CH629802A5 - Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothia zine 1,1-dioxide - Google Patents

Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothia zine 1,1-dioxide Download PDF

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Jerome Daniel Genzer
Charles Francis Kasulanis
John Jun Shavel
Harold Zinnes
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Warner Lambert Co
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt; b) diese mit einem Salz des Saccharins zu einer Verbindung der Formel IV
EMI3.1     
 umsetzt; c) diese durch Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoxyd eines niederen Alkohols in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis   70"C    und anschliessendes Ansäuern in eine Verbindung der Formel V
EMI3.2     
 überführt; d) letztere durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Überschusses an anorganischer Base methyliert und das Reaktionsgemisch ansäuert.



   11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) das 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel II mit Chloracetylchlorid zu 3-(Chloracetamido)5-methylisoxazol umsetzt.



   12. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) die Verbindung der Formel IV mit Natriummethylat unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Temperaturen von 60 bis   70"C    umsetzt.



   13. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe d) die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit dem Methylierungsmittel in einem nichtwässrigen Medium durchführt.



   14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung bei 50 bis   80"C    unter Verwendung von Methyljodid als Methylierungsmittel in Dimethylformamid, welches überschüssiges Natriumhydrid enthält, durchführt.



   15. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe d) die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit dem Methylierungsmittel, welches überschüssige Base enthält, durchführt.



   16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung bei 75 bis   800C    unter Verwendung von Dimethylsulfat in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel, welches überschüssiges Natriumhydroxyd enthält, durchführt.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarba   moyl)-2-methyl-2H-l ,2-benzothiazin-l,l    -dioxyd der Formel I.



   Wie von Zinnes, Schwartz und Shavel in der US-PS 3   822258    beschrieben, weisen 4-Hydroxy-3-(3-isoxazolylcar   bamoyl)-2H-l ,2-benzothiazin-l,l    -dioxide entzündungshemmende Wirkung auf. Gemäss der US-PS   3822258    werden diese aktiven Verbindungen hergestellt, indem man 2-substituiertes   4-Hydroxy-2H- 1 ,2-benzo thiazin-    3-carboxylat   1,1 -dioxyd    mit einem substituierten 3-Aminoisoxazol umsetzt. Andere Synthesewege, um die Verbindung 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2- methyl   2H-1,2-benzothiazin-      1,1 -dioxyd    zu erhalten, wurden durch Lombardino in der US-PS   3853862    und von Sircar, Zinnes und Shavel in der US-PS   3821211    dargestellt.

  Ein Schlüsselzwischenprodukt für das Lombardino-Verfahren ist das   N-Aryl-N' -alkyl-N' (2' -alkoxycarbamoyl-benzolsul-    fonyl)-glycinamid. Sircar et al. beschreiben die Behandlung eines Pyrrolidin-Enamins des 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo   2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyÅa    mit Phosgen und Triäthylamin, gefolgt von der Reaktion der erhaltenen Verbindung mit 3-Amino-5-methylisoxazol und anschliessender Hydrolyse.



   Ähnliche entzündungshemmende Mittel und Verfahren zu deren Herstellung wurden von Lombardino in der US-PS   3591    584 und von Rasmussen in der US-PS   3501466    beschrieben. Lombardino et al. beschreiben im J. Med.



  Chem.   14:1171-1175    (1971) die Herstellung des 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-   1,2-benzothiazin- 1, I    -dioxyds, ausgehend von   3-Oxo- 1 ,2-benzisothiazolin-2-essigsäure-methyl-    ester. Zinnes et al. diskutieren in J. Org. Chem.   2241-2246    (1965) eine ähnliche Reaktion, bei der sie vom analogen Methylketon ausgehen.



   Umlagerungsreaktionen von substituierten Isoxazolen und Oxadiazolen werden allgemein von H. C. Van der Plas Ring  



  Transformations of Heterocycles, Volume 1, Kapitel   3, 1973,    Academic Press, London, New York beschrieben.



   Das neue erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
EMI4.1     
 ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel II
EMI4.2     
 mit einem Halogenacetylhalogenid zum 3-(Halogenacetamido)-5-methylisoxazol der Formel III
EMI4.3     
 in der Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt;

   dass man mit einem Salz des Saccharins, vorzugsweise einem Alkalisalz, zu einer Verbindung der Formel IV
EMI4.4     
 umsetzt, die man mit einem Alkalimetallalkoxyd eines niederen Alkohols in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis   70"C    und anschliessendes Ansäuern zum Benzothiazin-oxadiazolderivat der Formel V
EMI4.5     
 umsetzt, das man am Sulfonamidstickstoffatom bei einer Temperatur von 10 bis   25"C    methyliert, um die entsprechende methylierte Verbindung der Formel VI
EMI4.6     
 zu erhalten.



   Die Verbindung der Formel VI wird darauf mit einer anorganischen oder organischen Base erhitzt, um die Verbindung der Formel I zu erhalten.



   Alternativ kann man die Verbindung der Formel V in einem Schritt umlagern und methylieren, indem man die Verbindung in Gegenwart eines Überschusses an anorganischer Base gegebenenfalls in einem Lösungsmittel mit einem Methylierungsmittel auf eine erhöhte Temperatur erhitzt.



   Nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren zur Herstellung des   4-Hydroxy-3 -(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-    2-methyl-2H-   1,2-benzothiazin- 1,1    -dioxyds der Formel I
EMI4.7     
 beginnt man mit der Umsetzung der Verbindung der Formel II
EMI4.8     
 (3-Amino-5-methylisoxazol) mit einem Halogenacetylhalogenid, wie Chloracetylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, welches vorteilhaft einen Überschuss an organischer Base, vorzugsweise Pyridin, enthält.  



   Nachdem man das Reaktionsgemisch vorteilhaft während mehreren Stunden gerührt hat, erhält man die Verbindung der Formel III
EMI5.1     
 (3-(Halogenacetamido)-5-methylisoxazol) die man dann mit einem Salz des Saccharins, im allgemeinen Alkalisalz, vorzugsweise dem Natriumsalz, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF) kondensiert. Man verwendet im allgemeinen ungefähr äquimolare Mengen der Reaktionpartner und die Kondensationsreaktion kann beispielsweise bei   100 C    während ungefähr drei Stunden geführt werden, wobei man die Verbindung der Formel IV
EMI5.2     
 (2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo- 1,2-benziso   thiazol-2-acetamid- 1,1 -dioxyd)    erhält.



   Die Umlagerung wird durch Behandlung der Verbindung der Formel IV, mit einem Alkalimetallalkoxyd eines niederer Alkohols wie Natriumethanolat in einem inerten Lösungsmittel bei 60 bis   70"C    herbeigeführt. Im allgemeinen verwendet man mehr als drei Mole, vorzugsweise etwa vier Mole, des Natriummethanolats auf ein Mol der Verbindung der Formal IV in Dimethylformamid. Nach dem Ansäuern im allgemeinen mit einer Mineralsäure, beispielsweise HCI, erhält man die Verbindung der Formel V
EMI5.3     
   (I-([5-(4-Hydroxy-2H-1 ,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4,oxa-    diazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxyd)
Der Erfolg dieser zwei Umlagerungsreaktionen hängt von der Reaktionstemperatur ab, da, wie festgestellt wurde, zu niedrige oder zu hohe Temperaturen zu unbefriedigenden Ergebnissen führen.



   Die Umsetzung der Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel VI erfolgt durch Methylierung uner Verwendung von Methylierungsmitteln, wie Methyljodid und/ oder Dimethylsulfat, in im allgemeinen wässrigen inerten Lösungsmitteln, wie niedere Alkohole, welche einen Überschuss an anorganischer Base enthalten. Die Reaktionstemperatur hält man bei   10     bis   25"C,    da man bei höheren Temperaturen die Verbindung der Formel VI nicht erhält, wie dies weiter unten genauer beschrieben wird. Im allgemeinen verwendet man wässriges Natriumhydroxyd im Überschuss, vorzugsweise zwei Äquivalente, zusammen mit dem   Lösungs    mittel  SOLOX  Nr. III und einem Überschuss, vorzugsweise 1,5 Äquivalente Dimethylsulfat.  SOLOX , das im Handel von U.S. Industrial Chemical Co., New York N.Y.



  erhältlich ist, ist eine Lösungsmittelzubereitung für vielseitigen Gebrauch, welche speziellen denaturierten Alkohol mit einem niedrigen Prozentanteil Zusatzstoffe enthält. Indem man die obige Mischung vorteilhaft während etwa drei Stunden bei einer Temperatur von   10     bis   25"C    rührt, erhält man nach dem Ansäuern mit einer Mineralsäure die Verbindung der Formel VI
EMI5.4     
   (1 -{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H- 1 ,2-benzothiazin-3-yl)- 1,2,4- oxadiazol3 -yl]-methyl)-äthanon-S,S-dioxyd)   
Die Umlagerung der Verbindung der Formel VI ins Endprodukt der Formel I kann durch Erhitzen  >    100"C    in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol, das eine organische Base, vorzugsweise Triäthylamin, enthält, erfolgen.

  Erhitzen der Verbindung der Formel VI auf   90"    bis   100"C    in einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxyd ergibt nach dem Ansäuern ebenfalls die Verbindung der Formel I.



   Alternativ kann man die Verbindung der Formel V in die Verbindung der Formel I unter Verwendung von Methylie   rungsmitteln    in wässrigen Alkoholen, welche einen Überschuss anorganischer Base enthalten, bei erhöhten Temperaturen überführen. Man gibt beispielsweise die Verbindung der Formel V zu  SOLOX , welches einen Überschuss vorzugsweise 3,5 Äquivalente wässriges Natriumhydroxyd mit einem Überschuss, vorzugsweise 1,5 Äquivalente Dimethylsulfat, enthält und erhitzt am Rückfluss   (75     bis   80"C)    während   I l/2    Stunden. Nach dem Ansäuern erhält man die Verbindung der Formel I.

 

   Die direkte Umwandlung der Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel I kann man auch in einem nichtwässrigen Medium wie Dimethylformamid bei erhöhten Temperaturen   (50     bis   80 C,    vorzugsweise   60"C)    unter Verwendung eines Überschusses, vorzugsweise 2 Äquivalente, einer Metallhydridbase, vorzugsweise Natriumhydrid, und  nachheriger Zugabe eines der üblichen Methylierungsmittel, wie Methyljodid durchführen. Nach dem Ansäuern erhält man die Verbindung der Formel I.



   Die entsprechenden Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze des Endproduktes der Formel I kann man herstellen, indem man die Verbindungen der Formel I mit der gewünschten Base, z. B. Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd und Pyrrolidin, nach üblichen Verfahren umsetzt.



  Falls gewünscht, kann man das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel I bei einigen der erfindungsgemässen Verfahren direkt erhalten, indem man in der letzten Verfahrensstufe das Ansäuern unterlässt.



   Das Ausgangsmaterial 3-Amino-5-methylisoxazol der
Formel II, welches im erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, ist bekannt und kann nach dem im niederländischen Patent Nr.   6511    924 beschriebenen Verfahren herge stellt werden. Die Verbindung der Formel II ist im Handel von der Firma Hoffmann La Roche, Nutley, New Jersey,
USA, erhältlich.



   Die Verbindung der Formel I, die nach dem erfindungsge mässen Verfahren erhalten wird, weist wie im USA-Patent
Nr. 3   816628    beschrieben, nützliche entzündungshemmende, fieberverhütende und schmerzlindernde Eigenschaften auf.



   Verabreicht man die Verbindung der Formel I oral, in Dosen von 10 bis 200 mg/kg an Ratten, so vermag sie Schwellungen der Pfote zu reduzieren, die durch Injektion eines irritie renden Mittels wie Carrageenin in den Fussballen verursacht wurden. Therapeutisch oder prophylaktisch verabreichte orale Dosen von 15 bis 200 mg/kg verhindern bei Ratten die
Ausbildung einer durch Hilfsstoffe induzierten Polyarthritis.



   Orale Dosen von 25 bis 100 mg/kg sind ausreichend um die durch Hefe induzierte Hyperthermie bei Ratten zu verhin dern. Bei oralen Dosen von 25 bis 200 mg/kg wirkt die Ver bindung signifikant schmerzlindernd, was mittels der durch die schmerzauslösende Methode mit Phenylchinon bei
Mäusen festgestellt werden konnte.



   Im allgemeinen ist die Verbindung der Formel I ein geeig netes Mittel zur Bekämpfung von Schmerzen infolge von
Arthritis, Schleimbeutelentzündung und ähnlichem. Es wird dabei eine tägliche Dosis von 0,5 bis 2   gin    mehrmaliger Ver abreichung bei einem Körpergewicht von 70 kg bei einem
Säuger empfohlen, um Schmerzen und Schwellungen im
Zusammenhang mit diesen krankhaften Erscheinungen zu bekämpfen. Die Verbindung der Formel I kann entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden.



   Die Verbindung der Formel I kann in Form von Tabletten oder Sirups vermischt mit einem inerten pharmazeutischen
Träger wie Lactose oder einfachem Sirup verabreicht werden.



   Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung der
Formel I mit einem Trägermittel wie Wasser, Erdnussöl und Sesamöl formuliert werden. In dieser Verabreichungsform beträgt der Anteil der aktiven Substanz 0,5 bis 1 g pro Verabreichungseinheit.



   Die folgenden Definitionen sind auf alle Verbindungen und Reaktionen dieser Erfindung anwendbar, wie auch auf die Reagentien und Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung verwendet werden:
Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod; der Ausdruck Alkalimetall bedeutet im allgemeinen Natrium und Kalium; der Ausdruck niederer Alkohol bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck anorganische Base bedeutet die üblicherweise in wässrigen Medien verwendeten Basen, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd und Metallhydridbasen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid; der Ausdruck organische Base bedeutet diejenigen Basen, welche üblicherweise in einem nichtwässrigen Reaktionsmedium verwendet werden, wie Pyridin, Diäthylamin und Triäthylamin.



   Zur weiteren Beschreibung dieser Erfindung dienen die nachstehenen Beispiele:    Beispiel   
3-(Chloracetamido)-5-methylisoxazol
EMI6.1     

Zu 800 ml Clhoroform werden 118 g (1,12 Mol) 3-Amino5-methyl-isoxazol und anschliessend 118 g (1,5 Mol) Pyridin zugegeben. Zu dieser Lösung gibt man 147   g (1,3    Mol) Chloracetylchlorid, wobei die Temperatur zwischen 0 bis   10"C    gehalten wird. Man rührt darauf die Mischung bei Raumtemperatur während 1 Stunde, filtriert ab und trocknet das Produkt im Vakuum-Exsiccator, wobei 116 g (56% der Theorie) 3-(Chloracetamido)-5-methylisoxazol, Fp. 192 bis   195"C,    erhalten werden. Dieses Material wirkt leicht reizend auf die Haut, was ein vorsichtiges Arbeiten erfordert.



  Analyse: für   C6H7C1N202    (174,58) Ber.: C 41,28; H 4,04; N 16,05; Cl 20,31; Gef.: C 41,55; H 4,10; N 15,79; Cl 20,50.



   Beispiel 2
2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-   1 ,2-benzi-    sothiazol-2-acetamid- 1, l-dioxyd
EMI6.2     

Zu 2,31 Liter DMF gibt man 479 g (2,75 Mol) 3-(Chloracetamino)-5-methylisoxazol und anschliessend 699 g (2,9 Mol) Saccharin-Natriumdihydrat. Die Mischung wird auf   100"C    erhitzt und die Temperatur während 2 Stunden gehalten.



  Man giesst die Reaktionsmischung in 8 Liter Wasser, filtriert ab und kristallisiert den nassen Kuchen aus 15 Litern Äthanol um, wobei 658 g (74,8% d. Th.) 2,3-Dihydro-N-(5   methyl-3-isoxazol)-3-oxo- 1 ,2-benzisothiazol-2-acetamid- 1,1 -     dioxyd, Fp. 218 bis   220"C,    erhalten werden. Das IR- und NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur dieser Verbindung überein.



   Analyse: für   Cl3Hl IN3OsS    (321,30)
Ber.: C 48,60; H 3,45; N 13,08; S 9,98;
Gef.: C 48,62; H 3,61; N 13,28; S 10,19.



   Beispiel3
1 -{[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiozol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxyd
EMI7.1     

Zu 300 ml DMF gibt man 67,5 g (1,25 Mol) Natriummetha nolat. Dieses Gemisch wird auf 55 C erhitzt, worauf eine Lösung von 100 g (0,31 Mol)   2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-iso-      xazolyl)-3-oxo- 1 ,2-benzisothiazol-2-acetamid-      1,1 -dioxyd    in 350 ml DMF zugegeben wird. Man hält die Temperatur auf 60   bis70"C    während einer halben Stunde und giesst darauf das Reaktionsgemisch in wässrige Säure. Dabei werden 71 g   (71%    der Theorie) des Rohproduktes der Formel V erhalten.



   Zur Reinigung behandelt man das Produkt mit heissem wässrigem Methanol, wobei das   1 -([5-(4-Hydroxy-2H- 1,2-    benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}-äthanon- S,S-dioxyd, Fp. 187 bis   189"C,    erhalten wird. IR- und NMR Spektren stimmen mit der Struktur überein.



  Analyse: für C13H11N3O5S (321,30) Ber.: C 48,60; H 3,45; N 13,08; S 9,98; Gef.: C 48,55; H 3,49; N 12,93; S 10,16.



   Beispiel 4
1 -{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H- 1 ,2-benzothiazin-3-yl)   1 ,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxyd   
EMI7.2     

Zu 160 ml des 56%igen wässrigen Lösungsmittels  SOLOX  Nr.3 werden 3,21 g (0,01 Mol) 1-{[5-(4-Hydroxy-   2 H- 1 ,2-benzothiazin-3-yl)- 1,2,4-oxadiazol-3 -yl]-methyl)-    äthanon-S,S-dioxyd gegeben und die Mischung auf 5 C gekühlt, worauf 20 ml einer In NaOH-Lösung tropfenweise zugegeben werden, wobei die Temperatur unter   10 C    gehalten wird. Zu dieser Mischung werden 1,8 g (0,015 Mol) Dimethylsulfat zugegeben und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei maximal 25 C gerührt. 

  Nach dem Ansäuern mit 6n HCI werden 2,8 g (85% der Theorie) analytisch reines   1-{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-      3-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxyd,Fp.



  143C bis 145"C, erhaiten. IR-und NMR-Spektrum stimmen    mit der Struktur überein.



     Analyse: für Cl4HI3N3OsS (335,32)    Ber.: C 50,15; H 3,91; N 12,53; S 9,56; Gef.: C 49,97; H 3,98; N 12,52; S 9,72.  



   Beispiel 5 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-   1,1    -dioxyd
EMI8.1     

Zu 80 ml Xylol gibt man 4,0 g (0,012 Mol)   1-([5-(4-    Hydroxy-2-methyl-2H- 1 ,2-benzothiazin-3-yl)- 1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxyd, gefolgt von 0,4 g (0,0046 Mol) Triäthylamin, worauf die Temperatur für 30 Minuten auf 115 bis   120"C    gebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und abfiltriert, wobei 3,6 g (90 d. Th.)   4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-      2H-l,2-benzothiazin-1,l-dioxyd,    Fp. 252 bis   254"C,    erhalten werden.



  Analyse: für   Cl4Hs3N3OsS    (335,32) Ber.: C 50,15; H 3,91; N 12,53; S 9,56; Gef.: C 49,96; H 3,95; N 12,47; S 9,58.



   Beispiel 6
4- Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl   2H- 1,2-benzothiazin- 1, I -dioxyd   
EMI8.2     

Zu 20 ml DMF werden 3,2 g (10 mMol) des nichtalkylierten Oxadiazols,   1 -([5-(4-Hydroxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-      yl)-1    ,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxyd, gegeben. Dazu werden 0,9 g (21,4 mMol) eines 57%igen NaH zugesetzt, wobei sich die Temperatur auf 60 C erhöht. Man lässt auf   250C    abkühlen, worauf 1,4 g (10 mMol) Methyljodid gelöst in 1 ml DMF zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden erwärmt   (60"C),    gekühlt und angesäuert, wobei 2,3 g (70% d.

  Th.) eines Materials erhalten werden, dessen Dünnschichtchromatogramm mit demjenigen des 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2   methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyds    des Beispiels 5 übereinstimmt.



   Beispiel 7    4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl- 2H- 1 .2-benzothiazin- 1 1 -dioxvd   
EMI8.3     
  
Zu 60 ml  SOLOX  werden 3,21 g (0,01 Mol) 1-{[5-(4- Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]- methyl}-äthanon-S,S-dioxyd und anschliessend 35 ml In NaOH zugegeben. Dazu gibt man 1,89 g (0,015 Mol)Dimethylsulfat, worauf das Reaktionsgemisch während   1      V2    Stunden am Rückfluss (75  bis   80 C)    erhitzt wird. Nach dem Kühlen und Filtrieren erhält man 2,3 g (70% d. Th.) des rohen Produktes der Formel I. Die Reinigung (DMF/SOLOX Umkristallisation) ergibt 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyd,Fp.

 

  247 bis 250 C, unter Zersetzen, dessen Dünnschichtchromatogramm identisch ist mit demjenigen, das man direkt   vom 1 -([5-(4-hydroxy-2-methyl-2H- 1 ,2-benzo- thiazin3 -yl)-l ,2,4-oxadiazol-3 -yl]-methyl)-äthanon-S, S-    dioxyd aus Beispiel 5 erhalten hatte.

Claims (16)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I EMI1.1 dadurch gekennzeichnet, dass man a) 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel II EMI1.2 mit einem Halogenacetylhalogenid zu einer Verbindung der Formel III EMI1.3 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt; b) diese mit einem Salz des Saccharins zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt; EMI1.4 c) diese durch Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoxyd eines niederen Alkohols in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 70"C und anschliessendes Ansäuern in eine Verbindung der Formel V EMI1.5 überführt; d) letztere durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel bei 10 bis 25"C in Gegenwart eines Überschusses an anorganischer Base methyliert, das Reaktionsgemisch ansäuert;
    und e) die erhaltene Verbindung der Formel IV EMI2.1 durch Erhitzen in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base in eine Verbindung der Formel I umlagert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) das 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel II mit Chloracetylchlorid zu 3-(Chloracetamido)5-methylisoxazol umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) die Verbindung der Formel IV mit Natriummethylat unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Temperaturen von 60 bis 70"C umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe d) die Methylierungsreaktion in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel, welches überschüssiges Natriumhydroxyd enthält, durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Methylierungsmittel Dimethylsulfat verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Methylierungsmittel Methyljodid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe e) die Verbindung der Formel VI in Xylol, welches Triäthylamin enthält, auf etwa 1 OOoC erhitzt.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe e) die Verbindung der Formel VI in einer wässrigen Base auf 90 bis 100"C erhitzt und anschliessend ansäuert.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man wässriges Natriumhydroxyd verwendet.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I EMI2.2 dadurch gekennzeichnet, dass man a) 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel II EMI2.3 mit einem Halogenacetylhalogenid zu einer Verbindung der Formel III EMI2.4 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt; b) diese mit einem Salz des Saccharins zu einer Verbindung der Formel IV EMI3.1 umsetzt; c) diese durch Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoxyd eines niederen Alkohols in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 60 bis 70"C und anschliessendes Ansäuern in eine Verbindung der Formel V EMI3.2 überführt; d) letztere durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Überschusses an anorganischer Base methyliert und das Reaktionsgemisch ansäuert.
  11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe a) das 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel II mit Chloracetylchlorid zu 3-(Chloracetamido)5-methylisoxazol umsetzt.
  12. 12. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) die Verbindung der Formel IV mit Natriummethylat unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bei Temperaturen von 60 bis 70"C umsetzt.
  13. 13. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe d) die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit dem Methylierungsmittel in einem nichtwässrigen Medium durchführt.
  14. 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung bei 50 bis 80"C unter Verwendung von Methyljodid als Methylierungsmittel in Dimethylformamid, welches überschüssiges Natriumhydrid enthält, durchführt.
  15. 15. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe d) die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit dem Methylierungsmittel, welches überschüssige Base enthält, durchführt.
  16. 16. Verfahren nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung bei 75 bis 800C unter Verwendung von Dimethylsulfat in einem wässrigen alkoholischen Lösungsmittel, welches überschüssiges Natriumhydroxyd enthält, durchführt.
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarba moyl)-2-methyl-2H-l ,2-benzothiazin-l,l -dioxyd der Formel I.
    Wie von Zinnes, Schwartz und Shavel in der US-PS 3 822258 beschrieben, weisen 4-Hydroxy-3-(3-isoxazolylcar bamoyl)-2H-l ,2-benzothiazin-l,l -dioxide entzündungshemmende Wirkung auf. Gemäss der US-PS 3822258 werden diese aktiven Verbindungen hergestellt, indem man 2-substituiertes 4-Hydroxy-2H- 1 ,2-benzo thiazin- 3-carboxylat 1,1 -dioxyd mit einem substituierten 3-Aminoisoxazol umsetzt. Andere Synthesewege, um die Verbindung 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2- methyl 2H-1,2-benzothiazin- 1,1 -dioxyd zu erhalten, wurden durch Lombardino in der US-PS 3853862 und von Sircar, Zinnes und Shavel in der US-PS 3821211 dargestellt.
    Ein Schlüsselzwischenprodukt für das Lombardino-Verfahren ist das N-Aryl-N' -alkyl-N' (2' -alkoxycarbamoyl-benzolsul- fonyl)-glycinamid. Sircar et al. beschreiben die Behandlung eines Pyrrolidin-Enamins des 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxyÅa mit Phosgen und Triäthylamin, gefolgt von der Reaktion der erhaltenen Verbindung mit 3-Amino-5-methylisoxazol und anschliessender Hydrolyse.
    Ähnliche entzündungshemmende Mittel und Verfahren zu deren Herstellung wurden von Lombardino in der US-PS 3591 584 und von Rasmussen in der US-PS 3501466 beschrieben. Lombardino et al. beschreiben im J. Med.
    Chem. 14:1171-1175 (1971) die Herstellung des 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiazin- 1, I -dioxyds, ausgehend von 3-Oxo- 1 ,2-benzisothiazolin-2-essigsäure-methyl- ester. Zinnes et al. diskutieren in J. Org. Chem. 2241-2246 (1965) eine ähnliche Reaktion, bei der sie vom analogen Methylketon ausgehen.
    Umlagerungsreaktionen von substituierten Isoxazolen und Oxadiazolen werden allgemein von H. C. Van der Plas Ring **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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