CH629800A5 - Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 2,4-imidazolidindionen. - Google Patents

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Description

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2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
nach den Verfahren gemäss Patentansprüchen 2 bis 10.
îl (I)
u— ch=n-n-c = 0 ^ I ^>NH
Die in diesem Text beschriebene Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
h2c-c = 0
in der X für Wasserstoff, 4-Halogen, 3,4-Dichlor, 4-Nitro, 4-Methoxy, 4-Methyl oder 3-Trifluormethyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II)
ch=n-n-
H2C
(I)
-c = o ^>NH
-c = o h2c - c = o in der X für Wasserstoff, 4-Halo, 3,4-Dichlor, 4-Nitro, 4-Methoxy, 4-Methyl oder 3-Trifluormethyl steht. (XX) Verbindungen der oben spezifizierten Art weisen spezielle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie sind ganz speziell coch nhcoch=n-n - c = 0 20 nützlich als Relaxantien für die Skelettmuskulatur bei Warm-
jjjj blütler. Beispielsweise wird durch eine intravenöse Eingabe von ungefähr 36 mg pro kg Lebendgewicht bei Ratten die Verkrampfung des gastrocnemischen Muskels wirksam verhindert. Geeignete Trägermedien für die intravenöse Abgabe 25 der genannten Verbindungen sind alle pharmazeutisch annehmbaren Menstrua wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid oder wässrige Lösungen von Mannitol und Natriumhydroxid.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können 30 leicht in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Beispiele solcher Kompositionen sind: Tabletten, Elixiere, Lösungen, Suspensionen, Kapseln und ähnliche. Diese Formulierungen enthalten dabei die üblichen Zusätze und Füllstoffe, wobei natürlich darauf geachtet werden muss, 3s dass diese letztgenannten Stoffe mit der aktiven Verbindung kompatibel sind. In Fällen, wo grössere Löslichkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Wasser gefordert wird, können diese Verbindungen leicht in Salze, beispielsweise in das Natriumsalz, überführt werden. Dies 40 geschieht am einfachsten durch die Reaktion der Verbindung mit einem basischen Reagenz wie zum Beispiel Natriumhydroxid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist im vorangehenden Patentan-45 sprach 1 charakterisiert.
Der Ausgangsstoff für das erfindungsgemässe Verfahren kann gemäss dem im folgenden aufgezeichneten Reaktionsschema erhalten werden:
in der X für die gleichen Substituenten steht, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid cyclisiert werden.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 4-Chlor steht.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 3,4-Dichlor steht.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für Wasserstoff steht.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 4-Nitro steht.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 4-Methoxy steht.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 4-Brom steht.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 4-Fluor steht.
9. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 4-Methyl steht.
10. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem X für 3-Trifluormethyl steht.
11. Verbindungen der Formel (I), dargestellt nach dem Verfahren gemäss Patentansprach 1.
12. Verbindungen gemäss Patentanspruch 11, hergestellt
O
nh2N
ho2cch nh
HCl + CH0C02H
i=nn
NH
SOCI.
O
II
ClCCH=NN'
O
\
/
nh
O
3
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->
COCH2NHCOCH=NN
In den oben angegebenen Formeln hat X die weiter oben angegebene Bedeutung.
In diesem Reaktionsschema kann die [(2,4-Dioxo-l-imida-zoli-dinyl) iminomethyl] Essigsäure wie folgt hergestellt werden:
Analyse für C5H5N3O4 (Gew.-%)
25 Ber.: C 35,04; Gef.: C 34,96;
H 2,96; H 2,96;
N 24,56 N 24,77
Das entsprechende Säurechlorid wurde wie folgt dargestellt:
30
37,0 g Glyoxalsäure (0,50 mole) wurden in 100 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde anschliessend filtriert und in einen Erlenmeyer-Kolben gegeben. 75,5 g 1-Aminohydan-toinhydro-chlorid (0,50 mole) wurden ebenfalls in 400 ml Wasser gelöst und, nach Filtrierung, in den gleichen Erlen- 35 meyer-Kolben gegeben. Die beiden Lösungen wurden gerührt, wobei sich sofort ein weisser Feststoff formt. Die Mischung wurde eine halbe Stunde stehengelassen, worauf der weisse, ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Es wurden 62 g Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 73% 40 entspricht. Die erhaltene Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 258 bis 260°C auf.
171g der oben erhaltenen Säure (0,20 mole) wurden mit 1500 ml Dioxan und 250 ml Thionylchlorid gemischt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang rückflussiert, wobei sich die Säure auflöste. Anschliessend wurde die Lösung noch einmal 2 Stunden lang rückflussiert. Das Lösungsmittel wurde darauf mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der verbleibende Feststoff wurde aus 1500 ml Nitrome-than rekristallisiert. Erhalten wurden schliesslich 113,7 g Säurechlorid, was einer Ausbeute von 60% entspricht. Das erhaltene Produkt wies einen Schmelzintervall von 197 bis 207°C auf.
Die erfindungsgemässe Darstellungsmethode kann durch das folgende Reaktionsschema illustriert werden:
Auch in diesen Formeln hat X die oben angegebene Bedeutung. 55
Neben dem Verfahren werden erfindungsgemäss auch die mittels des Verfahrens hergestellten, neuen chemischen Verbindungen der Formel (I) erfindungsgemäss beansprucht.
Zur Illustration des erfindungsgemässen Verfahrens werden nun einige spezielle Ausführungsformen anhand von 60 Beispielen angegeben.
Beispiel 1
Darstellung von l-[[[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-oxa-zolyl]methylen]amino]-2,4-imidazolidindion 65
A. 2-Amino-3 ' 4' -dichloracetophenonhydrochlorid 100 g 3',4'-Dichloracetophenon (0,530 mole) wurden in eine Lösung aus 200 ml wasserfreier Essigsäure und 2 ml HBr gegeben. Das Lösungsmittel enthielt also 48 Gew.-% HBr. Zur Mischung wurde unter Rühren eine Lösung von 86 g Brom (0,53 mole) in 100 ml wasserfreier Essigsäure gegeben. Die Zugabe erfolgte tropfenweise und dauerte 1,5 Stunden. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang weiter gerührt und anschliessend in 200 ml Wasser gegossen. Der so erhaltene, gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit weiterem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde anschliessend aus 200 ml Äthanol rekristallisiert. Erhalten wurden 89 g Produkt, was einer Ausbeute von 63% entspricht. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Verbindung lag zwischen 53 und 57°C.
88,8 g des so erhaltenen Feststoffes (0,33 mole) wurden in 150 ml Chloroform gelöst. In diese Lösung wurde eine Lösung von 52 g Hexamethylentetramin (0,37 mole) in 600
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4
ml Chloroform gegeben. Die gesamte Lösung wurde eine Nacht lang gerührt. Dabei fiel ein Feststoff aus. 132 g dieses Feststoffes wurden abfiltriert, was einer Ausbeute von 95% entspricht. Der Feststoff wurde zu einer Mischung von 250 ml konzentrierte Salzsäure und 180 ml Methanol gegeben. Wiederum wurde die Mischung gerührt und über Nacht rückflussiert. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und aus 1200 ml Methanol rekristallisiert (Darco). Erhalten wurden 60 g Produkt A, was einer Ausbeute, bezogen auf den letzten Reaktionsschritt von 90% und bezogen auf die gesmte Synthese von 56,6% entspricht.
Der Schmelzpunkt der Verbindung A lag bei über 340°C.
B. N-(3,4-Dichlorphenacyl)-[[(-2,4-dioxo-1 -imidazoli-dinyl)-iminoJmethyl]formamid
Zu einer gerührten Mischung von 9,5 g [(2,4-Dioxo-l-imi-dazolidinyl)iminomethyl] formylchlorid (0,05 mole) und 100 ml Pyridin wurden 12,0 g 2-Amino-3',4'-dichloracetophe-nonhydrochlorid (0,05 mole) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung in ein Liter Wasser gegossen und darin umgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Die Filtration ergab 14,2 g Rohprodukt, welches aus 40 ml Dimethylformamid rekristallisiert wurde (Darco). Erhalten wurden schliesslich 6,7 g Reinprodukt, was einer Ausbeute des letzten Verfahrensschrittes von 38% und einer Totalausbeute von 21% entspricht. Der Schmelzpunkt des zuletzt erhaltenen Produktes lag zwischen 290 und 293,5°C.
Analyse: C13H10CI2N4O4 (Gew.-%)
Ber.: C 43,72; H 2,82; N 15,69 Gef.: C 43,65; H 2,72; N 15,96
C. Eine Mischung von 27 g B (0,075 mole) und 380 ml Phosphoroxychlorid wurden über Nacht unter Rühren rückflussiert. Anschliessend wurde die Hälfte des Phosphorchlorides abdestilliert und die verbleibende Mischung in eine gerührte Mischung von 4 Litern Wasser und Eis gegeben. Das Produkt wurde mittels Filtration abgetrennt und wiederum mit Äthanol und Äther gewaschen. Nachdem das Produkt an der Luft getrocknet worden war, wurde es aus 400 ml Essigsäure rekristallisiert. Erhalten wurden schliesslich 11 g Produkt, was einer Ausbeute von 45% entspricht. 1 g des Produktes wurde noch einmal für die Analyse rekristallisiert. Es wies einen Schmelzpunkt zwischen 292° und 294°C auf.
Analyse: C13H8CI2N4O3 (Gew.-%)
Ber.: C 46,04; H 2,38; N 16,52 Gef.: C 46,13; H 2,21; N 16,64
Beispiel 2
Darstellung von l-[[(5-Phenyl-2-oxazolyl)methylen]-amino]-2,4-imidazolidindion
A. N-[2-Phenyl-2-oxoäthyl]-[[(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)-imino]methyl]formamid
Zu einer gerührten Mischung von 50 g a-Aminoaceto-phenon-hydrochlorid (0,29 mole) und 55 g [[2,4-Dioxo-l-imi-dazolidinyl)-imino]methyl]formylchlorid (0,29 mole) wurde eine Lösung aus 600 ml Dimethylformamid und 60 ml Pyridin gegeben. Die Mischung löste sich nach 2stündigem Rühren im Lösungsmittel auf. Die Lösung wurde anschliessend eine Nacht lang gerührt. Darauf wurde die Reaktionslösung in 3 lt. Wasser gegossen. Dabei fiel ein hellgelber Feststoff aus. Dieser Feststoff wurde nun mittels Filtration von der Flüssigkeit abgetrennt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Das Produkt wurde anschliessend bei 60°C im Ofen getrocknet und aus 500 ml Essigsäure rekristallisiert.
Erhalten wurden 46 g eines hellgelben Produktes, was einer Ausbeute von 55% entspricht. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt, der zwischen 248 und 253°C lag.
Analyse: C13H12N4O4 (Gew.-%)
Ber.: C 54,16; H 4,20; N 19,44 Gef.: C 53,91; H 4,18; N 19,33
B. Eine Mischung aus 30 g A (0,10 mole) und 520 ml Phosphoroxychlorid wurden 0,5 Stunden lang unter Rühren rückflussiert. Da die Mischung hoch viskos wurde, wurden ihr noch einmal 180 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt und 15 Minuten lang, wiederum unter Rühren, weiter rückflussiert. Der Feststoff wurde abgetrennt und in 4 lt. Eis und Wasser gegeben. Daraus wurde der Feststoff anschliessend abfiltriert und aus 800 ml Essigsäure rekristallisiert. An Produkt wurden 23 g erhalten, was einer Ausbeute von 78% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag zwischen 279 und 282°C.
Analyse: C13H10N4O3 (Gew.-%)
Ber.: C 57,77; H 3,73; N 20,74 Gef.: C 57,51; H 3,69; N 20,76
Beispiel 3
Darstellung von l-[[[4-Nitrophenyl)-2-oxazolyl]methylen]-amino]2,4-imidazolidindion
A. N[2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoäthyl]-[[(2,4-dioxo-1 -imida-zolidinyl)imino]-methyl]formamid
149 g a-Brom-4-nitroacetophenon (0,61 mole) in 630 ml Chloroform wurden zu 94 g Hexamethylentetramin (0,67 mole) in 1260 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Darauf konnten 203 g Adduktionspro-dukte abfiltriert werden. Das Produkt wurde anschliessend in 1005 ml Äthanol und 210 ml konzentrierte Salzsäure aufgelöst und wiederum über Nacht gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde anschliessend abgetrennt und mit kaltem Äthanol gewaschen. Nachdem der Feststoff im Ofen bei 60°C getrocknet worden war, lagen 205 g a-Amino-4-nitroacetophenonhydrochlorid vor, was einer Ausbeute von über 100% entspricht. Der Schmelzpunkt lag höher als 400°C, die Verbindung zeigte einen Erweichungspunkt um 240°C.
44 g des oben erhaltenen Hydrochlorids (0,20 mole)
wurden zusammen mit 38 g [[(2,4-Dioxo-l-imidazoli-dinyl)]methyl]-formylchlorid (0,20 mole) in einen Einliter-Kolben gegeben. Zu den vermischten Feststoffen wurde eine Lösung von 40 ml Pyridin und 400 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung in 2,01 Wasser gegeben und der unlösliche Feststoff abgetrennt. Nach Rea-kristallisation aus Dimethylformamid wurden 44 g Feststoff erhalten, was einer Ausbeute von 67% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag zwischen 275 und 279°C.
Analyse: Ci3HuN506(Gew.-%)
Ber.: C 46,85; H 3,33; N 21,02 Gef.: C 46,76; H 3,32; N 21,27
B. Eine Mischung auf 24 g A (0,037 mole) und 730 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rühren 2 Stunden lang rückflussiert. Die dunkle Reaktionsmischung wurde anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde auf 105 ml konzentriert und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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dann in 2 lt. gerührte Eis-Wasser-Mischung gegossen. Ein dunkelbrauner Feststoff fiel aus und wurde mittels Filtration abgetrennt. Das Produkt wurde aus 100 ml Dimethylformamid rekristallisiert. Man erhielt 9,6 g Produkt, was einer Ausbeute von 42% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 314 bis 316°C.
Analyse: Ci4Hi2N404(Gew.-%)
Analyse: C13H9N5O5 (Gew.-%)
Ber.: C 49,53; Gef.: C 49,41;
H 2,88; H 2,80;
N 22,22 N 22,25
Beispiel 4
Darstellung von l-[[[5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxazolyl]me-thylen]amino]-2,4-imidazolidindion
A. N-[2-(Methoxyphenyl)-2-oxoäthyl]-[[(2,4-dioxo-1 -imi-dazolidinyi)imino]methyl]formamid
50 g a-Brom-4-Methoxyacetophenon (0,22 mole) wurden in 200 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wurde anschliessend zu einer gerührten Lösung von 32 g Hexamethylente-tramin (0,23 mole) in 400 ml Chloroform gegeben. Dabei fiel ein leicht gefärbter Feststoff aus der dunklen Lösung aus. Nachdem die Reaktionslösung einige Stunden lang gerührt worden war, wurde der Feststoff abfiltriert. Erhalten wurden 80 g Addukt, was einer Ausbeute von 99% entspricht. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt zwischen 169 und 173°C. Das gesamte Adduktionsprodukt wurde anschliessend in 650 ml Äthanol und 80 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2,5 Stunden lang rückflussiert und der dabei ausgefallene Feststoff nach dem Abkühlen der Lösung abgetrennt. Das Produkt wurde aus 500 ml Methanol mit einem Prozent konzentrierte Salzsäure rekristallisiert. Es ergaben sich 34 g Produkt, was einer Ausbeute von 77% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 189 bis 196°C.
Das gesamte so erhaltene Hydrochlorid, d.h. 34 g, (0,17 mole) wurde mit 32 g [[(2,4-Dioxo-1 -imidazo-linyl)imino]methyl]-formylchlorid (0,17 mole) gemischt. Der Mischung wurde eine Lösung von 45 ml Pyridin und 450 ml Dimethylformamid gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 48 Stunden lang gerührt. Anschliessend wurde sie in 2 Liter Wasser gegossen und der unlösliche Feststoff wurde abgetrennt. Nach Rekristallisation desselben aus 3 Lt. Essigsäure wurden 30 g Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 42% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag zwischen 285° und 287°C.
Analyse: C14H14N4O5 (Gew.-%)
Ber.: Gef.:
C 52,83; C 52,71;
H 4,43; H 4,39;
N N
17,60 17,56
Ber.: C 56,00; Gef.: C 55,68;
H 4,03; H 4,08;
18,66 18,71
Beispiel 5
Darstellung von l-[[[5-(4-Bromphenyl)-2-oxazoIyI]me-thylen]amino]-2,4-imidazolidindion A. N-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoäthyl]-[[2,4-dioxo-1 -imida-10 zolidinyl)imino]methyl]formamid
Zu einer gerührten Lösung von 100 g 2-Brom-4'-bromace-tophenon (0,36 mole) in 500 ml Chloroform wurden 50 g Hexamethylentetramin (0,36 mole) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang gerührt. Aus der Reaktionsmischung 15 konnten anschliessend 143 g Additionsprodukt abfiltriert werden. Dies entspricht einer Ausbeute von 100%.
Das Additionsprodukt wurde in eine Lösung aus 300 ml Methanol und 410 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 52 Stunden lang gerührt. Der aus-20 geschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Das Zwischenprodukt wurde aus Methanol rekristallisiert (Darco) und man erhielt 55 g Produkt, was einer Ausbeute von 61% entspricht. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag zwischen 284° und 287°C.
25 Zu einer gerührten Mischung von 55 g des oben erhaltenen Hydrochlorides (0,22 mole) und 42 g [[(2,4-dioxo-l-imidazo-lidinyl)imino]methyl]formylchlorid (0,22 mole) wurde eine Lösung von 440 ml Dimethylformamid und 44 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang 30 gerührt und anschliessend in 2 lt. Wasser gegossen. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und mit Äthanol und Äther gewaschen. Nach Rekristallisation aus 2200 ml Essigsäure wurden 36 g Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 98% entspricht. Der Schmelzpunkt 35 des Zwischenproduktes lag zwischen 267° und 269°C.
Analyse: C13 H11 BrN404 (Gew.-%)
Ber.: 40 Gef.:
C 42,52; C 42,61;
H 3,02; N H 3,15; N
15,26 15,35
B. 22 g der Verbindung A (0,061 mole) wurden zu 310 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 7 Stunden lang rückflussiert. Der Festes stoff wurde abfiltriert und in 1 lt. Eis-Wasser-Mischung verrührt. Das erhaltene Produkt wurde mittels Filtration gewonnen. Nach Rekristallisation aus 700 ml Essigsäure erhielt man 15 g des gesuchten Produkts, was einer Ausbeute von 70% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag so zwischen 290° und 292°C.
Analyse: Ci3H9BrN4Û3 (Gew.-%)
B. 18 g der Verbindung A (0,058 mole) wurden zu 300 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden rückflussiert. Anschliessend wurden der Mischung 12 g Phosphorpentachlorid (0,060 mole) zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Tage lang gerührt. Darauf wurden der Reaktionsmischung noch einmal 12 g Phosphorpentachlorid (0,060 mole) zugegeben und diese 1,5 Stunden lang unter Rühren rückflussiert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat weggeworfen. Der Feststoff wurde in 500 ml einer Mischung aus Wasser und Eis gegeben und dort verrührt. Anschliessend wurde der Feststoff wieder abfiltriert und aus 250 ml Nitromethan und 200 ml Dimethylformamid rekristallisiert. Erhalten wurden 4,9 g Produkt, was einer Ausbeute von 28% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag zwischen 291 ° und 294°C.
Ber.: C 44,72; ss Gef.: C 44,81;
H 2,60; H 2,72;
N 16,05 N 15,90
Beispiel 6
Darstellung von l-[[[5-(4-Fluorphenyl)-2-oxazolyl]me-thylen]amino]-2,4-imidazolidindion 60 A. N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoäthyl]-[[(2,4-dioxo-l-imida-zolidinyl)imino]methyl]formamid
122 ml, d.h. 138 g 4'-Fluoracetophenon (1,00 mol) wurden zu 300 ml Diäthyläther gegeben und die Lösung auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt. In die Lösung wurden 65 anschliessend 54,5 ml (1,00 mol) Brom gegeben. Die Zugabe geschah tropfenweise unter ständigem Rühren der Lösung, welche zudem immer auf 5°C gehalten wurde. Die Zugabe dauerte 3 Stunden. Die Lösung wurde anschliessend mit
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Wasser und einer verdünnten Lösung von Natriumkarbonat ausgewaschen. Die Ätherphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstoff wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen und zu einer Lösung von 140 g Hexamethylente-tramin (1,00 mol) in 1 lt. Chloroform gegeben. Die Reaktionslösung wurde anschliessend 3 Stunden lang gerührt, wobei sich ein Additionsprodukt bildete, welches ausfiel. Dieses Produkt wurde anschliessend mittels Filtration abgetrennt und mit Kohlenstofftetrachlorid gewaschen. Erhalten wurden 338 g Zwischenprodukt, was einer Ausbeute von 95% entspricht. Das gesamte, erhaltene Additionsprodukt wurde anschliessend in eine Lösung von 720 ml Äthanol und 620 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Die Reaktionslösung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, und als ein hellgelber Feststoff auszufallen begann, wurde die Lösung nochmals 20 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abfiltriert. Der Rückstand wurde mit dem ausfiltrierten Feststoff kombiniert und die Mischung aus einer Lösung von 1300 ml Methanol mit 1% konzentrierter Salzsäure rekristallisiert. Erhalten wurden 69,6 g 2-Amino-4'-fluoracetophenonhydrochlorid.
Die gesamte Menge des oben erhaltenen Acetophenons, d.h. 70 g (0,37 mole) wurden mit 70 g [[(2,4-dioxo-l-imidazo-lidinyl)imino]methyl]formylchlorid (0,37 mole) vermischt. Zur Mischung wurden anschliessend 57 ml Dimethylformamid und 75 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 50 Stunden lang gerührt. Die dunkel-orange Lösung wurde in 4 lt. Wasser gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Nach Rekristallisation aus Essigsäure wurden 65 g Zwischenprodukt erhalten, was einer Ausbeute von 22% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 281 ° bis 282°C.
Analyse: Ci3HnFN404(Gew.-%)
Ber.: C 51,15; H 3,30; N 18,36 Gef.: C 50,96; H 3,60; N 18,32
B. 54 g der Verbindung A (0,18 mole) wurden in 900 ml Phosphoroxychlorid gegeben und unter Rühren 24 Stunden lang rückflussiert. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in 2 lt. Eis-Wasser-Mischung aufgerührt und anschliessend wieder abgetrennt. Nach Rekristallisation aus Essigsäure wurden 28 g Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 54% entspricht. Der Schmelzpunkt des Endproduktes lag bei 281 ° bis 282°C.
Analyse: CBH9FN4O3 (Gew.-%)
Ber.: C 54,17; H 3,15; N 19,44 Gef.: C 54,21; H 3,26; N 19,26
Beispiel 7
Darstellung von l-[[[5-(4-Methylphenyl)-2-oxazolyl]-methylen]amino]-2,4-imidazolidindion
Eine Mischung von 87g2-Brom-4'-methylacetophenon (0,41 mole) und 63 g Hexamethylentetramin (0,45 mole) in 500 ml Kohlenstofftetrachlorid wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Additionsprodukt wurde mittels Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Anschliessend wurde der Feststoff an der Luft getrocknet. Zum Additionsprodukt wurde eine Lösung aus 140 ml Äthanol und 84 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Mischung filtriert und der Feststoff (Ammoniumchlorid) verworfen. Das Filtrat wurde zweimal mit Äther extrahiert, wodurch noch mehr Ammoniumchlorid abgetrennt werden konnte. Die wässrige Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 300 ml Isopro-panol aufgenommen. Nach Rekristallisation aus Isopro-panol mit 1% HCl ergaben sich 10 g Zwischenprodukt, was einer Ausbeute von 13% entspricht.
13 g des oben erhaltenen Hydrochlorides (0,068 mole) wurden mit 13 g [[(2,4-dioxo-l-imidazoli-dinyl)imino]methyl]formylchlorid (0,068 mole) gemischt. Zur Mischung wurde anschliessend eine Lösung von 140 ml Dimethylformamid und 14 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in 2 lt. Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde mittels Filtration gewonnen. Es ergaben sich 14 g Produkt.
Analyse: C13H14N4O4 (Gew.-%)
Ber.: C 55,62; H 4,67; N 18,54 Gef.: C 55,28; H 4,69; N 17,75
14 g des oben genannten Feststoffes (0,045 mole) wurden in 50 ml Phosphoroxychlorid gegeben und 5 Stunden lang unter Rühren rückflussiert. Die Mischung wurde anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der dabei ausfallende Feststoff wurde abgetrennt und in 2 lt. Eis-Wasser-Mischung verrührt. Der Feststoff wurde wiederum abfiltriert und aus 200 ml Essigsäure rekristallisiert. Es ergaben sich 8,2 g Endprodukt, was einer Ausbeute von 5,5% entspricht. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 212° bis 276°C.
Analyse: C14HHN4O3 (Gew.-%)
Ber.: C 59,15; H 4,25; N 19,71 Gef.: C 59,25; H 4,41; N 20,11
Beispiel 8
Darstellung von l-[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-oxazolyl]-methylen]amino]-2,4-imidazoIidindion
Zu einer gekühlten Lösung von 100 g 4-Chloracetophenon (0,65 mole) in 650 ml wasserfreiem Äther und 325 ml Dioxan wurden unter Rühren 35 ml Brom (0,65 mole) gegeben. Die Zugabe erfolgte tropfenweise, wobei die Reaktionslösung auf 20 ± 5°C gehalten wurde; sie dauerte 1,25 Stunden. Die Lösung wurde anschliessend mit dreimal 1 lt. Wasser ausgewaschen. Die zusammengefassten Ätherphasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Ätherlösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, abfiltriert und an der Luft getrocknet. Erhalten wurde das a-Brom-4-Chloracetophenon.
275 g des so erhaltenen a-Brom-4-Chloracetophenon wurden zu einer gerührten Lösung von 168 g Hexamethylentetramin (1,2 mole) in 1525 ml Chloroform gegeben. Innerhalb 5 Minuten bildete sich ein weisser Feststoff, welcher ausfiel. Die Reaktionslösung wurde anschliessend noch 3 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Chloroform gewaschen. Nach Trocknen des Feststoffes an der Luft wurden 386 g rohes Additionsprodukt erhalten. Die gesamte Menge erhaltenen Additionsproduktes, d.h. 386 g (1,03 mole) wurde in eine Mischung von 900 ml Methanol und 1100 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Reaktionslösung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel. Das Rühren wurde 22 Stunden lang fortgesetzt. Anschliessend wurde der ausgefallene Feststoff mittels Filtration abgetrennt. Der feuchte Feststoff wurde 2,0 Stunden lang in 2-Propanol verrührt. Anschliessend wurde der Feststoff wieder abfiltriert und an der Luft getrocknet. Erhalten
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wurde rohes a-Amino-4-Chloracetophenonhydrochlorid. Die Reaktion wurde wiederholt und zwar mit äquimolaren Mengen Alkylhalogeniden und Hexamethylentetramin. Daraus wurden 488 g rohes a-Amino-4-Chloracetophenon-hydrochlorid gewonnen. Das rohe Zwischenprodukt wurde aus einer Lösung von Äthanol mit 1% konzentrierter Salzsäure rekristallisiert. Man erhielt 480 g a-Amino-4-chlorace-tophenonhydrochlorid, was einer Ausbeute von 99% entspricht.
Zu einer Lösung von 155 g des oben erhaltenen Acetophe-nons (0,75 mole) und 143 g [[(2,4-Dioxo-l-imidazoli-dinyl)imino]-methyl]formylchlorid (0,75 mole) wurde eine Lösung von 775 ml Dimethylformamid und 206 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionslösung wurde 20 Stunden lang gerührt. Die gelbe Lösung wurde anschliessend in 15 lt. Wasser gegossen und der dabei ausgefallene Feststoff mittels Filtration abgetrennt. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet. Es ergaben sich 205 g rohes [2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoäthyl]-[[(2,4-dioxo-imidazolidinyl)imino]methyl]form-amid, was einer Ausbeute von 84% entspricht.
150 g des so erhaltenen Feststoffes (0,46 mole) wurden in 800 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,25 Stunden lang rückflussiert. Die abgekühlte Lösung wurde 0,5 Stunden lang in 12 lt. Eis-Wasser-Mischung verrührt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Nach Rekristallisation aus Essigsäure wurden 81,7 g 1 -[[[5-(4-Chlorphenyl)-2-oxazoIyl]methylen]amino]-2,4-imi-dazolidindion erhalten, was einer Ausbeute von 59% entspricht. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag zwischen 290 und 294°C. Die Gesamtausbeute betrug 44%.
Analyse: C13H9CIN4O3 (Gew.-%)
Ber.: C 51,24: H 2,98; N 18,39 Gef.: C 51,05; H 3,11; N 18,06
Beispiel 9
Darstellung von l-[[[-5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-oxa-zoIyl)methylen]amino]-2,4-imidazolidindion
Zu einer auf eine Temperatur von 0 bis 5°C gehaltenen Lösung von 50 g m-Trifluormethylacetophenon (0,27 mole) in 270 ml wasserfreiem Äther und 130 ml Dioxan wurden 15 ml (0,27 mole) Brom gegeben. Die Zugabe erfolgte tropfenweise, wobei die Reaktionslösung unter 5°C gehalten wurde; die Zugabe dauerte 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde anschliessend ohne weitere Kühlung über Nacht stehengelassen. Darauf wurde sie mit dreimal 500 ml Wasser extra629800
hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Erhalten wurde dabei eine ölige Substanz.
Das so erhaltene Öl wurde zu einer Mischung von 47 g Hexamethylentetramin (0,30 mole) in 600 ml Kohlenstofftetrachlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und es fiel dabei ein weisser Feststoff aus. Das weisse Additionsprodukt wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Es wurden 96 g dieses Produktes erhalten.
Das Additionsprodukt wurde hierauf in eine Mischung von 100 ml konzentrierter Salzsäure und 800 ml Äthanol gegeben. Darin wurde es 24 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Die Mischung wurde abfiltriert und der Filterrückstand (Ammoniumchlorid) weggeworfen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Lösung von 800 ml Isopro-panol mit 1% konzentrierte Salzsäure rekristallisiert. Es ergaben sich 37 g a-Amino-m-trifluormethylacetophenon. die für die Rekristallisation verwendete Lösung bestand aus 1% konzentrierter HCl und 99% Isopropanol.
Eine Mischung von 37 g a-Amino-m-trifluormethylaceto-phenonhydrochlorid (0,15 mole) und 29 g [[(2,4-Dioxoimida-zolidinyl)-imino]methyl]formylchlorid wurde hergestellt und zu einer Mischlösung aus 300 ml Dimethylformamid und 30 ml Pyridin gegeben. Die Feststoffe lösten sich nach 5 Minuten im Lösungsmittel auf und die Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Anschliessend wurde die Lösung in 5 lt. Wasser gegeben und der so ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde bei 100°C getrocknet und ergab nach 3 Stunden Trocknungszeit 42 g Zwischenprodukt.
39 g N-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-2-oxoäthyl]-[[(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]imino]formamid (0,11 mole) wurden in 300 ml Phosphoroxychlorid gegeben und die Reaktionslösung wurde unter Rühren 5 Stunden lang rückflussiert. Die Mischung wurde anschliessend in 6 lt. Wasser verrührt und nach 1 Stunde abfiltriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zuerst aus 800 ml Nitromethan (Darco) und anschliessend aus 75 ml Essigsäure rekristallisiert. Es wurden 15 g Endprodukt erhalten, was einer Totalausbeute von 16% entspricht. Ein Analysenmuster (0,7 g) wurde 20 Stunden lang bei 153°C getrocknet. Dieses Muster wies anschliessend einen Schmelzpunkt von 239 bis 242°C auf.
Analyse: C14H9F3N4O3 (Gew.-%)
Ber.: C 49,71; H 2,68; N 16,57 Gef.: C 49,94; H 2,64; N 16,61
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CH1140977A 1976-10-18 1977-09-19 Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 2,4-imidazolidindionen. CH629800A5 (de)

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