CH628635A5

CH628635A5 - Process for the preparation of semisynthetic penicillin antibiotics

Info

Publication number: CH628635A5
Application number: CH43277A
Authority: CH
Inventors: Marco Croci; Gino Cotti
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1976-01-15
Filing date: 1977-01-13
Publication date: 1982-03-15
Also published as: GB1569426A; YU9177A; IT1053312B; FR2338278B1; SE7700392L; AU2133977A; BE850381A; DK13877A; AU512149B2; DK143705B; JPS6135995B2; ES455025A1; ZA77194B; NL7700395A; JPS5287190A; DE2701407A1; FR2338278A1; DK143705C

Description

20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicillinantibiotika.

Es wurden zahlreiche Versuche zur Herstellung der Palette halbsynthetischer Penicillinantibiotika, insbesondere Ampicillin, vorgeschlagen. Diese Vorschläge umfassten im allge-25 meinen die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder eines geschützten Derivats unter Verwendung von beispielsweise einem Säurehalogenid, das zur Einführung der gewünschten Acylgruppe dient. Zu besonders bevorzugten, geschützten Derivaten gehörten diejenigen, die in situ leicht 30 gespalten werden können, sobald die Acylierung durchgeführt wurde.

Einer der bevorzugteren Typen von geschütztem Derivat der 6-APA war das mono- oder bis-silylierte Zwischenprodukt. Silylierte Zwischenprodukte wurden viele Jahre lang in 35 weitem Umfang verwendet, da sie die Vorteile aufweisen,

dass nicht nur die Silylgruppen die Solubilisierung der Penicillinverbindungen unterstützen, so dass die Reaktion in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, wodurch die ß-Lactamhydrolyse in bestimmtem Umfang ver-40 hindert wird, sondern dass sie auch nach der Acylierung leicht in situ gespalten werden können. Die britischen Patentschriften 959 853,964449 und 1 008 468 beispielsweise beschreiben sowohl die Herstellung als auch die anschliessende Verwendung von silylierten 6-APA-Zwischenpro-45 dukten bei der Herstellung von Penicillinantibiotika.

Die eigentliche Acylierungsstufe unter Verwendung des silylierten Zwischenprodukts wird häufig so durchgeführt, dass man ein Säurehalogenid der Carbonsäure, deren Acylgruppe eingeführt werden soll, in Gegenwart einer organi-50 sehen Base als Halogenwasserstoffakzeptor, verwendet. Die grosse Mehrzahl der für diesen Zweck bislang verwendeten oder vorgeschlagenen Basen stellten Amine dar, insbesondere sekundäre oder tertiäre Amine, wie Trialkylamine, Dial-kylaniline, Piperidine oder Pyridine. Darüber hinaus wurde 55 bisweilen vorgeschlagen, derartige Acylierungen in tertiären Amid-Lösungsmitteln durchzuführen; vgl. beispielsweise die britische Patentschrift 959 853.

Ein Nachteil derartiger bekannter Verfahren ist darin zu sehen, dass die erhaltenen, aeylierten antibiotischen Pro-60 dukte selbst nach ihrer Reinigung die Tendenz aufweisen, mit kleinen Mengen der bei ihrer Herstellung eingesetzten Base oder Lösungsmittel kontaminiert zu sein, wobei diese Konta-minantien äusserst schwierig aus dem Antibiotikum zu entfernen sind und häufig eine signifikante Toxizität aufweisen. 65 Es liegt auf der Hand, dass jegliches pharmazeutische Produkt mit dem höchstmöglichen Reinheitsgrad hergestellt und vertrieben werden soll. Darüber hinaus ist es eine Tatsache, dass selbst die sehr kleinen Mengen an Base, mit denen das

antibiotische Produkt verunreinigt ist, zu unerwünschten Nebeneffekten führen können, wenn die Antibiotika verabreicht werden. Hierzu gehören Kopfschmerzen, Übelkeit oder Benommenheit, und es ist demgemäss von grosser Bedeutung, dass entweder die Mengen derartiger Kontami-nantien im Antibiotikum auf ein Minimum gebracht werden oder dass die Kontaminantien eine geringere Toxizität aufweisen.

Die vorstehend aufgezeigten Nachteile gelten insbesondere für die Dialkylaniline bei deren Verwendung als Basen. Bei der Acylierungsreaktion wurden bislang die Dialkylaniline und insbesondere Dimethylanilin, in weitem Umfang gewerblich als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet,

weil ihre pKb-Werte in den kritischen, engen Bereich für die Maximierung der Ausbeute an antibiotischem Produkt und zur Vermeidung von Nebenreaktionen fallen. Leider wurde festgestellt, dass sie in geringem Umfang im antibiotischen Produkt eingeschlossen werden. Darüber hinaus besitzen sie eine ausgeprägte Toxizität. Die kleinen Mengen an beispielsweise Dimethylanilin, die im antibiotischen Produkt eingeschlossen sind, reichen aus, um zu unangenehmen Nebenwirkungen, einschliesslich den zuvor genannten Nebenwirkungen, zu führen.

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass in dem Fall, in dem die Acylierung des silylierten 6-APA unter Verwendung eines Säurechlorids in Gegenwart einer primären oder sekundären Carboxamidbase als Halogenwasserstoffakzeptor durchgeführt wird, die guten Ausbeuten an Produkten, die bislang bei dieser Art von Acylierung erhalten wurden, selbst in industriellem Massstab beibehalten werden. Darüber hinaus ist das erhaltene antibiotische Produkt wesentlich weniger durch Base verunreinigt, als dies bislang der Fall war, insbesondere wenn Dimethylanilin eingesetzt wurde. Das erfindungsgemässe Verfahren weist den weiteren Vorteil auf, dass die basischen Kontaminantien, die gegebenenfalls im antibiotischen Produkt vorliegen können, wesentlich weniger toxisch als bisher sind. Auf diese Weise kann das Auftreten von Nebeneffekten bei der Verabreichung des Antibiotikums vermindert, wenn nicht sogar ganz vermieden werden.

Nach der Erfindung wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Acylaminopenicillansäure-Antibiotikumpro-dukts geschaffen, bei dem ein mono- oder bis-silyliertes Derivat der 6-Aminopenicillansäure mit einem der gewünschten 6-Acylaminogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umgesetzt, die Silylgruppen und irgendwelche anderen Schutzgruppen im erhaltenen Produkt abgespalten und das gewünschte Penicillinantibiotikum gewonnen wird, wobei man als Halogenwasserstoffakzeptor eine Verbindung der Formel I:

R'CONHR2 (I)

worin R1 für eine (Ci bu 6)-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aminogruppe steht, die durch eine oder zwei (Ci bis 6)-Alkylgruppen substituiert ist, und worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine (Ci bis 6)-Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, verwendet.

Das mono- oder bis-silylierte Derivat der 6-APA kann der Formel II: o

R N Yf s>3(II)

COÖR4

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entsprechen, worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe -SiR5R6R7 steht und R4 eine Silylgruppe-SiR5R6R7 darstellt, wobei die Gruppen R5, R6 und R7 in jedem Falle gleich oder verschieden sein können und für Alkyl(beispielsweise Ci bis 6)-, Aryl(beispielsweise Cóbis 12)-und Aralkyl(beispielsweise C7 bis 2o)gruppen stehen.

Das bei der Acylierung verwendete Säurechlorid wird nach der Art der gewünschten 6-Acylaminogruppe gewählt. Wenn die letztere empfindliche Gruppen enthält, kann es erforderlich sein, diese während des erfindungsgemässen Verfahrens zu schützen. So kann man beispielsweise bei der Herstellung von Ampicillin die a-Aminogruppe des D-(-)-a-Phenyl-glycylchlorids bequem als Hydrochlorid schützen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist zur Herstellung bekannter, halbsynthetischer Penicillinantibiotika, beispielsweise zur Herstellung von Ampicillin, Cloxacillin und Dicloxacillin, die in der vorliegenden Literatur wohl definiert sind, allgemein anwendbar.

Zu bevorzugten Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Reaktion gehören diejenigen, in denen R1 für eine (Ci bis 4)-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, steht, beispielsweise N-Methylacetamid. Es ist jedoch auch bevorzugt, dass R2 ein Wasserstoffatom darstellt. Die Verbindung, in der R1 eine Methylgruppe darstellt und R2 für ein Wasserstoffatom steht, d.h. das Acetamid, ist besonders bevorzugt, weil es nicht toxisch ist.

Es ist günstig, wenn die Verbindung der Formel I in einer Menge vorliegt, die 1,0- bis 4,0mal die stöchiometrische Menge an 6-APA ausmacht, d.h. 1 bis 4 Mol Verbindung pro Mol 6-APA. Die bevorzugte Menge beträgt 1,5- bis 2,5mal, und am bevorzugtesten ungefähr 2mal die stöchiometrische Menge.

Es ist günstig, die Verbindung der Formel I in der entsprechenden Menge zur Lösung, in der das mono- oder bis-silylierte Derivat der 6-APA hergestellt wurde, zuzusetzen. Verwendet man ein Silylierungsmittel, das bei der Reakktion zu einer Base der Formel I führt, kann man die Menge an Base, die für die Acylierungsreaktion zugesetzt wird, entsprechend verringern. Vor der Zugabe der Verbindung der Formel I kann die Lösung auf + 10°C bis — 30°C, beispielsweise auf + 5° bis —25°C, z.B. auf +5° bis —5°C abgekühlt werden; sobald die Verbindung zugesetzt wurde, kann man das Acy-lierungsmittel zugeben. Man kann das Acylierungsmittel auch vor der Zugabe der Verbindung der Formel I zusetzen. Das Acylierungsmittel kann auf einmal oder während eines bestimmten Zeitraums zugesetzt werden.

Bei dem inerten Lösungsmittel, in dem die Acylierungsreaktion durchgeführt wird, kann es sich beispielsweise um einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder um einen aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise um Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol, handeln. Methylenchlorid ist bevorzugt.

Es ist günstig, die Temperatur während der ganzen Acylierungsreaktion zu kontrollieren; diese erfolgt relativ schnell und ist im allgemeinen innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden, beispielsweise innerhalb von ungefähr 1 Vi Stunden, beendet. Das Ausmass der Acylierung kann beispielsweise durch dünnschichtchromatographische Bestimmung des Anteils an verbliebenem Ausgangsmaterial überwacht werden. Es wird im allgemeinen bevorzugt, bei der Acylie-rungsstufe eine stöchiometrische Menge des Acylchlorids zu verwenden, beispielsweise bis zu einem Äquivalent, vorzugsweise 1,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an silylierter 6-APA.

Nach Beendigung der Acylierungsreaktion, die beispielsweise durch den Verbrauch des gesamten anwesenden Ausgangsmaterials angezeigt wird, kann die erhaltene Mischung

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oder Suspension abgekühlt und mit einer Verbindung behandelt werden, die aktiven Wasserstoff enthält, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, Alkohol oder ein Phenol, um irgendwelche im Penicillin-Reaktionsprodukt anwesenden Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck stellt Wasser das bevorzugte Desilylie-rungsmittel dar. In der Reaktionsmischung vorliegende unlösliche Materialien, beispielsweise unlösliche Salze, die sich von einem während der Silylierung verwendeten Chlorwasserstoff-Bindemittel ableiten, können auch vor der Desi-lylierung bequem abgetrennt werden und zwar beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren.

Dann kann man das Penicillinantibiotikum ausfällen, beispielsweise im Falle von Ampicillin durch Einstellen des pH der verdünnten Reaktionslösung mit einer Base auf den isoelektrischen Punkt, oder im Fall von Cloxacillin und Dicloxacillin durch Bildung eines Salzes davon in einem organischen Lösungsmittel, und man kann den Niederschlag sammeln und auf übliche Weise trocknen. Wenn es gewünscht ist, ein Salz des Penicillinantibiotikums zu bilden, kann dies durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkanoats, beispielsweise Natrium-2-äthylhexa-noat, erreicht werden.

Für die Acylierungsstufe können zahlreiche silylierte Derivate der Formel II gebraucht werden. Dies kann man aus 6-APA durch irgendwelche günstigen Silylierungsmethoden herstellen. Vorteilhafterweise handelt es sich beim Silylie-rungsmittel um ein Halogensilan oder um ein Silazan, beispielsweise eine Verbindung, die einer der nachfolgenden Formeln entspricht:

R5R6R6SiX;

R5R6R7Si.NR5R6;

R5R6R7Si.NH SÌR5R6R7;

R5R6R7Si.NH.COR;

R5R6R7Si.NH.CO.NH.SiR5R6R7;

R5R6R7Si.NH.CO.NR.SiR5R6R7 oder

RC(OSiR5R6R7):NSiR5R6R7

worin X für ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, steht und worin die verschiedenen Gruppen R, R5, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für Alkyl(beispiels-weise Ci bis 6)-, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, N-Propyl- oder Isopropyl-; Aryl(beispielsweise Co bis 12)-, beispielsweise Phenyl-; oder Aralkyl(beispielsweise Ci bis 20)-, beispielsweise Benzyl-, Gruppen stehen. Bevorzugte Bedeutungen für die Reste R, R5, R6 und R7 sind Methyl und Phenyl, wie beispielsweise im Hexamethyldisilazan [(Me3Si)2NH]. Es liegt auf der Hand, dass man auch Mischungen von Silylierungsmitteln verwenden kann, um die 6-APA zu silylieren, beispielsweise Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan.

Zu Beispielen für geeignete Silylierungsmittel gehören Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triäthylchlorsilan, Triäthylbromsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Brommethyldi-methylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiäthylchlor-silan, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Tri-o-tolylchlorsilan, Tri-p-dimethyl-aminophenylchlorsilan, N-Äthyltriäthylsilylamin, Hexa-äthyldisilazan, Triphenylsilylamin, Tri-n-propylsilylamin, Tetraäthyldimethyldisilazan, Tetramethyldiäthyldisilazan, Tetramethyldiphenyldisilazan, Hexaphenyldisilazan, Hexa-

p-tolyldisilazan, N,0-bis-Trimethylsilylacetamid, N-Trime-thylsilylacetamid, N-(Triphenylsilyl)-äthylcarbamat, N-(Triäthylsilyl)harnstoff, N,N' -bis-(Trimethylsilyl)harn-stoff und N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid.

s Verwendet man ein Silylhalogenid als Silylierungsmittel, wird die Silylierung im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Sehr geeignet sind haloge-nierte Kohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe. Zu Beispielen für derartige Lösungsmittel gehören io Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Chloroform. Die Silylierung wird in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylamin oder Trimethylamin durchgeführt, wobei die Base als Halogenwasserstoffakzeptor dient; die Menge an verwendeter Stick-is stoffbase ist im wesentlichen der Menge an verwendetem Silylhalogenid äquivalent. Verwendet man ein Silazan als Silylierungsmittel, wird die Silylierung bequem ausgeführt, indem man das Silazan und die 6-APA mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel erhitzt, so dass als Reaktionsnebenpro-20 dukte gebildetes Ammoniak oder Aminderivate, abdestilliert werden. Verwendet man ein Silylamid oder einen Silylharn-stoff als Silylierungsmittel, kann die Silylierung durchgeführt werden, indem man einfach die 6-APA und das Silylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt, bis 25 sich die 6-APA aufgelöst hat. Danach kann das erhaltene silylierte Derivat gewünschtenfalls isoliert werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Suspension der 6-APA durch Reaktion mit einem Silylie-30 rungsmittel mono- oder bis-silyliert, und das erhaltene silylierte 6-APA-Derivat wird in derselben Lösung ohne eine intermediäre Abtrennung direkt erfindungsgemäss acyliert. Derartige Silylierung und Acylierung machen das Verfahren besonders einfach und bequem, da beispielsweise der 35 Umstand, dass man das Lösungsmittel nach der Silylierung nicht wechseln muss, zu einer beträchtlichen Verringerung der Anforderungen an die Ausstattung einer Anlage, sowie der Betriebskosten führt. Bei einer derartigen Arbeitsweise ist es nach der Silylierungsreaktion lediglich erforderlich, die 40 Temperatur einzustellen und die Verbindung R'.CONHR2 (worin R1 und R2 die vorstehenden Definitionen besitzen) zur Lösung zuzusetzen, die Temperatur einzustellen und das Acylchlorid zuzugeben. Es ist bevorzugt, mindestens während dieser letzten Zugabe das Reaktionssystem zu rühren; 45 ein portionsweiser Zusatz des Acylchlorids kann vorgenommen werden.

Verwendet man einen Überschuss einer starken Base, wie Triäthylamin, als Halogenwasserstoff-Bindemittel bei der s0 Silylierungsreaktion, so ist es möglich, vor der Acylierung des silylierten 6-APA-Derivats irgendwelche Rückstände an starker Base zu neutralisieren, da derartige Rückstände an starker Base sonst schädlich sein könnten. Man kann jegliche verbliebene starke Base neutralisieren, indem man ein Mine-55 ralsäuresalz einer schwachen Base (mit beispielsweise einem pKa nicht grösser als 7,0) zum Reaktionssystem zugibt, bevor irgendwelches Acylchlorid zugesetzt wird. Hierzu kann man beispielsweise Acetamid-hydrochlorid verwenden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders geeignet 60 zur Herstellung von Ampicillin, nämlich der 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure, entweder als Hydrat, beispielsweise als Trihydrat, oder in wasserfreier Form, oder in Form eines Salzes. Andere halbsynthetische Penicillinantibiotika, die nach dem erfindungsge-65 mässen Verfahren hergestellt werden können, sind beispielsweise Amoxycillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, a-Carboxy-benzylpenicillinester, Oxacillin, Fluorcloxacillin und Meta-cillin.

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Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert.

Bei den Beispielen wurden die Art und Reinheit der Endprodukte nach Standardtechniken, einschliesslich Polarimetrie, Spektrophotometrie, Jodometrie, Acidimetrie und Biountersuchung, bestimmt.

Eine Beschreibung der zur Untersuchung des Ampicillins angewandten spektrophotometrischen Methode findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 30; eine Beschreibung der angewandten jodometrischen Methode findet sich in «Cephalosporins and Penicillins -Chemistry and Biology», Ed. Flynn (Academic Press, 1972) auf den Seiten 613 und 614; eine Beschreibung der angewandten Biountersuchungstechnik ist in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf den Seiten 102 bis 104 des Anhangs enthalten; eine Darstellung der zur Untersuchung von Cloxacillin und Dicloxacillin angewendeten acidimetri-schen Untersuchung findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 81.

Der Wassergehalt wurde bei Cloxacillin und Dicloxacillin durch eine Karl Fischer-Analyse bestimmt; im Falle von Ampicillintrihydrat wurde entweder ebenfalls nach dieser Methode oder durch Messen des beim Erhitzen unter Bildung der wasserfreien Verbindung auftretenden Gewichtsverlustes gearbeitet.

Die Reinheit der Ampicillinprodukte ist unter Berücksichtigung des Wasser(hydrat)gehalts des erhaltenen Ampicillin-. Produktes angegeben.

In den Beispielen wurde die spezifische Drehung des Ampicillintrihydrats bei c = 0,25%ige Lösungen in Wasser bestimmt; die spezifischen Drehungen von Dicloxacillin und Cloxacillin wurden bei c= 1,0% in Wasser bestimmt. Die Bestimmungen wurden bei 20°C durchgeführt.

In der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) findet sich die spezifische Drehung von wasserfreiem Ampicillin zu [a]$ = +280° bis +300° (c = 0,25 in Wasser) und die von Cloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats zu [a]§> = + 156° bis +164°(c = 1 in Wasser). Im Merck-Index (8. Ausgabe) findet sich die spezifische Drehung von Dicloxacillin zu [a]f, = +134° (c = 0,4 in Wasser) angegeben.

Beispiel I

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure unter Verwendung von Acetamid als Base

Man gibt unter Rühren 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf + 15°C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Nach beendeter Zugabe stellt man fest, dass die Temperatur zwischen +35°C und +40°C liegt. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf -25°C abgekühlt, und 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und anschliessend 43,3 g (0,200 Mol; Reinheit 95,0%) D-(-)-a-Phenylgly-cylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Man lässt die Temperatur auf -5°C ansteigen und hält bei dieser Temperatur insgesamt 90 Minuten, beginnend mit der Zugabe des Säurechlorid-hydrochlorids. 450 ml Wasser werden zugesetzt. Das Ampicillin-trihydrat wird ausgefällt, indem man den pH mit verdünntem NH4OH auf 4,5 einstellt. Nach 60minütigem Rühren bei + 10°C/+ 15°C wird das Produkt filtriert und dann mit 2 x 75 ml Wasser und 3 x 125 ml Aceton gewaschen und anschliessend bei +35°C/+40°C getrocknet, wobei man ein kristallines, weisses, geruchloses Pulver erhält. Ausbeute: 83,5% ± 1%.

Spezifische Drehung: +296° ± 1° (erhalten aus einem Wert von +256° ± 10 für die hydratisierte Verbindung). Jodometrische Untersuchung: 98,6% ± 0,5% Reinheit (aus einer Ampicillinreinheit von 85,4 ± 0,5% für die hydratisierte Verbindung erhalten).

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,5% ± 0,5% (aus einer Ampicillinreinheit von 85,3 ± 0,5% für die hydratisierte Verbindung erhalten).

Biountersuchung: 98,8 ± 1,0% Reinheit (aus einer Reinheit von 85,6 ± 1,0% für die hydratisierte Verbindung erhalten). Wassergehalt: 13,4%.

Beispiel 2

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyI-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von Acetamid als Base

Man gibt unter Rühren 48,9 ml (0,200 Mol) N,0-bis-Tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt die Mischung 120 Minuten auf +40°C und kühlt sie dann auf -25°C ab. Dann gibt man 11,8g (0,200 Mol) Acetamid zu. Anschliessend befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, wobei man das Ampicillin-trihy-drat in einer Ausbeute von 80,8% erhält.

Spezifische Drehung: +298°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 99,1%.

Wassergehalt: 13,9%.

Beispiel 3

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methylacetamid als Base

Man gibt unter Rühren 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicil-lansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf +15°C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Nach der Zugabe liegt die Temperatur zwischen +35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf -25°C abgekühlt, und man gibt 36,6 g (0,500 Mol) N-Methylacetamid zu. Anschliessend befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise. Man erhält eine Ausbeute von 84,4%.

Spezifische Drehung: +295°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,6%.

Wassergehalt: 14,0%.

Beispiel 4

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Äthylacetamid als Base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf + 15°C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur der Mischung zwischen +35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf -5°C abgekühlt, und man gibt 34,8 g (0,400 Mol) N-Äthylacetamid zu und befolgt dann die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, mit der Ausnahme, dass man das Säurechloridhydrochlorid bei -5°C zugibt und die Reaktionstemperatur 90 Minuten bei 0°C hält.

s

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Ausbeute: 74,7%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 96,4%.

Spezifische Drehung: +293°.

Wassergehalt: 13,4%.

Beispiel 5

Herstellung von 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-iso-xazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(diclo-xacillin)-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von Acetamid als Base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicil-lansäure in 350 ml Methylanchlorid zu. Man stellt die Temperatur der Suspension auf + 15°C ein und gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur zwischen +35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf — 25°C abgekühlt, und man gibt 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und anschliessend 58,1 g (0,200 Mol)3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbo-nylchlorid zu. Man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und hält sie, beginnend mit der Zugabe des Säurechlorids, insgesamt 60 Minuten bei diesem Wert. Dann gibt man 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das nach dem Abtrennen mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Natriumsalz-monohydrat von Dicloxacillin wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert und dann mit 3 x 150 ml Aceton gewaschen. Die Trocknung erfolgt im Vakuumofen bei +35°C/+40°C.

Ausbeute: 87,2%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,6% als Natriumsalz-mono-hydrat.

Spezifische Drehung: +139°.

Wassergehalt: 3,8%.

Beispiel 6

Herstellung von 6-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(cloxacillin)-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von Acetamid als Base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid zu. Man stellt die Temperatur der Suspension auf +15°C ein und gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur zwischen + 35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf—25°C abgekühlt, anschliessend gibt man 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und dann 51,2 g (0,200 Mol)30-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylch-lorid zu. Man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und hält sie, beginnend von der Zugabe des Säurechlorids, insgesamt 60 Minuten bei diesem Wert. Dann gibt man 175 ml Methy'-i sobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige

Phase wird verworfen. Man trocknet die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das letztere wird dann abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das nach der Abtrennung mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Natriumsalz von Cloxacil-linmonohydrat wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthyl-hexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60 minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert, mit 3 x 150 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei +35°C/+40°C getrocknet.

Ausbeute: 86,2%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,8% als Natriumsalz-mono-hydrat.

Spezifische Drehung: +163°.

Wassergehalt: 3,9%.

Beispiel 7

Herstellung von 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-iso-xazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbon-säure(dicloxacillin) unter Verwendung von Acetamid als Base

Man gibt 53 ml (0,42 Mol) Trimethylchlorsilan langsam im Verlauf von 10 Minuten bei + 10°C zu einer Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 53 ml (0,38 Mol) Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang auf ungefähr 35°/40°C und kühlt dann auf—5°C ab. Dann gibt man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zu. Nach 15 Minuten wird die Mischung auf -25°C abgekühlt, und man gibt 58,0 g (0,20 Mol) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu, wobei die Temperatur unterhalb von - 10°C gehalten wird. Nach lstün-digem Rühren bei 0°C werden 250 ml Wasser zugesetzt, die Mischung getrennt und wiederum mit 250 ml Wasser gewaschen. Man behandelt die organische Schicht mit einem Trocknungsmittel und gewinnt das Dicloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats, indem man eine stöchiometrische Menge an Natrium-2-äthylhexanoat zusetzt.

Ausbeute: 80,6%.

Acidimetrische Untersuchung: 96% als Natriumsalz-monohydrat.

Spezifische Drehung: +134°.

Beispiel 8

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von Acetamid als Base

Man gibt 53 ml (0,42 Mol) Trimethylchlorsilan langsam im Verlauf von 10 Minuten bei + 10°C zu einer Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 53 ml (0,38 Mol) Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang auf ungefähr +35°/40°C und kühlt dann auf—5°C ab, wenn man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zusetzt. Nach 15 Minuten gibt man 43,2 g (Reinheit: 95%; 0,20 Mol) D-(-)-ct-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb von 0°C hält. Nach 1,5stündigem Rühren zwischen 0°C und + 10°C wird die Temperatur auf 0°C abgesenkt, und man gibt 450 ml Wasser zu. Man fällt das Ampicillin-trihydrat aus, indem man den pH mit verdünnter NH4OH auf 4,5 einstellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschliessend getrocknet.

Ausbeute: 80,3%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,9%.

Spezifische Drehung: +293°.

Wassergehalt: 13,4%.

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Beispiel 9

Man erhitzt eine Mischung aus 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 25,0 g (0,155 Mol) Hexamethyldisilazan 4 Stunden unter Rückfluss. Die trübe Mischung wird auf -5°C abgekühlt, worauf man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zusetzt. Dann befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 8, wobei man das Ampicillin-trihydrat erhält.

Ausbeute: 77,2%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3%.

Spezifische Drehung: +292°.

Wassergehalt: 13,5%.

Beispiel 10

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, dass man anstelle von Methylenchlorid Chloroform als Lösungsmittel verwendet.

Ausbeute: 76,0%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,0%.

Spezifische Drehung: +291°.

Wassergehalt: 13,2%.

Beispiel 11

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methylharnstoff als Base

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, dass man anstelle von Acetamid 22,2 g (0,300 Mol) N-Methylharnstoff verwendet. Man erhält eine Ausbeute von 81,9%.

Spezifische Drehung: 296°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,7%.

Wassergehalt: 13,4%.

Beispiel 12

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von 1,3-Dimethylharnstoff als Base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Aus628 635

nähme, dass man anstelle von Acetamid 52,9 g (0,600 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff verwendet.

Man erhält eine Ausbeute von 84,1%.

Spezifische Drehung: 296°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3%.

Wassergehalt: 13,4%.

Beispiel 13

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von 1,1-Dimethyiharnstoff als Base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, dass man anstelle von Acetamid 35,2 g (0,40 Mol) 1,1-Dimethylharnstoff verwendet. Sobald die Silylierung durchgeführt wurde, senkt man die Temperatur auf nur —5°C ab und gibt das Säurechlorid-hydrochlorid nicht bei —25°C, sondern bei -5°C zu. Die Acylierung wird bei 0°C 90 Minuten lang durchgeführt. Man erhält eine Ausbeute von 80,2%.

Spezifische Drehung: 291°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 97,3%.

Wassergehalt: 13,4%.

Beispiel 14

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, dass man frisch umkristallisierte 6-Aminopenicillansäure (Reinheit: 98,1%) verwendet. Man erhält eine Ausbeute von 86,2%.

Spezifische Drehung: 296°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3%.

Wassergehalt: 13,3%.

Beispiel 15

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, dass man 6-Aminopenicillansäure verwendet, die durch enzymatische Spaltung von Penicillin G erhalten wurde und eine Reinheit von 99,4% aufweist.

Spezifische Drehung: 295°.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3%.

Wassergehalt: 13,3%.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillan-säuren durch Acylierung einer mono- oder bis-silylierten 6-Aminopenicillansäure mit einem der gewünschten 6-Acyl-amidogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, Abspalten der Silylgruppen und anderer Schutzgruppen im erhaltenen Produkt und Gewinnung des gewünschten Penicillinantibiotikums, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffakzeptor eine Verbindung der Formel I:

R'CONHR2

(I)

worin R1 für eine Ci bis 6-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aminogruppe steht, die durch eine oder zwei Ci bis 6-Alkyl-gruppen substituiert ist und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Ci bis6- Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Ci bis 4-Alkylgruppe steht.
3. Verfahren gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I Acetamid verwendet.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel I N-Methylacetamid verwendet.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in einer Menge von 1,0- bis 4,0mal der stöchiometrischen Menge von 6-APA verwendet.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in einer Menge von 1,5- bis 2,5mal der stöchiometrischen Menge von 6-APA verwendet.
8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in einer Menge von angenähert 2mal der stöchiometrischen Menge von 6-APA verwendet.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als silyliertes Derivat der 6-APA eine Verbindung der Formel II:

13. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als geschütztes Säurechlorid D-(-)-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid verwendet und als Penicillinantibiotikum Ampicillin oder ein Hydrat s davon gewinnt.

14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurechlorid das 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid verwendet und als Penicillinantibiotikum Dicloxacillin oder io ein Salz oder ein Hydrat davon gewinnt.

15. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurechlorid das 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid verwendet und als Penicillinantibiotikum Cloxacillin oder ein is Salz oder ein Hydrat davon gewinnt.

r3nr

(T

N_

yS.

(II)

COOR

worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe SiR5R5R7 darstellt und R4 eine Silylgruppe -SiR5R6R7 bedeutet, wobei die Gruppen R5, R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils ausgewählt sind unter Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppen, verwendet.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als silylierte 6-APA ein Tri(Ci bis 6-alkyl)silylderivat der 6-APA verwendet.
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen von + 10°C bis —30°C durchführt.