Benzimidazol enthalten, mit dem Film in einem Beschichtungstiegel oder unter Anwendung des Fliessbettes einer Sprühapparatur beschichtet. Plätzchen oder Pellets des Parasiticides können hergestellt werden, mit dem Film beschichtet und dann in Kapseln eingefüllt werden. Andererseits ist es auch möglich, eine feste Mischung des Benzimidazoles und des filmbildenden Mittels herzustellen, diese zu zerbrechen oder zu zermahlen, wobei sich kleine Teilchen bilden, von denen jedes das Benzimidazol eingeschlossen in einem Grundgerüst des filmbildenden Mittels enthält. Diese Teilchen können dann in Kapseln eingefüllt werden, die zur oralen Verabreichung geeignet sind oder sie können zu einer oral zu verabreichenden Suspension verarbeitet werden.

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Die Formulierung von Mitteln in der Veterinärmedizin, die dem Futtermittel zugesetzt werden können, ist für den Fachmann sehr gut bekannt. Es ist üblich, die Verbindung zuerst in Form einer Vormischung herzustellen, bei der das Benzimidazol in einem flüssigen oder teilchenförmigen festen Trägermaterial dispergiert wird. Diese Vormischung kann dann üblicherweise etwa 1 bis etwa 400 g des Medikamentes oder des Wirkstoffes pro Pfund enthalten und zwar je in Abhängigkeit von der im Futtermittel gewünschten Konzentration der fraglichen Verbindung. Diese Vormischung wird dann wieder mit dem Futtermittel verarbeitet, indem man sie der Futtermittelmischung zusetzt und zwar üblicherweise unter Verwendung einer dafür bekannten Mischvorrichtung. Die genauen Mengen des Benzimidazols und damit der Vormischung die dem endgültigen Futtermittel beigemischt werden sollen, können leicht berechnet werden, indem man das Gewicht der Tiere berücksichtigt, sowie die ungefähre Menge des Futtermittels, das jedes Tier pro Tag verzehrt und auch die Konzentration des Benzimidazoles in der Vormischung.

Die erfindungsgemässen Mittel in Form von Tabletten und Kapseln können nach üblichen Arbeitsverfahren formuliert werden und in diesem Zusammenhang wird auf diese zuletzt genannten Formulierungstechniken nicht näher eingegangen. Formulierungen in Form von Tropfen oder sonstiger flüssiger Form enthalten die Benzimidazolverbindungen in einer wässrigen flüssigen Mischung gelöst oder dispergiert. In diesem Fall ist es wieder am angenehmsten, eine derartige flüssige Formulierung herzustellen, indem man ein wasserlösliches Benzimidazolsalz auflöst. Fast gleich so angenehm ist es jedoch und in gleicher Weise werden gut wirksame Formulierungen erzeugt, wenn man eine Dispersion der fraglichen Verbindung in dem flüssigen Material herstellt.

Anhand der folgenden Beispiele wird die grosse Wirksamkeit der erfindungsgemässen Mittel bei der Bekämpfung einer Anzahl von Ectoparasiten erläutert, die üblicherweise vom wirtschaftlichen Standpunkt interessante Tiere befallen, wobei bei diesen Tests die Parasiten auf Meerschweinchen gezüchtet wurden, an die dann die fraglichen Mittel verabreicht wurden. Die Mittel wurden auf ihre Wirksamkeit gegenüber der Schmeissfliegenart Phormia regina getestet, deren Larven die Schraubenwürmer sind, sowie auf ihre Wirksamkeit gegen die Stallfiiege (Stomoxys calcitrans) und gegen die Nymphen der Einsternzecke (Amblyomma americanum) getestet. Die erwähnte Schmeissfliegenart und die Stallfliege sind Insekten, die Einsternzecke ist jedoch ein typisches Beispiel für ein Tier aus der Gruppe der Milben, sie gehört also zu den Gliederfüssern.

Die Stallfliege ist ein häufig auftretender freifliegender blutsaugender Parasit. Die Einsternzecke ist ein typischer blutsaugender Parasit, der das Nymphenstadium und einen Teil des Erwachsenenstadiums seines Lebenszyklus auf dem Wirtstier, üblicherweise Rindern, verlebt, wobei diese Zecken sich am Wirtstier festsaugen. Die Larven der anderen schwarzen Fliegenart (Phormia regina), die Schraubenwürmer genannt werden, schlüpfen aus Eiern aus, die in der Nähe einer Wunde des Wirtstieres von dem freifliegenden Insekt abgelagert wurden. Diese Larven fressen sich in das gesunde Fleisch, das durch die Wunde freigelegt wird, ein und verbringen einen Teil ihres Lebenszyklus darin, indem sie sich vom Fleisch und dem Blut des Wirtstieres nähren.

Die Stallfliege ist ein Parasit, der bei Pferden, Mauleseln, Maultieren, Rindvieh, Schweinen, Hunden, Katzen, Schafen, Ziegen, Kaninchen und Menschen auftritt. Die Einsternzecke ist in erster Linie ein Parasit des Rindviehs, sie befällt jedoch auch Pferde, Maultiere, Maulesel und Schafe. Die schwarze Fliegenart (Phormia regina) befällt jedes verwundete Tier, sie ist jedoch speziell schädlich bei Rindvieh, Schweinen, Pferden, Mauleseln, Maultieren, Schafen und Ziegen.

Die dem fraglichen Test unterworfenen Tiere waren männliche Meerschweinchen, die 400 bis 500 g wogen. Die zu testenden Verbindungen wurden an die Tiere in einer Menge von 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Jede dieser Verbindungen wurde oral an ein Tier verabreicht und subcutan, in der Folge mit SC abgekürzt, an ein anderes Tier. Die getesteten Verbindungen wurden in Form von Dispersionen in Sorbit-Monolaurylsäureester (Sorbitan-Monolaurat) verabreicht. Jede Gruppe der behandelten Meerschweinchen wurde im Vergleich zu 2 Meerschweinchen behandelt, an die das Sorbitan-Monolaurat in reiner Form, also ohne Wirkstoff, verabreicht wurde.

Jedes der Meerschweinchen wurde mit 25 Nymphen der Einsternzecke 48 Stunden vor der Behandlung infiziert. 24 Stunden vor der Behandlung wurde jedes Meerschweinchen verwundet und die Wunden wurden mit den Larven der schwarzen Fliegenart (Phormia regina) infiziert. 4 Stunden nach der Behandlung, 24 Stunden nach der Behandlung und in manchen Fällen 48 Stunden nach der Behandlung wurden Stallfliegen mit den Meerschweinchen zusammengebracht.

Man beobachtete die Tiere und auch die Parasiten mit denen sie infiziert worden waren. Die Stallfliegen wurden 24 Stunden nachdem sie die Meerschweinchen gestochen hatten, beobachtet und die Anzahl der Fliegen, die durch das Blut, das sie von den Meerschweinchen getrunken hatten, getötet wurden, wurde gezählt. Die Larven der schwarzen Fliegenart (Phormia regina) wurden von den Wunden der Tiere 24 Stunden nach der Behandlung entfernt und die Anzahl der toten Larven wurde gezählt. Die Zecken wurden während ihrer Festsaugperiode beobachtet und die Anzahl derjenigen Zecken, die von dem tierischen Blut, das sie aus den Meerschweinchen herausgesaugt hatten, getötet wurden, wurde ebenfalls gezählt. Die bei diesen Tests beobachteten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben und zwar in Form von Prozent jedes der Parasiten, die getötet wurden.

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TABELLE

Prozent der getöteten Parasiten Art der Fliegen- Stallfliegen Stallfliegen Zecken

Verbindung Verabrei-. larven . nach 4 h nach 24 h Nymphen chung (Blowfly)

Versuch 1 •

4-Nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenz- Oral 90% 76% — 100%

imidazol SC 0 0 7% 100

Versuch 2

7-Nitro-2,5-bis(trifluormethyl)-benzimidazol Oral 100 50 32 100

SC 0 0 20 100

Versuch 3

Phenylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyI)-1 - Oral 100 65 21 100

-benzimidazolcarbonsäure SC 100 0 . 25 100

Versuch 4

2,6-Bis(trifluormethyl)-4-nitro-l-phenylsulfonyl- Oral 100 10 25 100

benzimidazol SC 0 0 0 0

Versuch 5

Isopropylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)- .Oral 100 51 7 100

-1-benzimidazolcarbonsäure SC 0 0 0 75

Versuch 6

N,N-Dimethyl-7-nitro-2,5-bis-(trifluormethyl)-thio- Oral 0 0 20 100

-1-benzimidazolcarboxamid SC 0 0 6 23

Versuch 7

2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl- Oral : 100 73 91 100

-benzimidazol SC 100 0 32 100

Sorbitan-Monolaurat Oral 0 10 8 0

(Vergleichs versuch) SC 0 5 0 8

Versuch 8

6-Chlor-2-trifluormethyl-4-nitrobenzimidazol Oral 100 100 100 80

SC 0 — — 0

Versuch 9

l-Äthoxy-4-nitro-2-pentafluoräthyl-6-trifluor- Oral 100 94 60 100 .

methylbenzimidazol SC 0 0 5 0

Versuch 10

Phenylester der 2-ChIor-difluormethyl-4-nitro-6- ' Oral 1Ö0 94 87 100

-trifluormethyl-l-benzimidazolcarbonsäure SC 100 53 83 88

Sorbitan-Monolaurat Oral 0 0 0 0

Vergleichsversuch SC 0 0 6 0

Versuch 11

Isopropylester der 2-Chlor-difluormethyl-4-nitro- . Oral 100 77* 96 100

-6-trifluormethyl-l-benzimidazolcarbonsäure SC 100 92* 92 100

Versuch 12

Benzylester der 4-Nitro-2-l,1,2,2-tetrafluoräthyl)- Oral 1Q0 28* 38 100

-6-trifluormethyl- 1-benzimidazolcarbonsäure - SC 0 4* 25 100

Versuch 13

Isopropylester der 4-Nitro-2-(l, 1,2,2-tetrafluoräthyl)- Oral 100 12* 56 100

-6-trifluormethyl-l-benzimidazolcarbonsäure SC 70 — — 0

Versuch 14

l-Methoxy-4-nitro-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl)-6- Oral 100 25* 46 100

-trifluormethylbenzimidazol SC 0 8* 12 100

Sorbitan-Monolaurat Oral 0 12* 0 0

(Vergleichsversuch) SC 0 5* 5 0

* Die Fliegen wurden mit den Meerschweinchen 48 Stunden nach der Behandlung zusammengebracht.

13

628207

Aus den oben angeführten Tests sieht man, dass das angewandte Verfahren zur Bekämpfung von Tierparasiten wirksam ist, um verschiedene Arten von Parasiten der Gruppe der Insekten und Milben zu behandeln, die das lebende Gewebe bzw. das Bjut der Wirtstiere fressen. Die Tests wurden unter Verwendung von standardisierten Laboratoriumstieren durchgeführt und sie zeigen die hohe Wirksamkeit der Benzimidazole bei diesem Bekämpfungsverfahren bezüglich der Abtötung von Parasiten, die sich in das Fleisch der Wirtstiere eingraben und dieses verzehren und auch gegenüber solchen Parasiten, die in verschiedenen Abständen Blut von den Tieren saugen und ferner auch gegenüber solchen, die das Blut der Wirtstiere saugen, während sie sich an der Haut der Wirtstiere festhalten. Sowohl durch eine orale als auch durch eine percutane Verabreichung der erfindungsgemässen Mittel an die Wirtstiere, kann die Bekämpfung vorgenommen werden.

Anhand der folgenden Beispiele wird eine Parasitenbekämpfung bei Hunden erläutert. Die zu diesem Test verwendeten Hunde waren auf natürliche Weise von Hundezecken und Flöhen befallen worden. Die fraglichen Mittel wurden an die Hunde intravenös oder subcutan als wässrige Dispersionen verabreicht.

Bei den meisten dieser Tests sieht man, dass die Ergebnisse, die nach 48 Stunden und nach 72 Stunden erzielt wurden, anzeigen, dass männliche Zecken wirksamer getötet werden als weibliche Zecken. Man nimmt an, dass dieser Unterschied auf unterschiedliche Fressgewohnheiten der beiden Geschlechter der Zecken zurückzuführen ist. Männliche Zek-ken saugen mehr oder weniger kontinuierlich Blut, während weibliche Zecken periodisch grosse Mahlzeiten aufnehmen. Man nimmt an, dass die Abtötung der weiblichen Zecken ansteigt, wenn die Zeit nach der Injektion der Verbindungen länger ist, denn die fraglichen Verbindungen müssen erst durch den Körper des Wirtstieres wandern, ehe sie von den Parasiten verzehrt werden.

Versuch 15

2 Hunde wurden mit 2,7 mg/kg Körpergewicht des Iso-propylesters der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benzknid-azolcarbonsäure durch Anwendung einer einzigen intravenösen Injektion behandelt. 24 Stunden nach der Verabreichung dieser Verbindung starb einer der beiden Hunde. Die Todesursache wurde nicht festgestellt. Sowohl die Zecken als auch die Flöhe auf dem überlebenden Hund wurden deutlich sichtbar durch die Verbindung, 24 Stunden nach deren Verabreichung geschädigt. 48 Stunden nach der Verabreichung zeigte es sich, dass 10% der weiblichen Zecken und 20% der männlichen Zecken sowie 95% der Flöhe tot waren.

Versuch 16

An zwei weitere Husde wurden durch Injektion 10 mg/kg Körpergewicht des Äthylesters der 2-Chlordifluormethyl-4--nitro-6-trifIuormethyl-l-benzimidazoIcarbonsäure verabreicht Die Verbindung wurde in Form einer einzigen intravenösen Injektion gegeben. Als man die Tiere zum ersten Mal beobachtete, nämlich 24 Stunden nach der Injektion der fraglichen Verbindung, war kein sichtbarer Einfluss auf die Zecken festzustellen, die auf den Hunden lebten, jedoch waren die Flöhe deutlich sichtbar geschädigt.

Die Anzahl der Parasiten auf den Hunden wurde 48 Stunden nach der Verabreichung gezählt. Zu diesem Zeitpunkt waren 10% der weiblichen Zecken, 40% der männlichen Zecken und 100% der Flöhe auf beiden getesteten Hunden tot.

Versuch 17

4 Hunde wurden mit dem Isopropylester der 4-Nitro-2,6--bis(trifluormethyl)-l-benzimidazolcarbonsäure in einer Menge von 25 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die Verabreichung erfolgte durch eine einzige subcutane Injektion. 24 Stunden nach der Verabreichung konnte im allgemeinen kein Einfluss auf die Parasiten, die auf den Hunden lebten, festgestellt werden. Die auf den Hunden lebenden Flöhe waren jedoch deutlich sichtbar geschädigt. 48 Stunden nach der Verabreichung war die Anzahl der Flöhe auf allen Hunden wesentlich vermindert und die Zecken waren bei 2 von diesen Hunden deutlich sichtbar geschädigt.

Dann wurden die auf den Hunden verbleibenden Parasiten noch 72 Stunden nach der Verabreichung gezählt und. der Prozentsatz der getöteten Tiere hatte die in der Folge angegebenen Werte:

TABELLE

Hund weibliche männliche

Flöhe

Nr.

Zecken

Zecken

1

20%

80%

100%

2

40

100

100

3

60

60

100

4

0

0

95

Versuch 18

An eine weitere Gruppe von 4 Hunden wurde durch Injektion der Äthylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6--trifluormethyl-l-benzimidazolcarbonsäure in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Verabreichung erfolgte durch eine einzige subcutane Injektion. 25 Stunden nach der Injektion konnte weder bei den Zecken noch bei den Flöhen eine Schädigung festgestellt werden. Die Flöhe auf allen Hunden waren jedoch 48 Stunden nach der Verabreichung geschädigt bzw. abgetötet und auch die Zecken auf einem der Hunde.

72 Stunden nach der Verabreichung dieser Verbindung wurden die Parasiten gezählt und es ergab sich dabei der folgende Prozentsatz der Abtötung der Parasiten:

TABELLE

Hund weibliche männliche

Flöhe

Nr.

Zecken

Zecken

1

100%

100%

100%

2

10

50

100

3

50

90

100

4

10

60

100

Anhand der vorhergehenden Beispiele sieht man den ausserordentlichen Wert, den dieses Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten hat. Durch eine einzige percutane Injektion der fraglichen Mittel konnte im wesentlichen eine komplette Bekämpfung der Flöhe und eine angemessene Bekämpfung der Zecken erreicht werden. Man sieht ferner aus den angegebenen Ergebnissen, dass mit einem fortschreitenden Eindringen der fraglichen Verbindungen in die Gewebe des Wirtstieres die Abtötung der Zecken ständig verbessert wird.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628207

14

Versuch 19

Ein Kalb wurde mit 5 mg pro kg Körpergewicht an 4-Ni-tro-2-(l, l,2,2-tetrafluoräthyl)-6-trifluormethylbenzimidazol behandelt, indem man ihm eine einzige subkutane Injektion verabreichte. Die genannte Verbindung wurde als Dispersion in Sesamöl injiziert.

Erwachsene Stallfliegen (Stomoxys calcitrans) wurden in Kammern untergebracht, die vollständig von einem Drahtnetz umgeben waren. Zwei oder mehr derartige Kammern, die 60 bis 100 Stallfliegen enthielten, wurden in Berührung mit dem geschorenen Rücken eines Kalbes 24 Stunden lang nach der Verabreichung des Wirkstoffes gebracht. Man liess die Fliegen an dem Kalb 24 Stunden lang Blut saugen, und nach dieser Zeit wurden die Kammern entfernt und durch einen zweiten Satz ersetzt. Die Sterbefälle der Fliegen wurden bestimmt, indem man die Anzahl der lebenden und der toten Fliegen jeweils 24 Stunden nach der Einwirkung zählte. Frische Fliegen wurden an dem Kalb jeden Tag angesetzt, und zwar so lange bis kein Sterben der Fliegen beobachtet werden konnte. Die Ergebnisse die bezüglich des Absterbens der Fliegen erzielt wurden sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

TABELLE

10

15

20

Tage nach der Behandlung

Prozent Sterblichkeit bei den Stallfliegen

100%. 100% 100% 95% 82% 26% 0%

Claims (12)

1. 628207

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Parasiticides Mittel zur Bekämpfung von Ectoparasi-ten, dadurch gekennzeichnet, dass es als mindestens eine aktive Komponente eine Verbindung der Formel I

   rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

   (I)

   enthält, in der

   R ein Chloratom, eine Trifluormethyl-, Difluormethyl- oder

   Chlordifluormethyl-gruppe ist und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppierung der folgenden Formeln

   -C-O-R3, -C-R4, -S-r5, -c-NtCj-Cj Alkyl)2, -O-C^-Cj Alkyl)

   , ''5

   oder -O-C-R

   bedeutet, wobei in diesen Gruppierungen R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest ist,

   R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Chlorphenyl-, Anisyl- oder Tolylrest bedeutet und

   R5 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist,, sowie R2 einen Chlordifluormethyl-, Trifluormethyl-, 1,1,2,2-Tetra-fluoräthyl-, Pentafluoräthyl-, Heptafluorpropyl- oder Heptafiuorisopropylrest darstellt,

   oder Salze der Verbindungen der Formel I enthält.
2. 2. Parasiticides Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es Ammoniumsalze; Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze derjenigen Verbindungen der Formel I enthält, in welchen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. 3. Parasiticides Mittel nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner ein Verdünnungsmittel enthält, vorzugsweise ein anderes Verdünnungsmittel als Wasser oder organische Lösungsmittel.
4. 4. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es zur oralen oder perkutanen Verabreichung an von Parasiten befallene Wirtstiere geeignet ist.
5. 5. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil eine Verbindung der folgenden Formel II

   5 -C-NfCj-.Cg Alkyl) 2

   bedeutet und

   R8 ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe ist oder io Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze derjenigen Verbindungen der Formel II, in denen der Rest

   R7 ein Wasserstoffatom ist.
6. 6. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es Phenylester der 4-Ni-

   15 tro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benzimidazol-carbonsäure enthält.
7. 7. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Isopropylester der 4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)-l-benzimidazol-carbonsäure

   20 enthält.
8. 8. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das 2-Chlordifluor-methyl-4-nitro-6-trifluormethylbenzimidazol enthält.
9. 9. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1

   25 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es das l-Äthoxy-4-nitro-

   -2-pentafluoräthyl-6-trifluormethylbenzimidazol enthält.
10. 10. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Phenylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-benzimidazol-

    30 carbonsäure enthält.
11. 11. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Äthylester der 2-Chlordifluormethyl-4-nitro-6-trifluormethyl-l-benzimid-azolcalbönsäure enthält.

    35 12. Parasiticides Mittel nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Isopropylester der 4-Nitro-2-(l,l,2,2-tetrafluoräthyl)-6-trifluor-methyl-l-benz-imidazolcarbonsäure enthält.
12. 13. Verwendung des parasiticiden Mittels gemäss Patent-

    40 ansprach 1 zur Bekämpfung von Ectoparasiten bei Nutztieren, dadurch, gekennzeichnet, dass man an das Nutztier das Mittel in einer solchen Menge verabreicht, dass dieses 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag der aktiven Komponente erhält.

    45

    (II)

    enthält, wobei in dieser Formel

    R6 ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Difluormethyl- oder

    Trifluormethyl-gruppe ist und R7 ein Wasserstoffatom, einen Phenylsulfonyl- oder Phenoxy-carbonylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einen Alkoxy-