CH629794A5 - Verfahren zur herstellung von estern von 6,11-dihydrodibenz(b,e)oxepinessigsaeuren. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I

ch2co2(ch2)

(I)

worin Y und Z jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Tri-fluormethyl bedeuten und m, n und p jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- is bindung der Formel II

Formel III

ch2cox

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(ii),

(cho oh m

(iii)

worin X Wasserstoff oder Halogen ist, mit einem Alkohol der 25 verestert.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzyl und verwandten Estern von 6,11-Dihy-drodibenz[b,e]oxepin-essigsäuren, die geeignete systemische und lokale entzündungshemmende Mittel darstellen.

Nach Kenntnis der Erfinder wurden die Verbindungen der Formel I bisher nicht beschrieben. Vorläufer dieser Verbindungen wurden in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 459 774, eingereicht am 10.4.74, die eine C.I.P.-Anmeldung der Anmeldung Serial Nr. 394801, eingereicht am 6.9.73 und jetzt fallengelassen ist, durch Helsley et al. beschrieben, durch Ueno et al. im belgischen Patent Nr. 818 055, am 18.11.74

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veröffentlicht, und durch Herbst et al. in US-Patentanmel-dung Serial Nr. 639 448, eingereicht am 10.12.75 als C.I.P.-Anmeldung der Anmeldung Serial Nr. 540963, eingereicht am 14.1.75. Während McFadden et al. in US-Patentanmel-dung Serial Nr. 600210, eingereicht am 30.7.75,6,11-Dihy-drodibenz[b,e]oxepin-Alkansäuren und deren Ester beschreiben, werden die wertvollen Benzyl- und verwandte Ester der vorliegenden Erfindung wederbeschrieben noch nahegelegt.

Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel I

p

(I)

worin Y und Z Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen,

Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl sind, und m, n und p je eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten. Bevorzugt werden Verbindungen, deren Estergruppe in der 2- oder 3-Stellung des Ringsystems steht, besonders die Verbindungen, worin m gleich 1 und Z gleich Wasserstoff ist.

Die Verbindungen der Formel I werden durch Veresterung einer 6,1 l-Dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure oder eines ihrer Säurehalogenide mit einem Alkohol der Formel III

z (CH2)ra0H (III)

worin Z, p und m wie oben definiert sind, hergestellt. Bessere Ausbeute erzielt man durch Veresterung eines Säurehaloge-nids, wobei das durch Reaktion der entsprechenden, in

50 Anmeldung Serial Nr. 459 774 beschriebenen Säure mit Phos-phorpentachlorid oder Thionylchlorid in einem Benzol-Lösungsmittel und mit einem Dimethylformamid-Kataly-sator hergestellte Chlorid als Säurehalogenid bevorzugt wird. Die Veresterung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Chlo-5S roform-Lösungsmittels und eines Säurebindemittels wie Triäthylamin durchgeführt.

Dank ihrer Fähigkeit, in Säugetieren systemische Entzündungen zu unterdrücken, sind die Verbindungen der Formel I geeignete systemische entzündungshemmende Mittel. Diese 60 Fähigkeit der Verbindungen wird am durch Carrageen hervorgerufenen Rattenpfoten-Ödem geprüft [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. III, 544 (1962), J. Pharmacol. Exp. Ther., 141,369 (1963)]. Zum Beispiel erzielt eine oral verabreichte Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht von 6,11-dihydro-l 1-oxodi-6S benz[b,e]oxepin-2-essigsäure-benzylester einen 39%igen Rückgang der Ödeme. Dieses Ergebnis stellt die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I als entzündungshemmende Mittel bei einer Dosis von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht

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unter Beweis.

Die Verbindungen der Formel I sind auch geeignete entzündungshemmende Mittel zur lokalen Behandlung dank ihrer Fähigkeit, Hautentzündungen bei Säugetieren zu bekämpfen. Diese Fähigkeit wird am durch Crotonöl an Mäusen hervorgerufenen Ödem geprüft [Endocrinology, 77, 625 (1965), Clin., Pharmacol. and Therap., 16,900 (1947)]. Die Anwendung einer 2,0 mg-Dosis 6,11 -dihydro-11 -oxodi-benz[b,e]oxepin-2-essigsäure-benzylester am Ohr einer Maus, bei der das genannte Ödem hervorgerufen worden war, Hess dieses Ödem um 42% zurückgehen. In ähnlicher Weise hatte eine Dosis von 2,5 mg derselben Verbindung am Ohr einen Ödem-Rückgang um 87% zur Folge. Dieses Ergebnis beweist, dass die Verbindungen in Konzentrationen von 0,1 bis 20% lokal wirksame entzündungshemmende Mittel darstellen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfassen beispielsweise:

6,1 l-dihydro-9-methoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essig-säure-benzylester,

6,11-dihydro-10-methyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essig-säure-phenäthylester,

6,11 -dihydro- 10-fluor-l l-oxodibenz[b, e]oxepin-2-essig-säure-4-fiuorbenzylester,

6,1 l-dihydro-8-trifluormethyl-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-

essigsäure-3-(3-Trifluormethylphenyl)propylester,

6,11-dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure-4-chlor-

benzylester,

6,1 l-dihydro-8-methoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essig-säure-4-methoxyphenäthylester,

6,11-dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-4-äthyl-phenäthylester.

Die Verbindungen der Formel I können auf jede geeignete Weise verabreicht werden, wie z.B. lokal (äusserlich), oral, intramuskulär, subcutan oder intraperitoneal, bevorzugt wird jedoch eine lokale Anwendung.

Zum Zweck der lokalen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I in eine Lösung, Suspension, Salbe, Creme oder Streichpaste eingearbeitet werden. Die Präparate sollten wenigstens 0,01% an Wirkstoff enthalten, können aber variieren zwischen 0,05 und ca. 20 Gew.%. Die Menge an Wirkstoff in solchen Zubereitungen ist so bemessen, dass man eine wirksame Dosierung erhält. Lokal anwendbare Präparate sollten bevorzugt zwischen 0,1 und 10 Gew.% an Wirkstoff enthalten.

Die lokal anwendbaren Zubereitungen können auch Wasser, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Petrol, Stearinsäure, Bienenwachs, andere synthetische Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, Bakterizide wie Benzylal-kohol und Methylparahydroxybenzoat, Antioxydantien wie a-Tocopherol-Acetat, Chelierungsmittel wie Äthylendiamin-tetraessigsäure, Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate, Emulgiermittel wie Polyoxäthylen-Mono-Oleat, und Färbestoffe und Hilfsmittel wie Eisenoxyd oder Talk enthalten. Die lokal anwendbaren Präparate können in Tuben, Flaschen, Metall-, Glas- oder Plastikbehältern abgefüllt werden.

Die Verbindungen der Formel I können oral verabreicht werden, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder auf einem essbaren Trägermaterial, oder man arbeitet sie in Gelatinkapseln ein, oder verpresst sie zu Tabletten. Zum Zweck der therapeutischen oralen Anwendung können die Wirkstoffverbindungen der Formel I in Träger- bzw. Bindemittel eingearbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Oblaten, Kaugummi u.ä. verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,5 Gew.% an Wirkstoff enthalten, dieser Gehalt kann jedoch variieren je nach der besonderen Darstellungs- und Anwendungsform, am geeignetsten sind Wirkstoffgehalte zwischen 4% und ca. 70 Gew.% pro Dosierungseinheit. Die Menge an Wirkstoff in solchen Zubereitungen ist so bemessen, dass man eine wirksame Dosierung erhält. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate werden so hergestellt, das eine orale Dosierungseinheit zwischen ca. 1 und 500 mg an Wirkstoff enthält.

Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch ein Bindemittel wie microkristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine, ein Träger- bzw. Bindemittel wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke usw., ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie kolloidales Kieselsäureanhydrid und einen Süsstoff wie Sucrose oder Saccharin oder Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangen-Aroma enthalten. Ist die Dosierungseinheit eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu den oben bezeichneten Substanzarten einen flüssigen Träger wie z.B. fettes Öl enthalten. Andere Formen der Dosierungseinheit können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, z.B. Überzüge. Tabletten oder Pillen können z.B. mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Überzugsstoffen umhüllt sein. Ein Sirup kann, zusätzlich zu den Wirkstoffen, Sucrose als Süsstoff und gewisse Konservierungsstoffe, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die Materialien, die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen Verwendung finden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein.

Zum Zwecke der pharmazeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1% an Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und ca. 30 Gew.% variieren. Die Wirkstoffmenge in solchen Zubereitungen ist so bemessen, dass man eine geeignete Dosierung erhält. Vorzugsweise werden Zubereitungen und Präparate so hergestellt, dass eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.

Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs können auch ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zu Injektionszwecken, eine Salzlösung, fixiertes Öl, Polyäthylenglykol, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, ein Bekterizid wie z.B. Benzylalkohol oder Methylhy-droxyparabenzoat, ein Antioxidans wie z.B. Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, ein Chelierungsmittel wie Äthylendia-mintetraessigsäure, einen Puffer wie z.B. ein Acetat, Citrat oder Phosphat und ein Hilfsmittel zur Einstellung des Tonus wie Natriumchlorid oder Dextrose enthalten. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosen-Glas- oder Plastik-Ampullen abgefüllt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:

Beispiele:

4,00 g Phosphorpentachlorid werden unter Kühlen einer Lösung von 6,0 g 6,11 -Dihydro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure in 70 ml Benzol zugesetzt. Eine Viertelstunde danach bildet sich eine klare gelbe Lösung, die bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt wird. Dann wird das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein bernsteinfarbenes Öl, das in 30 ml Chloroform gelöst wird. Diese Lösung wird einer im Eisbad gekühlten Mischung (70 ml) aus 2,2 g Benzylalkohol und 2,0 g Triäthylamin in Benzol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt, dann eine Stunde am Rückfluss gekocht. Man lässt das Gemisch abkühlen, wäscht es nacheinander mit Wasser, 1 N-Salzsäure, Wasser, einer 5%igen Natronlauge und

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Wasser, trocknet und filtriert. Die filtrierte Lösung wird eingeengt. Zurück bleibt ein Öl, das sich beim Stehen zu einem leicht orange-farbenen Feststoff verfestigt. Dieser wird aus Methanol umkristallisiert zu farblosen Kristallen von 6,11-dihydro-ll-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-benzylester, Schmelzpunkt 82-84°C.

Analyse für: C23H18C4

Ber.: 77.08% C; 5.06% H.

Gef.: 77.17% C; 5.24% H.

Ähnlich wird 6,11-Dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-3-essigsäure behandel, so dass man 6,11-dihydro-11-oxodi-benz[b,e]oxepin-3-essigsäure-benzylester erhält.

Ähnliche Behandlungen von 6,11-Dihydro-10-methyl-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-Essigsäure, 6,1 l-Dihydro-8-fluor-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-Essigsäure, 6,1 l-Dihydro-8-

methoxy-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-Essigsäure und 6,11 -Dihydro-9-trifhiormethyl-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-Essigsäure ergeben 6,11-dihydro-10-methyl-l 1-oxodi-benz[b,e]oxepin-2-essigsäure-benzylester, 6,1 l-dihydro-8-s fluor-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-benzylester, 6,1 l-dihydro-8-methoxy-l l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essig-säure-benzylester, bzw. 6,1 l-dihydro-9-trifluormethyl-l 1-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-benzylester.

Ähnliche Behandlungen von 6,11-Dihydro-l 1-oxodi-10 benz[b,e]oxepin-2-Essigsäure mit Phenäthylalkohol, 3-Phe-nylpropanol, 4-Fluorbenzylalkohol und 3-Methoxybenzylal-kohol ergeben ausserdem 6,11-dihydro-11-oxodi-benz[b,e]oxepin-2-essigsäure-phenäthylester, 6,11-dihydro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-3-phenylpropylester, is 6,11 -dihydro-11 -oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-4-fluor-benzylester bzw. 6,11-dihydro-1 l-oxodibenz[b,e]oxepin-2-essigsäure-3-methoxybenzylester.

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