CH630334A5 - Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern. Download PDFInfo
- Publication number
- CH630334A5 CH630334A5 CH1552277A CH1552277A CH630334A5 CH 630334 A5 CH630334 A5 CH 630334A5 CH 1552277 A CH1552277 A CH 1552277A CH 1552277 A CH1552277 A CH 1552277A CH 630334 A5 CH630334 A5 CH 630334A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- pyridine
- ester
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- -1 hydroxyl compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 10
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- NZEYWBNQKCRBFO-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 NZEYWBNQKCRBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 4
- YQPAOLMOGAHRLG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 YQPAOLMOGAHRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQAFMLCWWGDNLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 RQAFMLCWWGDNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 3
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLSHDVWFGILIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hexoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 XSLSHDVWFGILIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 PCLQMXVMRDPVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUGLJVMIFJNVFH-UHFFFAOYSA-N Hexyl benzoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UUGLJVMIFJNVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical group CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- VIGODTIMSIHKSD-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 VIGODTIMSIHKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- ZOJRGDRNISZTQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ZOJRGDRNISZTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LYDRKKWPKKEMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-UXMGNZLBSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-UXMGNZLBSA-N 0.000 description 1
- WKZKZQHUIXPPDM-XNMMWTQGSA-N (8R,9S,13S,14S)-17-cyclopentyloxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1CC(CC1)OC1CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 WKZKZQHUIXPPDM-XNMMWTQGSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-XZIMXZIZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-XZIMXZIZSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-HQEMIIEJSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-HQEMIIEJSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-OFLQVFCSSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-OFLQVFCSSA-N 0.000 description 1
- ULAADVBNYHGIBP-GFEQUFNTSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-3-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 ULAADVBNYHGIBP-GFEQUFNTSA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-QPMPSIPTSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17r)-17-[(2r)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-QPMPSIPTSA-N 0.000 description 1
- LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 LGTNVTBMTQCJMS-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IATKKATWPOVYCC-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-KZUKIWJVSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-KZUKIWJVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- GLWWALUXSATNNT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 GLWWALUXSATNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- SOFMLHAGBATXNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 SOFMLHAGBATXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKROWFJGHDLNFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-chloroethyl)amino]-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N(CCCl)CCCl DKROWFJGHDLNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVLEDLJKOSANT-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenol Chemical compound OC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 WRVLEDLJKOSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QGFSQVPRCWJZQK-UHFFFAOYSA-N 9-Decen-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCC=C QGFSQVPRCWJZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYUGYKDRCVGMQ-UHFFFAOYSA-N butyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 LDYUGYKDRCVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;pyridine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=NC=C1 JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-FNOPAARDSA-N cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-FNOPAARDSA-N 0.000 description 1
- DTGDZMYNKLTSKC-UHFFFAOYSA-N cholest-5-ene Natural products C1C=C2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 DTGDZMYNKLTSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 229960001184 clopenthixol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940003092 decanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002997 dehydrocholic acid Drugs 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N estradiol acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC(=O)C)=CC=C3[C@H]21 FHXBMXJMKMWVRG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JYILPERKVHXLNF-QMNUTNMBSA-N ethynodiol Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYILPERKVHXLNF-QMNUTNMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960000218 etynodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- JEQLMQDIGPQFJR-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;sulfuric acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O JEQLMQDIGPQFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N oxolane;pyridine Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=NC=C1 CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine verbesserte Estersynthese, wobei ein Carbodiimid in Verbindung mit einem sauren Katalysator als Kondensationsmittel verwendet wird.
Es gibt zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern aus Säurekomponenten und Hydroxylkomponenten. Allgemein wird in diesen Verfahren jedoch entweder die Säure aktiviert (z.B. in Form eines Acylhalogenids eingesetzt) oder die Hydroxylverbindung wird aktiviert (z.B. in Form eines Esters), was die Einführung eines zusätzlichen Reaktionsschrittes bedeutet.
Im folgenden werden Literaturhinweise durch Zahlen in Klammern wiedergegeben, wobei die Literaturquellen nach den Beispielen aufgeführt sind.
Während der letzten Jahre haben Carbodiimide, insbesondere N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (im folgenden mit DCC abgekürzt) als Kondensationsmittel bei der Estersynthese (1,2) besondere Beachtung gefunden. Da sowohl die Säurekomponente wie die Hy-droxylkomponente als solche in der Reaktion verwendet werden, hat diese Synthese den offensichtlichen Vorteil, dass sie ohne eine zusätzliche Aktivationsstufe wenigstens eines Reaktionsteilnehmers abläuft.
Die Ester von Carbonsäuren mit primären oder sekundären Alkoholen sowie mit Phenolen sind nach diesem Verfahren erhältlich (3). Tertiäre Alkohole reagieren allgemein in nur sehr geringer Ausbeute (3). Die Ausbeute an Ester ist jedoch gewöhnlich durch gleichzeitige Bildung eines Derivates von N-Acylharnstoff herabgesetzt, wie sich aus folgender Reaktionsgleichung ergibt (4,5) :
R^COOH + R3-N=C=N-R4 - R3-NH-CO-N-R4
I
CO-R1 N-Acylharnstoffderivat
Dieses Nebenprodukt kann auch Schwierigkeiten beim Aufarbeiten verursachen und den gewünschten Ester verunreinigen. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die Ausbeute des Esters dadurch zu erhöhen, dass Reaktionsbedingungen derart gewählt wurden, dass die Bildung des Nebenprodukts vermieden wurde. Es wurde gefunden, dass die Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel die Bildung des Esters fördert (1, 6), obwohl das Auftreten kleinerer oder grösserer Mengen N-Acylharnstoff gewöhnlich nicht vermieden werden kann.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Zugabe einer starken Säure zu der Pyridinlösung die Ausbeute an Ester erheblich erhöht und die Bildung der N-Acylharnstoffverbindung senkt oder sogar verhindert und dass die starke Säure in einer katalytischen Menge verwendet werden kann. In der nachstehenden Tabelle I wird gezeigt, dass die Kondensation von Carbonsäuren mit Phenol sowie primären und sekundären Alkoholen in Pyridin mit DCC in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure (im folgenden als pTSA abgekürzt) hervorragende Esterausbeuten ergibt, während die Reaktion ohne den Katalysator sehr viel schlechtere Ergebnisse wegen der Bildung des entsprechenden N-Acylharnstoffderivats gibt.
Wie sich aus der Tabelle I ergibt, ist die Esterausbeute nicht besonders hervorragend, wenn tertiäre Alkohole eingesetzt werden, selbst wenn pTSA zum Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Jedoch ist selbst in diesem Fall die fördernde Wirkung des sauren Katalysators auf die Esterbildung ganz augenscheinlich.
Obwohl der exakte Reaktionsmechanismus nicht vollständig geklärt ist, ist die Tatsache, dass erhöhte Ausbeute und eine höhere Reinheit der gewünschten Carbonsäureester durch Zugabe einer starken Säure zum Reaktionsgrundgemisch verwirklicht werden, tatsächlich überraschend, da tatsächlich die Zugabe einer starken Säure in das erfindungsgemäss eingesetzte Reaktionsgrundgemisch für die Veresterung nicht vom Stand der Technik zu irgendeinem Zweck angeregt worden ist. Theoretisch tritt das gewünschte Ergebnis durch Unterdrückung von Nebenreaktionen auf, was wahrscheinlich in der einen oder anderen Weise auf die Gegenwart eines Salzes, das sich durch Reaktion zwischen dem Pyridin und der starken Säure bildet, zurückzuführen ist, obwohl auch hier die Art und Weise, in welcher dieses Salz wirksam ist zur Unterdrückung der unerwünschten Nebenreaktionen, nicht verständlich ist.
Wie sich aus der Tabelle I ergibt, werden Carbonsäureester in hohen Ausbeuten aus Phenolen und aus primären und sekundären Alkoholen erhalten, wenn etwa äquimolare Mengen der reagierenden Carbonsäuren und der Hydroxylverbindung eingesetzt werden. Ob5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
630 334
wohl die Erfindung von allgemeinem Wert für die Herstellung von Estern ist, ist das hauptsächliche Anwendungsgebiet die Synthese von Estern mit aufwendigen Ausgangsmaterialien, wobei die Verwendung grosser Überschüsse des einen Reaktionsteilnehmers sehr unwirtschaftlich ist.
Tabelle I
Reaktion einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung und DCC (Molverhältnis 1,0:1,1:1,2) in Pyridin (vgl. Beispiele 1 und 2).
-COOH
DCC
R-OH
-COO-R
R
Ausbeute (%)*
mit pTS A
ohne pTS A
n-Hexyl
95
40
i-Propyl
98
5
t-Butyl
8
0
Phenyl
96
20
b)
-CHoCH_C00H +
DCC
»-CH-CH« COO-R
R-OH
R
Ausbeute (%)*
mit pTSA
ohne pTSA
n-Butyl
96
66
i-Propyl
99
58
t-Butyl
17
3
Phenyl
93
39
* Veresterungen von Benzoesäure mit DCC als Kondensationsmittel sind in der Literatur beschrieben. Methylbenzoat wurde in 60% Ausbeute ohne Katalysator mit grossem Methanolüberschuss (4) ergestellt, und Phenylbenzoat wurde in 12% Ausbeute aus äquimolaren Mengen der Reaktionspartner erhalten (7).
( Tableau en page suivante)
Steroidalkohole, die mit wertvollen Carbonsäuren verestert werden, gehören zu solchen Estern, die vorzugsweise nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren synthetisiert werden. Diese Gruppe von Estern ist von grosser pharmazeutischer Bedeutung, z.B. als Mittel gegen Krebs (14, 16) und als Verbindungen mit langanhaltender Hormonwirkung (15). Verschiedene Steroidester von Carbonsäuren wurden nunmehr in Pyridin unter Verwendung von DCC als Kondensationsmittel hergestellt. Die katalytische Wirkung von pTSA auf die Reaktion ist aus den in der Tabelle II wiedergegebenen Ausbeuten offensichtlich.
Andere Estertypen von grosser pharmazeutischer Bedeutung, die aus teuren Ausgangsmaterialien hergestellt werden und die zweckmässig nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind z.B. Ester von Penicillinen, von Cephalosporinen, von Prostaglandinen, von Neuroleptica und von bestimmten Aminosäuren.
Bei den oben genannten Veresterungen können pTSA und DCC durch andere starke Säuren bzw. Carbodiimide ersetzt werden. Die fördernde Wirkung auf die Esterbildung, die von einem sauren Katalysator in Gegenwart von Pyridin ausgeübt wird, scheint somit ein allgemeines Phänomen zu sein, wenn Carbodiimide als Kondensationsmittel verwendet werden.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Carbonsäureestern grosser Reinheit mit verbesserter Ausbeute durch Umsetzen einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen und Phenolen und einem Carbodiimid in Gegenwart von Pyridin oder einem niederen Alkyl-3- oder -4-pyridin in Lösung, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von an der Reaktion nicht beteiligten reaktionsfähigen Gruppen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch eine starke Säure zusetzt, deren thermodynamische Dissoziationskonstante K in Wasser grösser als 1 ist.
Carbonsäuren, die geeignet sind zur Überführung in die Carbonsäureester gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren, haben sehr unterschiedliche Strukturen, sind aber im allgemeinen hinsichtlich des Erwerbs oder der Herstellung aufwendig. Wenn solche Säuren Substituenten haben, die mit dem Carbonsäureteil des Moleküls während der angewendeten Reaktionsbedingungen reagieren können, z.B. reaktive Hydroxy-, Amino- oder Thiolgruppen, werden diese Gruppen, gewöhnlich durch an sich bekannte Verfahren, während der Reaktion geschützt (vgl. z.B. Literaturstelle 17).
Zu den diesbezüglich interessierenden Carbonsäuren gehören die folgenden allgemeinen Typen: substituierte Benzoesäure, substituierte Arylalkanonsäuren, z.B. substituierte Phenylalkanonsäuren und gesättigte und ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkanon-säuren, die gegebenenfalls substituiert sind, und höchstens 22 Kohlenstoffatome haben, z.B. Decanonsäure, Undecylensäure, Arachidonsäure, Behensäure und 2-Ketobuttersäure.
Andere Arten von Carbonsäuren sind solche, wie substituierte oder unsubstituierte Prostanonsäuren und deren Homologe, z.B. die natürlichen oder synthetischen Prostaglandine; N-Derivate von 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure, wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Dicloxacillin, Cephalothin und Cephapirin; Aminosäuren; Peptide; verschiedene Arten von Glucuroniden, Äthacrynsäure, Dehydrocholsäure, 1-Adamantancarbon-säure, Furosemid und Retinonsäure.
Bevorzugte Carbonsäuren sind substituierte Benzoesäuren und substituierte Phenylalkansäuren, wobei beide Arten höchsten 22 Kohlenstoffatome besitzen, sowie solche, die jeweils eine bis-ß- oder -y-halogenalkylsubstituierte Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatomen als ein Substituent im Benzolring aufweisen. Besonders bevorzugte Säuren dieser Art sind: 3-[Bis-(2-chloräthyl)amino]-4-methylbenzoesäure, 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenylessigsäure, 3-[4-Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl]-2-aminopropionsäure, 3-[4-Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl]-2-acetamidopropionsäure, 4-[4-Bis-(2-chloräthyl)aminophenyl]butter-säure und 3-(4-Alkoxyphenyl)propionsäure, wie 3-(4-Propyl-oxyphenyl)propionsäure und 3-(4-Hexyloxyphenyl)propionsäure.
Solche Verbindungen, die Hydroxygruppen enthalten und zur Veresterung durch die Carbonsäuren nach dem erfindungsgemässen Verfahren geeignet sind, können sehr unterschiedliche Strukturen aufweisen, sind aber im allgemeinen bezüglich des Erwerbs oder der Herstellung aufwendig. Es ist bevorzugt, dass Hydroxylgruppen, die verestert werden sollen, primäre, sekundäre oder phenolische Hydroxylgruppen sind. Wenn die Hydroxyverbindungen zusätzliche Substituenten aufweisen, die während der verwendeten Reaktionsbedingungen reagieren können, werden solche Substituenten, wie Carbonsäuregruppen, Hydroxygruppen, Thiolgruppen oder Amino-gruppen, in der Regel durch an sich bekannte Verfahren, während der Reaktion geschützt (siehe die Literaturhinweise 17 und 18).
Zu den geeigneten Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten, gehören die folgenden allgemeinen Typen: natürliche oder syn-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630334 4
Tabellen
Ausbeute von Steroidestern von Carbonsäuren (vgl. Beispiele 3,4 und 5).
Ester
Ausbeute (%)*
mitpTSA ohnepTSA
♦berechnet als reine Verbindung
CH20-C(CH2)3<
r
OH
?
0-C(CH2)2-
-N(CH2CH2C1)2
■0(CH2)5CH3
N(CH2CH2C1)2
85
74
87
50
89
73
5
630 334
thetische Steroide mit einem Kohlenstoffskelett des Cyclopentano-phenanthrens oder dessen Homologe, die bis zu maximal 40 Kohlenstoffatome enthalten und wenigstens eine primäre, sekundäre oder phenolische Hydroxygruppe als Substituenten aufweisen, gesättigte oder ungesättigte Alkanole, gegebenenfalls substituierte Alkanole, z.B. 2-Octanol, 9-Decen-l-ol und l-Octin-3-ol; Tetracycline; Neuro-leptica, z.B. Flupenthixol, Acephenazin und Clopenthixol.
Andere Arten von Hydroxyverbindungen sind z.B. Morphin, Na-Iorphin, Oxyphenylbutazon, Vitamine A und D, Erythromycin, Chloramphenicol, Atropin, Podophyllatoxin, Yohimbin, Adaman-tanole, Cytochalosin B, Chinidin und 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenol.
Bevorzugte Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen sind Steroide mit einem Kohlenstoffskelett ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Östra-l,3,5-(10)-trien, Androstan, Androst-4-en, An-drost-5-(10)-en, Östr-4-en, Östr-5-(10)-en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien, Pregn-5-en, Pregna-1,4-dien, Cholestan und Cholest-5-en.
Es ist bevorzugt, dass die Hydroxygruppe oder -gruppen, die verestert werden sollen, in 3-, 16-, 17- oder 21-Stellung des Kohlenstoffskeletts vorliegen. Die 17- und 21-Stellungen sind besonders bevorzugt, wenn die zu veresternde Hydroxygruppe eine sekundäre oder eine primäre Hydroxygruppe ist.
Bevorzugte Steroide haben einen Kern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Östra-l,3,5-(10)-trien-3-ol-17-on, Östra-1,3,5-(10)-trien-3,16-diol-17-on, Östra-1,3,5-( 10)-trien-3,16,17-triole, Östra-1,3,5-( 10)-trien-3,17-diole, Androstan-3-ol-17-one, Androstan-17-ol-3-one, Androstan-3,17-diole, Androst-4-en-17-ol-3-one, Androst-4-en-3,17-diole, Androst-5-en-3-ol-17-one, Androst-5-en-l 7-ol-3-one, Androst-5-en-3,17-diole, Östr-4-en-l 7-ol-3-one, Östr-4-en-3,17-diole, Pregn-4-en-21-ol-3,20-one, Pregn-4-en-ll,21-diol-3,20-dione, Pregn-4-en-21 -ol-3,11,20-trione, Pregn-4-en- 17,21-diol-3,l 1,20-trio-ne, Pregn-4-en-l l,17,21-triol-3,20-dione, Pregn-4-en-l 1,16,17,21-te-traol-3,20-dione, Pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,l 1,20-trione, Pregna-1,4-dien-11,17,21 -triol-3,20-dione, Pregna-1,4-dien-11,16,17,21 -te-traol-3,20-dione, Cholestan-3-ole und Cholest-5-en-3-ole, wobei jede weitere Substitution im Kohlenstoffskelett des Steroidkerns höchstens eine Trisubstitution ist, wobei die Stellungen, in denen das Ste-roidkohlenstoffskelett substituiert ist, ausgewählt sind aus den Stellungen 6-, 9-, 17- und 18 und wobei von den Substituenten, falls vorhanden, wenigstens ein Substituent aus der Gruppe bestehend aus Methylgruppen, Äthinylgruppen, Fluoratomen und Chloratomen ausgewählt ist.
Hydroxygruppen, die in diesem Steroidkern vorliegen und nicht nach dem erfindungsgemässen Verfahren verestert werden sollen, können freie Hydroxylgruppen sein oder solche sein, die mit einer Monocarbonsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus niederen Alkanonsäuren und Benzoesäure verestert sind oder mit einem Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen und alicyclischen Alkoholen mit höchstens 6 Kohlenstolfatomen verät-hert sind, oder sie können in ein Acetonid überführt sein.
Als Beispiele von Steroiden und deren Derivate, die als Hydroxyl-verbindungen bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, können die folgenden genannt werden, deren Trivialnamen in der Literatur gefunden werden (z.B. Merck-Index, 9. Auflage): Östron; Östradiol; Östradiol-3-acetat; Östradiol-17ß-ace-tat; Östriol-3-acetat; Östriol-3,16x-diacetat; Östriol-16x, 17ß-diace-tat; Östradiol-3-methyläther; Östradiol-3-cyclopentyläther; 17a-Äthinylöstradiol; Androsteron; Epiandrosteron; Dihydrotestosteron; Androstandiol; Androstandiol-3a-acetat; Testosteron; An-drostendiol; Androstendiol-3ß-acetat; Dehydroepiandrosteron; 19-Nortestosteron; Äthinodiol; Pregnenolon; Deoxycorticosteron; Cortison; Hydrocortison; Prednison; Prednisolon; Prednisolon-17-benzoat; 9a-FIuor-16a-methylprednisolon; 9a-Fluor-16ß-methyl-prednisolon; 9oc-Fluor-16x-hydroxy Prednisolon-16,17-acetonid und Cholesterol.
Besonders bevorzugte Steroide sind Testosteron, Dihydrostesto-steron; 19-Nortestosteron; Deoxycorticosteron; Cortison; Hydrocortison; Prednison und Prednisolon.
Am meisten bevorzugt sind Nortestosteron und Prednisolon.
Es können verschiedene Typen von Carbodiimiden verwendet werden, wie N.N1-aliphatische Carbodiimide, z.B. N.N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid und N.N'-Diisopropylcarbodiimide oder N.N1-aromatische Carbodiimide, z.B. N.N'-Di-p-tolylcarbodiimid.
Das bevorzugte Carbodiimid ist NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Die starke Säure kann eine organische oder anorganische Säure sein, wie eine Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Methan-sulfonsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Perchlorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Gemäss der üblichen Definition, wie sie in der Chemie angewendet wird, hat eine derartige starke Säure eine ther-modynamische Dissoziationskonstante K in Wasser bei'25° C über 1 (K definiert gemäss Literaturstelle 19). Beispiele von Dissoziationskonstanten für einige dieser Säuren sind die folgenden: Schwefelsäure K = 23, Methansulfonsäure K = etwa 4 (vgl. 22). Die Sulfon-säuren sind bevorzugt.
Die starke Säure kann in katalytischer Menge, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,10 mol/mol des reaktionsbegrenzenden Reaktionsteilnehmers vorhanden sein, da grosse Mengen zu Nebenreaktionen führen können. In diesem Zusammenhang bedeutet begrenzender Reaktionsteilnehmer diejenige esterbildende Komponente, die in der geringsten Menge, berechnet auf molarer Basis, vorhanden ist.
Das verwendete Lösungsmittel kann jedes übliche Lösungsmittel sein, das an sich bei Veresterungen bekannt ist, oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel, das mit der Umsetzung verträglich ist. Solche Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Ester oder Ketone.
Zu den halogenierten und nicht-halogenierten Kohlenwasserstoffen gehören die folgenden repräsentativen Lösungsmittel: Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Chlorbenzol und Toluol.
Vorzugsweise sind die Äther, Ester und Ketone aliphatisch. Repräsentative Beispiele solcher Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahy-drofuran, Diäthyläther, Äthylacetat und Aceton.
Wie bereits erwähnt, ist es wesentlich für die Reaktion, dass Pyridin oder ein in 3- oder 4-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe substituiertes Pyridin vorhanden ist. Das Pyridin oder das Pyridin-derivat wird vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, die wenigstens äquivalent zu derjenigen des begrenzenden Reaktionsteilnehmers ist, und kann sogar als das einzige Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn dies zweckmässig ist, kann jeder der Reaktionsteilnehmer als Lösungsmittel verwendet werden. Pyridin ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel.
Die Reaktion kann zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion ist häufig exotherm und kann gegebenenfalls durch ein Kühlverfahren gesteuert werden.
Die Temperatur ist nicht kritisch mit der Ausnahme, dass sie nicht so hoch sein sollte, dass unerwünschte Nebenwirkungen eintreten, oder so niedrig, dass die Reaktion zu langsam vonstatten geht und unwirtschaftlich wird.
Der oberhalb des Reaktionsgemisches während der Reaktion verwendete Druck ist nicht besonders kritisch. Für die meisten Zwecke ist Atmosphärendruck angemessen. In einigen Fällen kann jedoch ein Überdruck zweckmässig sein und wird angewendet. Der Druck kann auch unterhalb Atmosphärendruck liegen, falls dies erwünscht ist.
Die Reaktionsdauer kann in weiten Grenzen schwanken, jedoch muss zur Erzielung bester Ausbeuten und der grössten Wirtschaftlichkeit die Reaktion so viel Zeit einnehmen, dass sie vollständig abläuft. Gewöhnlich ist eine Reaktionsdauer von 24 h bei Raumtemperatur ausreichend.
Die esterbildenden Komponenten, nämlich der Alkohol und die Carbonsäure, werden allgemein in etwa äquivalenten Mengen angewendet. Jedoch gibt der Überschuss des einen Reaktionsteilnehmers keine Veranlassung für nachteilige Wirkungen auf die Reaktion, ausgenommen Verlust an Wirtschaftlichkeit und die gewöhnlich auftretenden Probleme mit unvollständig umgesetzten Ausgangsmateri-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630334
6
alien. Wenn Ester von niederen Alkanolen hergestellt werden, werden die Alkanole manchmal als Colösungsmittel in der Reaktion verwendet, und der Überschuss wird anschliessend durch Destillation entfernt.
Ein leichter molarer Überschuss des Carbodiimids über die Molmenge der Carbonsäuregruppen wird gewöhnlich angewendet. Nicht umgesetztes Carbodiimid kann anschliessend durch Zugabe einer niederen Alkanonsäure, z.B. Essigsäure, zerstört werden.
Das Reaktionsgemisch, das das erwünschte Produkt enthält, wird in üblicher Weise aufgearbeitet, wie dies dem Fachmann bekannt ist.
Hierbei bedeutet „nieder" in Zusammenhang mit einer Gruppe, dass diese 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Somit sind niedere Al-kylgruppen, niedere Alkanole und niedere Alkanonsäuren die folgenden: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Bu-tyl-, tert.-Butylgruppen, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, Methanon, Ät-hanon-, Propanon-, Butanon- und Isobutanonsäure.
Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur entspricht den Regeln der IUPAC-Kommission über die Nomenklatur der organischen Chemie 1957,1965 und 1971.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu beschränken, obwohl die genannten Reagentien und erzielten Ester für die Zwecke der Erfindung von besonderem Interesse sind.
Beispiel 1:
Es wurden 0,100 g pTSA zu einem Gemisch von 12,2 g Benzoesäure und 11,2 g 1-Hexanol in 30 cm3 Pyridin zugesetzt. Zu der homogenen Lösung wurden 24,8 g DCC zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Nach Zugabe von 10 cm3 Essigsäurewurde die Lösung über Nacht bei +4° C gehalten und dann filtriert. Die gebildeten Kristalle wurden mit kaltem Pyridin gewaschen und zu dem Filtrat wurden 100 cm3 Chloroform und 100 g Eis zugefügt. Das gerührte Gemisch wurde mit 5M Salzsäure angesäuert, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurde Hexylbenzoat in 95%iger Ausbeute vom Kp. 99-100° C/0,10 mmHg erhalten (Literatur 10: 101° C/0,10 mmHg).
Bei Durchführung dieser Reaktion in Abwesenheit von pTSA wurde die Esterausbeute auf 40% vermindert.
Beim Ersatz von 1-Hexanol durch Äquimolarmengen Isopropanol in dieser Reaktion betrugen die Ausbeute von Isopropylbenzoat 98% bei der Reaktionsdurchführung in Gegenwart vonpTSA und 5%, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Kp. von Isopropylbenzoat: 104 bis 105° C/20 mmHg (Literatur 11 : 106,5 bis 107,5° C/21 mmHg).
Wenn 1-Hexanol durch äquimolare Mengen tert.-Butanol in dieser Reaktion ersetzt wurde, wurde tert.-Butylbenzoat in 8% Ausbeute erhalten, nachdem das Reaktionsprodukt an einer Säule mit Silicagel chromatographiert wurde, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde. Beim Fortlassen von pTSA wurde kein tert.-Butylbenzoat aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Kp.von tert.-Butylbenzoat: 94 bis 95° C/10 mmHg (Literatur 11 :
91,3° C/7,5 mmHg).
Wenn 1-Hexanol durch äquimolare Mengen Phenol in dieser Reaktion ersetzt wurde, wurde Phenylbenzoat in 96% Ausbeute erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und in 20%iger Ausbeute, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Fp. von Phenylbenzoat nach Umkristallisieren aus Petroläther : 69 bis 70° C (Literatur 7:70 bis 71 ° C).
Beispiel 2:
Zu einem Gemisch von 15,0 g 3-Phenylpropionsäure und 8,15 g 1-Butanol in 30 cm3 Pyridin wurden 0,100 g pTSA zugefügt. Als die Lösung homogen geworden war, wurden 24,8 g DCC zugefügt und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 cm3 Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde eine Ausbeute von Butyl-3-phenylpropionat von 96% erhalten. Kp. 112 bis 113° C/l mmHg (Literatur 12: 91° C/0,3 mmHg).
Wenn pTSA aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde, betrug die Esterausbeute nur 66%.
Wenn an Stelle von DCC in obiger Reaktion N,N1-Diisopropyl-carbodiimid, N-p-DimethylaminopropylJ-N^äthylcarbodiimid oder N,N1 -Di-p-tolylcarbodiimid verwendet wurden, betrugen die Ausbeuten 93° , 88% bzw. 90% in Gegenwart von pTSA und 58%, 69% bzw. 66% m Abwesenheit von pTSA.
Durch Ersatz von 1-Butanol durch äquimolare Mengen Isopropanol in der erstgenannten Reaktion dieses Beispiels wurden 99% Ausbeute von Isopropyl-3-phenylpropionat erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTS A durchgeführt wurde und eine Ausbeute von 58% des Esters erhalten, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA erhalten wurde. Kp. von Isopropyl-3-phenyl-propionat: 92 bis 93° C/l mmHg (Literatur 128: 89° C/0,9 mmHg).
Durch Ersatz von 1-Butanol durch äquimolare Mengen tert.-Bu-tanol in der erstgenannten Reaktion dieses Beispiels wurde eine Ausbeute von 17% tert.-Butyl-3-phenylpropionat erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und eine Ausbeute von 3% dieses Esters, wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA erhalten wurde. Kp. von tert.-Butyl-3-phenylpropionat: 95 bis 96° C/l mmHg (Literatur 12:84 bis 85° C/0,5 mmHg).
Wenn 1-Butanol durch äquimolare Mengen Phenol in der ersten Reaktion dieses Beispiels ersetzt wurde, wurde Phenyl-3-phenyl-propionat in einer Ausbeute von 93% erhalten, wenn die Reaktion in Gegenwart von pTSA durchgeführt wurde und in einer Ausbeute von 39% wenn die. Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde. Kp. von Phenyl-3-phenylpropionat nach Destillation bei vermindertem Druck und Umkristallisieren aus Petroläther: 15 bis 16° C (Literatur 13:16 bis 17° C).
Beispiel 3:
Es wurden 7,20 g lla,17,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Prednisolon) und 7,00 g 4-{4-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl} buttersäure (Chlorambucil) in 60 cm3 trockenem Pyridin gelöst. Es wurden 0,200 g pTSA zugefügt und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Zu der homogenen Lösung wurden 5,77 g DCC zugefügt, und es wurde 24 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es wurden 2 cm3 Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei +4° C gehalten. Die Lösung wurde filtriert, und die erhaltenen Kristalle wurden mit kaltem Pyridin gewaschen. Zu dem Filtrat wurde ein Gemisch aus 100 cm3 Äthylacetat, 100 cm3 Äther und 100 g Eis zugesetzt, und danach wurden 5M Salzsäure langsam zu der gerührten Lösung zugesetzt, bis der pH-Wert 2,5 erreichte. Die organische Phase wurde mit Wasser, 0,5M wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropanol wurde 21-[4-{4-[N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenyl}butanoyloxy]-lla,17-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Prednimustin), Fp. 165 bis 166° C in 85% Ausbeute erhalten.
Die Struktur der Verbindung wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe, die in anderer Weise (14) hergestellt worden war, und durch die physikalischen Daten, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Analyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt. Die kennzeichnenden Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDC13) waren die folgenden: S (ppm) 0,95 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,67 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (breites Signal, 1H, H-ll), 5,00 (s, 2H, -COCH2OCO-), 6,03 (d, 1H, H-4, J42 = 2 Hz), 6,30 (dd, IH, H-2, J2 , = 10 Hz, J24 = 2 Hz), 6,69 und 7,12 (Dubletten, 2H jeweils, aromatischer H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H,H-1,J1i2 = 10 Hz).
Wenn die genannte Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute des Steroidesters nur 74%.
Beispiel 4:
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie gemäss Beispiel 3, aber unter Ersatz von Chlorambucil durch 3-[N,N-Bis-(2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
chloräthyl)amino]-4-methylbenzoesäure wurde ein Rohprodukt nach dem Verdampfen des Gemisches aus Äther und Äthylacetat erhalten, das weniger als 0,5% Prednisolon und 2 bis 3% anderer Verunreinigungen enthielt, wenn pTSA während der Reaktion vorhanden war und mehr als 4% Prednisolon und mehr als 10% anderer Verunreinigungen, wenn kein pTSA zum Reaktionsgemisch zugefügt worden war. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser ergab das erstgenannte Produkt 21-{3-[N,N-Bis-(2-chloräthyl)amino]-4-methylbenzoyloxy}-l la,17-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion in 89% Ausbeute mit 0,1 % Prednisolon als Hauptverunreinigung mit dem Fp. 168° C, während das andere Rohprodukt ein Produkt vom Fp. 145 bis 155° C ergab, das die genannte Verbindung in 73% Ausbeute mit 15% Prednisolon und anderen Verunreinigungen enthielt.
Die Struktur wurde durch Vergleich mit einer Probe bestätigt, die in anderer Weise (14) hergestellt worden war, sowie durch physikalische Werte, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und die Elementaranalyse auf Chlor und Stickstoff. Die signifikanten Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDC13) waren die folgenden: 8 (ppm) 0,98 (s, 3H, H-18), 1,44 (s, 3H, H-19), 3,44 (s, 8H, -CH2CH2C1), 4,50 (breites Signal, IH, H-ll), 5,25 (s, 2H, -COCH2OCO-), 6,02 (d, IH, H-4, J42 = 2 Hz), 6,28 (dd, 1H, H-2, J2, = 10 Hz, J2j4 = 2 Hz), 7,26 und 7,76 (Dubletten mit J = 8 Hz, 1H jeweils, aromatischer H), 7,33 (d, IH, H-l, J12 = 10 Hz), 7,85 (s, 1H, aromatischer H).
Wenn die genannte Reaktion ohne pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Steroidester nur 73%.
Beispiel 5:
Zu einer Lösung von 5,48 g 17ß-Hydroxyöstr-4-en-3-on und 5,75 g 3-(4-Hexyloxyphenyl)propionsäure in 60 cm3 trockenem Pyridin wurden 0,200 g pTSA und 5,77 g DCC zugefügt. Nach 72 h-Rühren bei Raumtemperatur wurden 2 cm3 Essigsäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei +4° C aufbewahrt. Nach dem gleichen Aufarbeitungsverfahren wie gemäss Beispiel 1 wurde 17ß-[3-(4-Hexyloxyphenyl)propanoyloxy]östr-4-en-3-on (Fp. 52 bis 53° C) in einer Ausbeute von 87% nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhalten.
Die Struktur wurde durch Vergleich mit einer Probe bestätigt, die auf anderem Wege (15) hergestellt worden war, sowie durch physikalische Werte, wie das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und das UV-Spektrum. Die signifikanten Signale des Kernresonanzspektrums (60 MHz, CDC13) waren die folgenden: S (ppm) 0,80 (s, 3H, H-18), 3,93 (t, 2H, cp-0-CH2-), 4,65 (t, IH, H-17), 5,85 (s, 1H, H-4), 6,83 und 7,11 (Dubletten, 2H jeweils, aromatischer H, J = 9 Hz).
Wenn diese Reaktion in Abwesenheit von pTSA durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute des Steroidesters nur 50%.
Beispiel 6:
Es wurden 0,100 g pTSA zu einem Gemisch aus 12,2 g Benzoesäure und 6,61 g Isopropanol in einem Gemisch von Äthylacetat und Pyridin im Verhältnis9:l (100cm3) zugefügt. Nach 15min-Rühren wurden 24,8 g DCC zugefügt und bei Raumtemperatur 24 h weitergerührt. Es wurden 10 cm3 Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch wie gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde Isopropylbenzoat (Kp. vgl. Beispiel 1) in 97% Ausbeute erhalten.
Das als Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendete Gemisch aus Äthylacetat und Pyridin kann durch eine andere Lösungsmittelkombination ersetzt werden, z.B. Tetrahydrofuranpyridin oder absolut Chloroformpyridin in Mengenverhältnissen zwischen 1:9 und 9:1, ohne dass sich die Ausbeute wesentlich ändert. Bei Verwendung von 4-Methylpyridin in dieser Reaktion betrug die Ausbeute von Isopropylbenzoat 81%.
Wenn die Reaktion in Abwesenheit von pTSA in den oben genannten Lösungsmitteln durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Isopropylbenzoat nur unter 40%.
Beispiel 7:
Zu einem Gemisch aus 15,0 g 3-Phenylpropionsäure und 6,661 g
630334
Isopropanol in 30 cm3 Pyridin wurden 0,150 g Perchlorsäure und 24,8 g DCC zugefügt. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 10 cm3 Essigsäure zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurde Isopropyl-3-phenyl-propionat (Kp. vgl. Beispiel 2) in einer Ausbeute von 94% erhalten.
In dieser Reaktion kann Perchlorsäure als Katalysator durch äquimolare Mengen anderer starker Säuren ersetzt werden, z.B. durch Methansulfonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Trifluormethansulfonsäure, Jodwasserstoffsäure, Benzolsulfonsäure oder Schwefelsäure, ohne dass sich die Ausbeute wesentlich ändert.
Wenn obige Reaktion in Abwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wurde, betrug die Ausbeute an Isopropyl-3-phenyl-propionat 58%.
Beispiel 8:
Unter Anwendung der praktisch gleichen Reaktionsbedingungen wie gemäss Beispiel 3 wurden Ester aus den folgenden Alkoholen und Säuren mit DCC als Kondensationsmittel und Pyridin als Lösungsmittel hergestellt. Die Ausbeuten waren in jedem Fall wesentlich höher, wenn pTSA als Katalysator angewendet wurde, als wenn keine starke Säure im Reaktionsgemisch vorhanden war. Es wurden folgende Ester hergestellt:
3-Ester von Ostrom mit Essigsäure (20);
p-p1-Diester von Diäthylstilbestrol mit Propionsäure (20);
21-Ester von Dexamethason mit 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]benzoesäure (14);
17ß-Ester von Nortestosteron mit 3-Phenylpropionsäure (20) und Decanonsäure (20);
3-Ester von 5-Cholesten-3-ol und von 24-Äthyl-5-cholesten-3-ol mit 4-[Bis-(2-chloräthyl)amino]phenylessigsäure (21,20);
17ß-Estervon 17ß-Hydroxy-l,4-androstadien-3-onmit 10-Undecenonsäure (20);
3,17ß-Diester von Östradiol mit 3-[4-(Propyloxy)phenyI]propion-säure(15);
21-Ester von 9a-Fluorprednisolon mit Essigsäure (20);
21-Ester von Hydrocortison mit 3-Cyclopentylpropionsäure (20) und 4-[Bis-(2-chloräthyl]amino)phenylessigsäure (14);
17ß-Ester von Testosteron mit 3-[4-(Butyloxy)phenyl-propionsäure (15), Propionsäure (20), Heptanonsäure (20);
21-Ester von Prednisolon mit 3-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenylessigsäure (14), 4-[Bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenylessigsäure(14), 2-Acetamido-3-{4-[bis-(2-chlor-äthyl)amino]phenyl}propionsäure (14);
17ß-Ester von 17ß-Hydroxy-l-methyl-5a-androst-l-en-3-on mit Heptanonsäure (20);
21-Ester von Cortison mit 4-[Bis-(2-chloräthyl)amino]benzoe-säure (14).
Die Erfindung ist nicht auf die Details der Arbeitsweise oder die genauen genannten Verbindungen beschränkt. Offensichtliche Abänderungen und Äquivalente sind dem Fachmann ersichtlich.
Literaturhinweise:
1. Kurzer F. und Douraghi-Zadeh K., „Chem. Rev." 67 (1967), 107.
2. Felder E., Tiepolo U. und Mengassini A. J., „Chromatogr." <52(1973), 291.
3. Fieser L. F. und Fieser M., „Reagents for Organic Synthesis", Wiley, New York, 1967.
4. Zetzsche F. und Fredrich A., „Ber. Deut. Chem. Ges." 72 (1939), 1735.
5. Vowinkel E., „Chem. Ber." 100 (1967), 16.
6. Henecka H., in Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie", B. VIII (1952), 521.
7. Neelakantan S., Padmasani R. und Seshadri T. R., „Tetrahedron" 21 (1965), 3531.
8. Fersht A. R. und Jencks W. P., „J. Amer. Chem. Soc." 91 (1969), 2125.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630334
9. Knoblich J. M., Sugihara J. M. und Yamazaki T., „J. Org. Chem." 56(1971), 3407.
10. Hoffmann F. W. und Weiss H. D., „J. Amer. Chem. Soc." 79 (1957), 4759.
11. Cohen S. G., „J. Amer. Chem. Soc." 66 (1944), 1395.
12. Takahashi S., Cohen L. A., Miller H. K. und Peake E. G., „J. Org. Chem." 36 (1971), 1205.
13. Poulsen E. und Aldridge W. N., „Biochem. J." 90 (1964),
182.
14. US-PSNr. 3732260 (1973).
15. Diczfalusy E., Fernö O., Fex H. und Högberg B., „Acta Chem. Scand." 77(1963), 2536.
16. Könyves I. und Liljekvist J. (1975), „Proceedings of the Sixth
8
International Symposium on the Biological Characterization of Human Tumours", S. 98, Excerpta Medica, Amsterdam.
17. McOmie J. F. W., „Protective Groups in Organic Chemi-stry", Plenum Press, London 1973.
5 18. Djerassi C., „Steroid Reactions", Holden-day, San Francisco 1963, Kapitell.
19. Bell R. P., „The Proton in Chemistry", 2. Aufl., Chapman und Hall, London 1973, S. 26-28.
20. Negwer M., „Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre io Synonyma", Akademie-Verlag, Berlin 1971.
21. Wall M. E., Abernethy Jr. G. S., Carrol F. I. und Taylor D. J., „J. Med. Chem." 12 (1969), 810.
22. Bascombe K. N. und Bell R. P., „J. Chem. Soc." (1959), 1104.
R
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern grosser Reinheit mit verbesserter Ausbeute durch Umsetzen einer Carbonsäure, einer Hydroxylverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen und Phenolen und einem Carbodiimid in Gegenwart von Pyridin oder einem niederen Alkyl-3- oder -4-pyridin in Lösung, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von an der Reaktion nicht beteiligten reaktionsfähigen Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch eine starke Säure zusetzt, deren thermodynamische Dissoziationskonstante K in Wasser grösser als 1 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die starke Säure in katalytischer Menge, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,10 mol/mol derjenigen esterbildenden Komponente verwendet, die in der geringsten Menge vorhanden ist.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach einem der beiden Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, wie HCl, HBr oder HJ, verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Pyridin oder das niedere Alkylpyridin in einer Molmenge verwendet, die wenigstens äquivalent der Molmenge der in der geringsten Menge vorhandenen esterbildenden Komponente ist, wobei Pyridin bevorzugt ist.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbodiimid in einer Molmenge verwendet, die wenigstens äquivalent der Molmenge der Carbonsäuregruppen in den Ausgangsstoffen ist.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbodiimid ein N,N'-dialiphatisches bzw. -cyclo-aliphatisches oder N,N'-diaromatisches Carbodiimid, z.B. NjN1-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydroxylverbindung verwendet, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus primären und sekundären Alkoholen und Phenolen.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als esterbildende Komponente eine Carbonsäure verwendet, die eine substituierte oder unsubstituierte Carbonsäure mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäuren, Benzolsaüren und Phenyl-alkanonsäuren.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure eine Phenylalkanonsäure mit einer Bis-(ß- oder y-halo-genalkyl)aminogruppe als Substituenten am Ring ist.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylverbindung ein Steroid ist, dass das Kohlenstoffskelett eines Cyclopentanophenanthrens und bis zu maximal 40 Kohlenstoffatome aufweist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxylverbindung ein Steroid verwendet, das wenigstens eine freie Hydroxygruppe in 3-, 16-, 17- oder 21-Stellung aufweist, wobei diese Stellungen der Steroidnomenklatur entsprechen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB54544/76A GB1565680A (en) | 1976-12-31 | 1976-12-31 | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH630334A5 true CH630334A5 (de) | 1982-06-15 |
Family
ID=10471362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1552277A CH630334A5 (de) | 1976-12-31 | 1977-12-16 | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4181669A (de) |
| JP (1) | JPS5384902A (de) |
| BE (1) | BE862453A (de) |
| CA (1) | CA1085820A (de) |
| CH (1) | CH630334A5 (de) |
| DE (1) | DE2755547A1 (de) |
| DK (1) | DK157004C (de) |
| FR (1) | FR2376117A1 (de) |
| GB (1) | GB1565680A (de) |
| IE (1) | IE46290B1 (de) |
| IL (1) | IL53712A (de) |
| NL (1) | NL7714262A (de) |
| SE (1) | SE429232B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| DE3210637A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-09-29 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
| SE8303031D0 (sv) * | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Leo Ab | Improved steroid esters preparation |
| SE8305596D0 (sv) * | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Leo Ab | A selective acylation method |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| DE3514402A1 (de) * | 1985-04-20 | 1986-10-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von (meth)acrylsaeureestern und deren verwendung |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| CA2136803A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-23 | Kazumi Ogata | Steroid derivatives |
| KR102812551B1 (ko) * | 2016-03-10 | 2025-05-28 | 스자좡 청즈 용화 디스플레이 메테리얼 씨오., 엘티디. | 에스테르기를 가지는 화합물의 제조 방법 |
| CN112574038A (zh) * | 2021-01-07 | 2021-03-30 | 北京微量化学研究所 | 一种柠檬酸单酯的选择性合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2015709B2 (de) * | 1970-04-02 | 1975-11-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von Estern |
| US4082747A (en) * | 1975-10-01 | 1978-04-04 | Mallinckrodt, Inc. | Chemical process |
-
1976
- 1976-12-31 GB GB54544/76A patent/GB1565680A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-12-09 SE SE7714032A patent/SE429232B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 DE DE19772755547 patent/DE2755547A1/de active Granted
- 1977-12-14 FR FR7737697A patent/FR2376117A1/fr active Granted
- 1977-12-16 CH CH1552277A patent/CH630334A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 US US05/863,057 patent/US4181669A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-21 US US05/863,058 patent/US4180504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-22 NL NL7714262A patent/NL7714262A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-28 JP JP15753677A patent/JPS5384902A/ja active Granted
- 1977-12-28 IL IL53712A patent/IL53712A/xx unknown
- 1977-12-29 CA CA294,117A patent/CA1085820A/en not_active Expired
- 1977-12-29 BE BE183951A patent/BE862453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 IE IE2662/77A patent/IE46290B1/en unknown
- 1977-12-30 DK DK587077A patent/DK157004C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL53712A (en) | 1981-01-30 |
| DK157004B (da) | 1989-10-30 |
| FR2376117B1 (de) | 1980-08-22 |
| DK157004C (da) | 1990-04-02 |
| CA1085820A (en) | 1980-09-16 |
| SE429232B (sv) | 1983-08-22 |
| US4181669A (en) | 1980-01-01 |
| JPS5384902A (en) | 1978-07-26 |
| FR2376117A1 (fr) | 1978-07-28 |
| SE7714032L (sv) | 1978-07-02 |
| GB1565680A (en) | 1980-04-23 |
| BE862453A (fr) | 1978-06-29 |
| IE46290L (en) | 1978-06-30 |
| DE2755547A1 (de) | 1978-07-13 |
| US4180504A (en) | 1979-12-25 |
| DK587077A (da) | 1978-07-01 |
| DE2755547C2 (de) | 1987-06-11 |
| NL7714262A (nl) | 1978-07-04 |
| IE46290B1 (en) | 1983-04-20 |
| JPS569497B2 (de) | 1981-03-02 |
| IL53712A0 (en) | 1978-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0000742B1 (de) | Corticoid-17-Alkylcarbonate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE2707336C2 (de) | ||
| DE2755547C2 (de) | ||
| CH505802A (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von 17a-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe | |
| DE2512915A1 (de) | 16-methyl-9 alpha-halogen-steroide ester, aether und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH645388A5 (de) | Verfahren zur acylierung von tertiaeren sterisch gehinderten hydroxylgruppen von steroiden. | |
| DE1518994A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Beta,10Alpha-Steroiden | |
| US2751379A (en) | Preparation of steroidal 11alpha-hydroxy compounds | |
| EP0011121B1 (de) | Hydrocortisonester, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1125422B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-í¸-3-ketosteoriden | |
| DE1643010A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkinyl-17ss-alkanoyloxy-Steroiden der Andostran- und Oestranreihe | |
| EP0077541A1 (de) | Delta-1,3,5-3-Chlor-11-Beta,16-Alpha,17-Alpha,21-tetra-(hydroxy)-pregnan-20-on-16,17-acetonidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT362888B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
| DE1493163C3 (de) | nalpha-Äthinyl-ie-methyl-Delta hoch 4-östren-3 beta-17 betadiole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
| DE2055221A1 (en) | 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride | |
| AT364098B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern von androstadien-17-carbonsaeuren | |
| DE1158507B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-16-methylen-steroiden | |
| DE1568502B2 (de) | 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1053502B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivaten des A4-Pregnen-3, 20-dions, A4-Pregnen-17alpha-ol-3, 20-dions, A4-Pregnen-21-ol-3, 20-dions bzw. A4-Pregnen-17alpha, 21-diol-3, 20-dions | |
| AT258487B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 6 α -Methyl-16-fluormethylen-steroiden | |
| NO124647B (de) | ||
| DE1191373B (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroiden | |
| DE1215706B (de) | Verfahren zur Herstellung von delta 4,6-16-Methylen-3, 20-diketo-steroiden | |
| DE1017167B (de) | Verfahren zur Herstellung stark progestativ wirksamer Carbonsaeureester des í¸-Allopregnen-17 ª‡-ol-3, 20-dions | |
| DE1177147B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von 6-Formyl-3-oxo-?-steroiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |