CH629476A5 - Verfahren zur herstellung von nitroso-harnstoff-verbindungen. - Google Patents
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Description
40 Die Erfindung schafft neue, wasserlösliche Antitumor-mittel der Formel I:
45
R-NH-C-N-CH„CH„Cl
NO
(I)
worin R eine 2',3',4',5'-Tetrahydroxycyclopentyl-Gruppe jo bedeutet. Die Verbindungen der Formel I inhibieren das Wachstum verschiedener Tumorsysteme bei Mäusen, wie L-1210 lymphatische Leukämie, P-388 lymphatische Leukämie und Lewis Lunkenkarzinosarkom.
Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen wer-J5 den nach dem Verfahren hergestellt, das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfasst:
(1) Man kondensiert ein 5-Amino-l,2,3,4-cyclopentante-trol mit 2-Chloräthyl-isocyanat in einem inerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von — 20 °C bis 100 °C, 60 wobei sich ein Ureido-Zwischenprodukt der Formel II
O
C1CH2CH2N-C- NH NO R
R-NH-C-N-CH,CH,C1
I d. £.
H
(II)
bildet, worin R eine 2',3',4',5'-Tetrahydroxycyclopentyl-gruppe bedeutet; und unterwirft
629476
4
f)
(2) das Zwischenprodukt der Formel II einer Nitro-sierung in einem wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von —20 °C bis 50 °C, wobei sich die gewünschte Verbindung der Formel I bildet.
Die 5-Amino-l,2,3,4-cyclopentantetrol-Ausgangs- 5
materialien oder deren Pentaacetyl-Derivate werden von Suami et al. in J. Org. Chem. 38(21): 3691 bis 3696 (1973) beschrieben. Die zehn möglichen Stereoisomeren sind zusammen mit der für die verschiedenen isomeren Formen verwen- , ~ A rn C i • IT-Vrf 1 . ,1*1 deten Nomenklatur untenstehend aufgeführt. Die Stellung 10 >>'/"" mo~ » ' ' _cyc open an- e ro und Konfiguration der Hydroxylsubstituenten wird durch die Striche ober- und unterhalb der Ebene des Cyclopentyl- -\
Ringsystemsangegeben. ®
a)
l,2,3/4,5-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrol l,2,3,4,5/0-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrol b)
l,2,3,4/5-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrol
<0
1,4,5/2,3-5-Amino-l ,2,3,4-cyclopentan-tetrol d)
l,4/2,3,5-5-Amino-l,2,3.4-cyclopentan-tetrol e)
h)
30 1,2,4/3,5-5-Amino-l ,2,3,4-cyclopentan-tetrol
1)
40
l,2,5/3,4-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrol j)
l,2,3,5/4-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrol
50
l,3,5/2,4-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrol
55
Die oben aufgeführten Isomeren a bis d stellen Meso-formen dar, während e bis j racemische Diastereomere sind, von denen nur ein Enantiomeres gezeigt ist. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, die aus den 60 Meso-Ausgangsmaterialien der Formeln a bis d, den racemi-schen Isomeren der Formeln e bis j und den aufgespaltenen Epimeren der Isomeren e bis j hergestellt sind.
Die 5-Amino-l ,2,3,4-cyclopentantetrol-Ausgangs-materialien erhält man aus den von Suami beschriebenen 65 entsprechenden Pentaacetylderivaten durch Deacetylierung mit Chlorwasserstoffsäure.
Die Kondensationsstufe (1) der oben beschriebenen Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittelsystem durchge-
629 476
führt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, (niedrige) Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, Wasser/(niedrig)Alkanol-Mischungen, wie wässriges Methanol, wässriges Äthanol, usw., und inerte organische Lösungsmittel, wie Dioxan. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme sind diejenigen, wie entweder Wasser oder wässrige(niedrig) Alkanole, beispielsweise 50%iges wässriges Äthanol. Die Kondensationsreaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, d.h. von —20 °C bis 100 °C, wird jedoch bevorzugt bei einer Temperatur um etwa Null °C und unter Rühren durchgeführt.
Die Nitrosierungsstufe (2) wird nach herkömmlichen Methoden durchgeführt. So kann das Ureido-Zwischen-produkt der Formel II in einem wässrigen Lösungsmittelsystem mit salpetriger Säure oder Verbindungen, aus der letztere entsteht, beispielsweise durch in ditu Entwicklung aus einer Nitrit-Verbindung, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit, Amylnitrit oder Distickstofftrioxyd, mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt werden. Die Temperatur für die Nitrosierungsreaktion kann zwischen —20 °C bis 50 °C variieren, liegt jedoch am bevorzugtesten bei etwa Null °C.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Herstellung des Isomeren mit der chemischen Bezeichnung (1,4/2,3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol und der Struktur
CH2CH2C1
TE-5
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Herstellung des Isomeren mit der chemischen Bezeichnung (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol und der Struktur:
10
0
HO/' "
'NHC-N-CH2CH2C1
NO
TE-6
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung i5 ist die Herstellung der racemischen Verbindung mit der chemischen Bezeichnung DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol und der Struktur:
20
25
H0\OH
0
II
NHC-N-CH0CH0C1 i 2 2
NO
TE-7
30 Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden bei verschiedenen transplantierbaren Tumoren bei Mäusen getestet und die Ergebnisse dieser Versuche sind in den nachstehenden Tabellen 1 bis 6 zusammengefasst. Es wurde im allgemeinen nach den Verfahren gemäss den Protokollen des 35 National Cancer Institute for Lymphatic Leukemias P-388 und L-1210 and for Lewis Lung Carcinoma gearbeitet [vgl. beispielsweise Cancer Chemotherapy Rep. 50: 79 bis 84 (1966) und Cancer Chemotherapy Rep. Teil 3, 3: 1 bis 103 (1972)]. Die wesentlichen experimentellen Daten sind am 40 Fuss jeder Tabelle aufgeführt.
Tabelle I
Wirkung von Verbindung TE-5 bei Mäuse-Leukämie gemäss P-388
Verbindung
Dosis mg/kg/Tag
MST Tage
Wirkung MST
%T/C
Durchschnittliche Gewichtsveränderung g
Überlebende Tag 5
TE-5 TE-5 Kontrolle
32 16
Salzlösung
14,0 21,0 10,5
133 200
+0,1 +0,6 + 1,4
6/6 6/6 10/10
Tumor-Inokulum: 10® Aszites-Zellen i.p. implantiert
Wirt: CDFjc? mit P-388
Behandlung: Einmal täglich, 9 Tage lang, beginnend mit Tag 1.
Bewertung: MST = «Median Survival Time» = durchschnittliche Überlebenszeit in Tagen.
Wirkung: % T/C = MST behandelter Tiere / MST Kontrolltiere x 100
Kriterien: T/C 125 wird als signifikante Tumor-Hemmung gewertet (Verlängerung der Überlebenszeit des Wirtes).
Überlebende: Toxizitätsbestimmung am Tag 5, Aufzeichnung der Gewichtsveränderung.
TE-5 = Verbindung gemäss Beispiel 1.
Tabelle II
Wirkung von TE-5 und Standardmitteln bei Lewis Lungen-Karzinom
Verbindung
Dosis Tage behandelt
Gesamtinjektionen
Dosis mg/kg/Inj.
MST Tage
Wirkung durchschnittl. Überlebende
MST Gewichtsver- Tag 5 Tag 60
% T/C änderung in g
MeCCNu 7,12 2
24
33,5 168
+ 0,7 6/6 0/6
629 476
6
Tabelle II (Fortsetzung)
Wirkung von TE-5 und Standardmitteln bei Lewis Lungen-Karzinom
Verbindung Dosis Gesamt- Dosis MST Wirkung durchschnitt!. Überlebende
Tage injektionen mg/kg/Inj. Tage MST Gewichtsver- Tag 5 Tag 60
behandelt % T/C änderung in g
Me CCNU
7,12
2
16
30,0
150
-0,2
6/6
1/6
CCNU
7,15
2
50
25,5
128
+0,3
6/6
0/6
CCNU
7,15
2
33
24,0
120
+0,8
6/6
0/6
BCNU
7,13
2
39
17,0
85
+0,6
6/6
0/6
BCNU
7,13
2
26
21,0
105
+0,5
6/6
0/6
CTX
7,14,21,28
4
150
22,0
110
+0,3
6/6
0/6
TE-5
7,14
2
256
12,0
60
+0,4
6/6
0/6
TE-5
7,14
2
128
12,0
60
+0,7
6/6
0/6
TE-5
7,14
2
64
13,5
68
+ 1,1
0/6
0/6
TE-5
7,14
2
32
29,0
145
-1,3
6/6
1/6
TE-5
7,14
2
16
23,0
115
+0,9
4/5
1/5
TE-5
7,15
2
8
20,0
100
-1,0
6/6
0/6
TE-5
1 —»• 11
11
128
Tox.
-
0/6
0/6
TE-5
1 —>■ 11
11
64
Tox.
- -
0/6
0/6
TE-5
1 —► 11
11
32
6,5
33
2,7
6/6
0/6
TE-5
1 -* 11
11
10
12,0
60
-2,4
6/6
0/6
TE-5
1 —» 11
11
8
28,5
143
-0,9
6/6
0/6
TE-5
1 —>• 11
11
4
32,5
163
-0,3
6/6
0/6
TE-5
1 —»-11
11
2
32,0
160
-0,2
6/6
0/6
Kontrolle
1 —> 11
11
—
20,0
—
+0,5
10/10
0/10
Tumor-Inokulum: 1 x 10® Zellen aus zerkleinertem Tumorbrei i.p. implantiert Wirt: BDFjÇ Mäuse
Me CCNU = MethylCCNU CTX = Cyclophosphamid
Tabelle III
Wirkung von TE-5 und TE-6 bei Lewis Lungenkarzinom
Verbindung
Dosis mg/kg/Tag
MST Tage
Wirkung MST
durchschnittl. Gewichts-
Überlebende Tag 5
Tag 60
% T/C
Veränderung g
TE-5
2
29,5
155
-0,8
6/6
0/6
TE-5
1
21,0
111
-0,3
6/6
0/6
TE-5
0,5
20,0
105
+0,1
6/6
0/6
TE-6
8
>60,0
>325
-0,8
6/6
5/6
TE-6
4
>60,0
>325
-0,8
6/6
4/6
TE-6
2
25,5
135
-0,2
6/6
1/6
TE-6
1
22,0
115
-0,9
6/6
0/6
TE-6
0,5
21,5
113
-0,1
6/6
0/6
Kontrolle
Salzlösung
19,0
-
+ 1,0
10/10
0/10
Tumor-Inokulum: 1 x 10® Zellen aus zerkleinertem Tumorbrei, i.p. implantiert. Wirt: BDFjcJ Mäuse
Behandlung: Einmal täglich, 11 Tage lang, beginnend mit Tag 1.
TE-6 = Verbindung gemäss Beispiel 2.
Tabelle IV
Wirkung von Chloräthylnitroso-Harnstoffverbindungen bei Leukämie gemäss L-1210
Verbindung Dosis MST Wirkung durchschnittl. Überlebende mg/kg/Tag Tage MST Gewichts- Tag 5 Tag 60
%T/C Veränderung g
TE-5 32 >30,0 >428 -1,1 6/6 3/6
TE-5 16 9,5 136 -0,3 6/6 0/6
TE-5 8 7,0 100 +0,6 6/6 0/6
TE-5 4 6,5 93 +1,3 6/6 0/6
TE-5 2 7,0 100 +2,0 6/6 0/6
TE-5 1 7,0 100 +1,3 6/6 0/6
TE-5 0,5 7,0 100 -1,1 6/6 0/6
7
629476
Tabelle IV (Fortsetzung)
Wirkung von Chloräthylnitroso-Harnstoffverbindungen bei Leukämie gemäss L-1210
Verbindung Dosis MST Wirkung durchschnittl. Überlebende mg/kg/Tag Tage MST Gewichts- Tag 5 Tag 60
% T/C Veränderung g
TE-6
32
>30,0
>428
-1,3
6/6
3/6
TE-6
16
>30,0
>428
-1,6
6/6
3/6
TE-6
8
13,0
186
-0,8
6/6
0/6
TE-6
4
10,5
150
-2,6
6/6
0/6
TE-6
2
9,0
136
-2,0
6/6
0/6
TE-6
1
7,0
100
+ 1,3
6/6
0/6
TE-6
0,5
7,0
100
-0,5
6/6
0/6
CCNU
32
14,0
200
-2,5
6/6
0/6
(NSC79037)
16
16,5
236
-1,3
6/6
0/6
'
8
12,5
179
-0,6
6/6
0/6
4
8,5
121
-0,3
6/6
0/6
2
7,0
100
+0,6
6/6
0/6
1
7,0
100
+ 1,7
6/6
0/6
0,5
6,5
93
+0,8
6/6
0/6
BCNU
32
8,0
114
-3,3
6/6
0/6
(NSC409962)
16
15,0
214
-1,3
5/5
0/5
8
18,0
257
-2,1
6/6
0/6
4
12,5
179
-1,5
6/6
0/6
2
8,0
114
0
6/6
0/6
1
7,0
100
+2,0
6/6
0/6
0,5
7,0
100
+3,3
6/6
0/6
Kontrolle
Salzlösung
7,0
-
+0,1
10/10
0/10
Tumor-Inokulum: 106 Aszites-Zellen i.p. implantiert.
Wirt: BDFjrJ Mäuse
Behandlung: Einmal täglich, 9 Tage lang, beginnend mit Tag 1.
Tabelle V
Wirkung von Chloräthylnitroso-Harnstoffverbindungen bei Leukämie gemäss L-1210
Verbindung
Dosis
MST
Wirkung durchschnittl.
Überlebende
mg/kg/Tag
Tage
MST
Gewichts
Tag 5
Tag
% T/C
veränderung g
TE-5
32
10,0
143
-0,3
6/6
0/6
TE-5
16
12,0
171
-0,7
6/6
0/6
TE-5
8
23,5
336
+0,9
6/6
1/6
TE-5
4
16,0
229
+0,8
6/6
0/6
TE-5
2
12,0
171
+ 1,5
6/6
0/6
TE-5
1
8,0
114
+2,3
6/6
0/6
TE-5
0,5
7,5
107
+3,1
6/6
0/6
TE-5
0,25
7,0
100
+3,8
6/6
0/6
TE-6
32
13,0
186
-0,8
6/6
0/6
TE-6
16
>33,0
>471
-0,3
6/6
6/6
TE-6
8
>33,0
>471
+ 1,0
6/6
3/6
TE-6
4
17,5
250
+0,6
6/6
1/6
TE-6
2
10,0
143
+2,1
6/6
0/6
TE-6
1
8,0
114
+2,3
6/6
0/6
TE-6
0,5
8,0
114
+2,3
6/6
0/6
TE-6
0,25
7,5
107
+2,5
6/6
0/6
TE-7
32
12,0
171
0
5/5
0/5
TE-7
16
>33,0
>471
-0,3
6/6
4/6
TE-7
8
17,0
243
+0,8
5/5
0/5
TE-7
4
14,5
207
+ 1,1
6/6
1/6
TE-7
2
15,5
221
+ 1,1
6/6
0/6
TE-7
1
11,0
157
+2,0
6/6
0/6
TE-7
0,5
8.0
114
+3,6
6/6
0/6
TE-7
0,25
8,0
114
+2,9
6/6
0/6
629476 8
Tabelle V (Fortsetzung)
Wirkung von Chloräthylnitroso-Harnstoffverbindungen bei Leukämie gemäss L-1210
Verbindung
Dosis mg/kg/Tag
MST Tage
Wirkung MST % T/C
durchschnittl. Gewichtsveränderung g
Überlebende Tag 5
Tag 60
BCNU
32
13,5
193
— 0,1
6/6
1/6
(NSC409962)
16
>33,0
>471
-0,3
6/6
6/6
8
20,5
293
+1,8
6/6
0/6
4
13,5
193
+2,1
6/6
0/6
2
8,0
114
+2,6
6/6
0/6
1
7,0
100
+ 1,6
5/5
0/5
0,5
7,0
100
+3,8
6/6
0/6
0,25
7,0
100
+ 3,3
6/6
0/6
Kontrolle
Salzlösung
7,0
-
+4,2
10/10
0/10
Tumor-Inokulum: 10® Aszites-Zellen, i.p. implantiert.
Wirt: BDFjcJ Mäuse
Behandlung: Einmal täglich, 8 Tage lang, beginnend mit Tag 1.
Tabelle VI
Wirkung von Chloräthylnitroso-Harnstoffverbindungen auf Lewis Lungenkarzinom
Verbindung Dosis MST Wirkung durchsehnittl. Überlebende mg/kg/Tag Tage MST Gewichts- Tag 5 Tag 60
% T/C Veränderung g
TE-6
8
>60,0
>272
+0,4
5/5
4/5
TE-6
4
41,0
186
+0,2
5/5
2/5
TE-6
2
>60,0
>272
+1,8
5/5
3/5
TE-6
1
21,5
98
+ 1,2
6/6
1/6
TE-6
0,5
20,0
91
+21
6/6
1/6
TE-7
16
14,0
64
-0,4
6/6
0/6
TE-7
8
>60,0
>272
+ 1,1
6/6
6/6
TE-7
4
>60,0
>272
+0,1
6/6
4/6
TE-7
2
>60,0
>272
+ 1,5
6/6
6/6
TE-7
1
>60,0
>272
+0,8
5/5
4/5
TE-7
0,5
19,5
89
+ 1,3
6/6
0/6
CCNU
16
50,0
227
+0,5
5/5
1/5
(NSC79037)
8
>60,0
>272
-1,4
6/6
3/6
4
22,0
100
-2,3
6/6
0/6
2
22,0
100
-0,5
6/6
2/6
1
20,5
93
-0,8
6/6
1/6
Kontrolle
Salzlösung
22,0
-
-1,7
10/10
0/10
Tumor-Inokulum: 2 x 106 Zellen aus zerkleinertem Tumorbrei, i.p. implantiert.
Wirt: BDFkJ Mäuse
Behandlung: Einmal täglich, 11 Tage lang, beginnend mit Tag 1.
Präparat: Täglich frisch.
TE-7 = Verbindung gemäss Beispiel 3.
Zusammenfassung der Ergebnisse:
Tabelle I:
Die Verbindung TE-5 wurde bei lymphatischer Leukämie gemäss p-388 getestet und es wurde gefunden, dass sie bei einer Dosierung von 16 mg/kg/Tag stark wirksam und bei einer Dosierung von 32 mg/kg/Tag vermutlich toxisch ist.
Tabelle II:
Es wurde gefunden, dass Lewis Lungen-Karzinom stark auf die klinisch wirksamen Nitrosoharnstoffe CCNU, BCNU und Methyl-CCNU anspricht. Alle drei dieser Verbindungen plus Cyclophosphamid (CTX) wurden nach Behandlungsplänen getestet, die jeweils optimal betrachtet wurden bei Versuchen, die von Mayo et al. in Cancer Chemotherapy Rep. 56:183 bis 195 (1972) beschrieben sind. 6o TE-5 wurde auf zweierlei Weise getestet:
(1) 2 Dosen jeweils am 7. und 14. Tag und
(2) mit einer täglichen Dosis 11 Tage lang.
Dieses besondere Tumor-Inokulum war ziemlich resistent, da die Reaktionen schwach waren und BCNU und 65 CTX überhaupt nicht aktiv waren. TE-5 war aktiv bei nur einer Dosierung bei der hinausgezögerten Behandlung und bei täglicher Dosierung etwas aktiver. Als maximal tolerierte Dosis (MTD) erwiesen sich 4 mg/kg/Tag.
9
629476
Tabelle III:
Verbindung TE-6 wurde bei Lewis Lungenkarzinom zusammen mit einem zweiten Versuch mit TE-5 getestet. TE-6 zeigte auffallende Antitumorwirkung bei 8 und 4 mg/kg/Tag und bei diesen Dosen ergaben sich 9/12 Langzeitüberlebende.
Tabelle IV:
Die Verbindungen TE-5 und TE-6 wurden im Vergleich zu CCNU und BCNU bei Leukämie gemäss L-1210 getestet. Bezüglich TE-5 wurde angenommen, dass die Dosis von 32 mg/kg/Tag und möglicherweise 16 mg/kg/Tag im toxischen Bereich lag. Bei dem verwendeten täglichen Dosierungsschema zeigte sich TE-6 gegenüber TE-5, CCNU und BCNU überlegen.
Tabelle V:
TE-5, TE-6 und TE-7 wurden im Vergleich zu BCNU bei Leukämie gemäss L-1210 getestet. Die minimale wirksame Dosis (MED) war bei TE-7 am geringsten und die optimale Dosis von 16 mg/kg/Tag ergab vergleichbare Ergebnisse zu TE-6, TE-7 und BCNU. TE-5 war etwas weniger aktiv.
Tabelle VI:
TE-6 und TE-7 wurden bei einem Versuch gegen Lewis Lungenkarzinom mit CCNU verglichen. TE-7 erschien überlegen, da 20/83 (87%) der Tiere, die mit Dosen von 8 bis 1 mg/kg/Tag behandelt wurden, überlebten.
Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen haben einen weiten Wirkungsbereich gegen verschiedene experimentell verursachte Tumorsysteme, beispielsweise lymphatische Leukämie gemäss P-388, Lewis Lungenkarzinom und Leukämie gemäss L-1210. Sie können entweder allein oder in Kombination mit anderen Antitumormitteln verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen parenteral in Form von pharmazeutischen Mitteln verabreicht, beispielsweise Mischungen des Wirkstoffes mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Ein Vorschlag für die Dosierung beim Menschen ist 6 bis 24 mg/M2/Tag, intravenös während bis zu 10 Tagen für jeden Behandlungszeitraum verabreicht. Diese Werte sind nur beispielhaft und der behandelnde Arzt wird letztendlich die geeignete Dosis auf der Grundlage von Faktoren wie Alter, Gewicht, Schwere des Falles und Art der Symptome und des speziell zu verabreichenden Mittels bestimmen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung nicht einschränken.
Amberlite® IR-120 ist ein stark saurer Kationenaustauscher mit einer Styrol-Divinylbenzol-Matrix und wird von Rohm and Haas, Washington Square," Philadelphia, Pa. hergestellt. Amberlite® IRA-400 ist ein stark basischer Anionenaustauscher mit einer Styrol-Divinylbenzol-Matrix und wird ebenfalls von Rohm und Haas hergestellt.
Beispiel 1
( 1,4/2,3,5)-5-[3-[Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-l ,2,3,4-cyclo-pentantetrol (TE-5)
A) (l,4/2,3,5)-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentantetrol (1,0 g), hergestellt gemäss Bull. Chem. Soc. Japan, 44,2222 (1971), löst man in 20 ml eiskaltem Wasser und gibt 0,84 ml 2-Chloräthylisocyanat zu der Lösung, während man mit Eis kühlt und mechanisch rührt. Nach zwei Stunden zeigt sich bei Dünnschichtchromatographie in 50%igem wässrigem Äthanol als Lösungsmittelsystem, dass die Reaktionsmischung kein Ausgangsmaterial mehr enthält. Man engt die Lösung bei verringertem Druck ein und löst den Rückstand in 3,0 ml Methanol. Die methanolische Lösung stellt man in einen Kühlschrank, wobei man 0,56 g Produkt erhält. Aus der Mutterlauge erhält man weitere 0,20 g Produkt. Umkri-stallisation aus Äthanol ergibt 0,53 g (31 % Ausbeute) an
( 1,4/2,3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-1,2,3,4-cyclopentan-tetrol, Fp. 126 bis 129 °C.
Analyse C8H15N205C1:
berechnet: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92% gefunden: C 37,38 H 5,85 N 10,77 Cl 13,62% B) Das Ureido-Zwischenprodukt aus Teil A) (329 mg) löst man in 5,5 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 268 mg Natriumnitrit zu der Lösung, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Nach einer Stunde gibt man eiskaltes Wasser zu der Lösung, worauf diese mit Amberlite IR-120 (H+) entionisiert und bei verringertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und erneut eingedampft. Dies wird mehrmals wiederholt, um die Ameisensäure zu entfernen. Man löst den Rückstand in absolutem Äthanol und gibt Äther zu, bis die Lösung leicht trüb ist. Man stellt die Mischung in einen Kühlschrank, wobei man 148 mg (40% Ausbeute) des in der Überschrift genannten Produktes erhält, Fp. 110 bis 113 °C (Zers.).
Analyse C8Hi4N306C1:
berechnet: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50% gefunden: C 32,11 H 4,57 N 13,85 Cl 13,19%
Beispiel 2
(l,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol, (TE-6)
A) Tetra-0-acetyl-(l ,2,3,4/5)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol (2,14 g), hergestellt gemäss J. Org. Chem., 38, 3691 (1973) kocht man in 50 ml 6n HCl 2 Stunden am Rück-fluss und engt dann bei verringertem Druck ein. Man löst den Rückstand in Wasser und gibt die Lösung durch eine Kolonne Amberlite IRA-400 (OH ). Das Eluat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man 0,90 g (l,2,3,4/5)-5-Amino-l,2,3,4-cyclopentantetrol als blass gelben Sirup erhält.
B) Man löst das Produkt aus Teil A (0,93 g) in 17,5 ml eiskaltem Wasser und gibt 1,05 ml 2-Chloräthylisocyanat zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 636 mg (42% Ausbeute) (l,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-ureido]-l,2,3,4-cyclopen-tantetrol erhält, Fp. 124 bis 128 °C.
Analyse C8H15N205C1:
berechnet: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92% gefunden: C 37,48 H 5,76 N 10,89 Cl 13,19%
C) Die Verbindung aus Teil B (575 mg) löst man in 10 ml 99prozentiger Ameisensäure und gibt 467 mg Natriumnitrit zu, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 1, Teil B beschrieben weiter aufbereitet, wobei man einen Sirup erhält. Man löst den Sirup in einem kleinen Volumen Äthanol und stellt die Lösung in einen Kühlschrank, wodurch man 290 mg (45% Ausbeute) des in der Überschrift genannten Produkts erhält, Fp. 109 °C, (zers.)
Analyse C8H14N306C1:
berechnet: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50% gefunden: C 34,82 H 5,08 N 14,13 Cl 11,94%
Beispiel 3
Dl-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol, (TE-7) A) DL-( 1,2,4/3,5)-5-Amino-1,2,3,4-cyclopentantetrol (1,81 g), hergestellt wie in Bull. Chem. Soc. Japan, 46, 2562 (1973) beschrieben, löst man in 34 ml eiskaltem Wasser und gibt 2,04 ml 2-Chloräthylisocyanat zu der Lösung, während man mit Eis kühlt und rührt. Nach zwei Stunden wird die Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft, wobei man einen kristallinen j
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Rückstand erhält. Umkristallisation aus Methanol ergibt 1,90 g (62%ige Ausbeute) an DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chlor-äthyl)-ureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol, Fp. 127 bis 129 °C. Analyse C8H15N205C1
berechnet: C 37,73 H 5,94 N 11,00 Cl 13,92% gefunden: C 37,85 H 5,84 N 11,01 Cl 14,07%
B) Das Produkt aus Stufe A (776 mg) löst man in 14 ml 99%iger Ameisensäure und gibt 641 mg Natriumnitrit zu der Lösung, wobei man mit Eis kühlt und rührt. Die Lösung wird dann wie in Beispiel 1, Stufe B beschrieben weiterverarbeitet, wobei sich ein kristalliner Rückstand ergibt. Der Rückstand wird mit Äthanol digeriert, wobei sich 565 mg (66% Ausbeute) an DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl-3-ni-trosoureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrolergeben, Fp. 129 bis 131 °C (Zersetzung).
Analyse C8H14N306C1:
berechnet: C 33,87 H 4,98 N 14,81 Cl 12,50% gefunden: C 33,64 H 4,88 N 15,00 Cl 12,28%
Beispiel 4
Arbeitet man nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 und verwendet anstelle von Tetra-0-acetyl-(l,2,3,4/5)-5-acet-amido-l,2,3,4-cyclopentantetrol eine äquimolare Menge der folgenden Ausgangsmaterialien:
Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,3,5/4)-5-acetamido-
1,2,3,4-cyclopentantetrol, Tetra-Ó-acetyl-(l,4,5/2,3)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,
10
T etra-0-acetyl-DL-( 1,3,5/2,4)-5-acetamido-
1,2,3,4-cyclopentantetrol, Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,4,5/3)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol,
5 Tetra-0-acetyl-(l ,2,3,4,5/0)-5-acetamido-1,2,3,4-cyclopentantetrol, Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,3/4,5)-5-acetamido-
1,2,3,4-cyclopentantetrol, Tetra-0-acetyl-DL-(l,2,5/3,4)-5-acetamido-io 1,2,3,4-cyclopentantetrol,
so erhält man jeweils die folgenden Produkte: DL-( 1,2,3,5/4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-
ureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol, (l,4,5/2,3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-i5 ureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol, DL-(1,3,5/2,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-
ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol, DL-(l,2,4,5/3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol, 20 (l,2,3,4,5/0)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol, DL-(1,2,3/4,5)-5-[3-(2-ChloräthyI)-3-ni troso-
ureido]-l,2,3,4-cyclopentantetrol und
25 DL-(1,2,5/3,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-ureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol.
Die obengenannten Ausgangsmaterialien sind in der Literatur beschrieben, beispielsweise in J. Org. Chem. 31: 4154 (1966), Bull. Chem. Soc. Japan 44:2222 bis 2225 (1971) und so J. Org. Chem. 38 (21): 3691 bis 3696 (1973).
s
Claims (12)
- 629476PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:OhR-NH-C-N-CH2CH2C1 (I) NOworin R eine 2',3',4',5'-Tetrahydroxycyclopentylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ureido-verbindung der Formel II(II)R- NH - C - N - CH_CH_C1i 2 2.in einem wässrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von —20 °C bis 50 °C nitrosiert.
- 2. Anwendung des Verfahrens nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ausgeht von einem Ure-ido-Zwischenprodukt der Formel II, das hergestellt wird durch Kondensation eines 5-Amino-l,2,3,4-cyclopentan-tetrols mit 2-Chloräthyl-isocyanat in einem inerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von —20 °C bis 100 °C.
- 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von ( 1,4/2,3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-d)bedeutet.
- 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von (1,2,3,4/5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-b)NH-bedeutet.
- 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von DL-(1,2,4/3,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-h)NH-bedeutet.
- 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von DL-(1,2,3,5/4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-e)10NH-bedeutet.
- 7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung i5 von (l,4,5/2,3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-20c)25NH-bedeutet.
- 8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von DL-(1,3,5/2,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-3035j)40 bedeutet.
- 9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von DL-(l,2,4,5/3)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-f)50NH-bedeutet.
- 10. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung 55 von (l,2,3,4,5/0)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureidoJ-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-a) 46065NH-bedeutet.
- 11. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von DL-(l,2,3/4,5)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-36294761,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-g)NH-bedeutet.
- 12. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von DL-(1,2,5/3,4)-5-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitrosoureido]-1,2,3,4-cyclopentantetrol der Formel I, worin R-NH-i)NH-bedeutet.worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet) in J. Med.Chem. 14; 892 bis 911 (1966) und J. Med. Chem. 14: 600 bis 614(1971).In letzter Zeit wurden Versuche unternommen, Nitroso-5 harnstoffe verschiedener Aminozucker einschliesslich D-Glucosamin, 1 -Amino-1 -deoxy-2,3,0-isopropyliden-D-ribo-furanose und 1-Amino-1-deoxy-D-ribopyranose herzustellen [vgl. beispielsweise!. Med. Chem. 18(1): 104bis 106 (1975) und C.R. Hebd. Seances Acad. Sei., Series D, 279(8): 703 bis io 706 und 279(18): 809 bis 811 (1974)].Schein et al. berichtet in Cancer Research 35:761 bis 765 (1975) dass Chlorzoticin, das 2-Chloräthyl-Analoge des Antikrebsantibiotikums Streptozotocin, Antitumorwirkung beim L-1210 Maus-Leukämie-System aufweist, aber eine 15 stark verringerte Knochenmarkstoxicität bei der klinischen Anwendung, verglichen mit den drei oben beschriebenen Nitrosoharnstoff-Antikrebsmitteln, zeigt. Chlorzotocin hat die chemische Bezeichnung 2-[3-(2-Chloräthyl)-3-nitroso-harnstoff]-2-deoxy-D-glucopyranose und die folgende Struk-2o turCHoOHKrebs ist derzeit in den Vereinigten Staaten die zweithäufigste Todesursache und es wird angenommen, dass der Anteil der auf Krebs beruhenden Todesfalle in der ganzen Welt in den kommenden Jahren noch ansteigt aufgrund von Faktoren wie allgemein verlängerter Lebensdauer, der grossen Anzahl von Menschen, die dann 20 bis 30 Jahre lang intensive Raucher sind, umweltbedingter Karzinogene und die noch weiter verbreitete Verwendung verschiedener Konservierungsmittel in Nahrungsmitteln und anderen Substanzen, die dem Körper zugeführt werden.In der Krebstherapie tendiert man nun zu einer früheren und universelleren Chemotherapie, entweder allein oder kombiniert mit Bestrahlungen und chirurgischer Behandlung im Gegensatz zu früher, wo die Chemotherapie als letzte Hilfe bei nicht operierbaren Fällen verwendet wurde.In der Literatur wurden verschiedene Nitroso-Harnstoff-Verbindungen als wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von experimentell verursachten und klinischen Neoplasmen beschrieben. Die drei Verbindungen dieser Gruppe, die klinisch getestet wurden, sind BCNU [1,3-Bis-(2-Chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff], CCNU [l-(2-Chlor-äthyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosoharnstoff] und Methyl-CCNU [l-(2-Chloräthyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-l-nitrosoharn-stoff). Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit anderen Mitteln gegen primäre Gehirntumoren, bösartige Melanome, Lymphome und eine Reihe bestimmter fester Tumore wirksam waren.Johnson und Mitarbeiter beschreiben BCNU, CCNU und Methyl-CCNU und eine grosse Anzahl von Nitroso-harnstoff-Analoga dieser drei Verbindungen (einschliesslich Verbindungen der Formel030 HC1CH0CH0NCNH 2 2I NO35 Suami berichtet in Bull. Chem. Soc. Japan 46:2562 bis 2564 (1973), dass der Cyclopentanring sowohl hydrolytisch als auch enzymatisch stabiler ist als ein Ribofuranosylrest, und beschreibt verschiedene Cyclopentantetrol-Analoga von Purinnucleosiden.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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