CH630366A5

CH630366A5 - Verfahren zur herstellung eines gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten rest substituierten 4-hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-alkoxymethylimidazol.

Info

Publication number: CH630366A5
Application number: CH557277A
Authority: CH
Inventors: Wilford Lee Mendelson
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1976-05-06
Filing date: 1977-05-04
Publication date: 1982-06-15
Also published as: FR2350343A1; ZA772114B; GB1582745A; IE44833B1; NL7705018A; FI66176B; BE854322A; IL51813A0; AU502741B2; AT355016B; NO146469B; DE2720425C2; HU174841B; ES458400A1; SE7705231L; AU2497877A; GR63204B; FR2350343B1; FI66176C; NO146469C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkoxymethylimidazol durch elektrolytische Reduktion eines niederen Alkylesters einer gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Imidazolcarbon-säure. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-imidazolen, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Histamin-H2-Rezeptorblocker darstellen. Eine besonders wertvolle Verbindung aus dieser Gruppe ist das Cimetidin, d.h. das N-Cyan-N'-methyl-N"-[5-methyl-4-imidazolyl-(methylthio)-äthyl]-guanidin; vgl. US-PS 3 950 333.

In der US-PS 3 984 293 vom 5.10.1976 ist der Stand der Technik der elektrochemischen Reduktion von 4-Imidazol-carbonsäuren beschrieben. Das in dieser Patentschrift beschriebene Verfahren erfordert jedoch vor der Reduktion die Hydrolyse des Esters unter Bildung der freien Carbonsäure.

Es gibt verschiedene Übersichtsartikel über die elektrolytische Reduktion organischer Verbindungen; vgl. Chem. Rev., Bd. 62 (1962), S. 19 bis 40 und L. Eberson, Carboxylic Acids and Derivatives, in M.M. Baizer, Organic Electroche-mistry, 1973, S. 419. Weitere Veröffentlichungen stammen von Tafel u. Mitarb., Chem. Ber., Bd. 37 (1904), S. 3187 und Mettler u. Mitarb., Chem. Ber., Bd. 37 (1904), S. 3692, Bd. 38 (1905), S. 1747 und Bd. 39 (1906), S. 2933. In keiner dieser Veröffentlichungen ist jedoch eine erfolgreiche elektrolytische Reduktion einer heterocyclischen Carbonsäure beschrieben. Nicht aktivierte aliphatische Ester werden,

wenn überhaupt, nur sehr langsam reduziert, während einfache aromatische Ester, wie die Benzoesäureester, Gemische der entsprechenden Alkohole und Äther ergeben. Häufig überwiegen die Äther. Die Zusammensetzung der Produkte hängt von der Art der Substitution am aromatischen Kern ab.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur elektrolytischen Reduktion niederer Alkylester von

4-Imidazolcarbonsäuren zu schaffen, das häufig kürzere Reaktionszeiten erfordert, als das in der US-PS 3 984 293 beschriebene Verfahren, und das ein Produktgemisch liefert, das unmittelbar mit Cysteamin zu 4-(2-Aminoäthylthio-methyl)-imidazolen (Thioaminen) umgesetzt werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkyloxymethylimidazol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen niederen Alkylrest einer gegebenenfalls durch inerten Reste substituierten 4-Imidazol-carbonsäure in 15 bis 50%iger Schwefelsäure bei einer Konzentration von 1 molar bis zur Löslichkeitsgrenze und bei Temperaturen von 40 bis 75 °C elektrolytisch reduziert.

Der Ausdruck «niederer Alkylrest» bedeutet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Bevorzugt ist die Methyl- oder Äthylgruppe. Der Imidazolring kann verschiedene inerte Substituenten tragen, beispielsweise einen niederen Alkylrest in der 5-Stellung, insbesondere eine Methylgruppe in der

5-Stellung.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass 15 bis 50%ige, insbesondere 25%ige Schwefelsäure ein sehr gutes Lösungsmittel für den verfahrensgemäss eingesetzten niederen Alkylester der 4-Imidazolcarbonsäure darstellt, während die entsprechende 4-Imidazolcarbonsäure in dieser Schwefelsäure wesentlich weniger löslich ist. Dies gestattet die elektrolytische Reduktion in konzentrierten Lösungen, und zwar von 1 molar bis zur oberen Löslichkeitsgrenze (30 bis 40%). Eine besonders zweckmässige Konzentration des niederen Alkylesters der 4-Imidazolcarbonsäure ist 1,6 molar (27 Gewichtsprozent/Volumen) in 25%iger Schwefelsäure. Zweckmässig muss die Schwefelsäure in ausreichender Menge vorliegen, zumindest in molarer Menge, um die Pro-tonisierung des Ringstickstoffatoms sicherzustellen. Besonders zweckmässig ist eine 40 bis 75 °C, insbesondere etwa 50 °C warme Lösung des Elektrolyts. Die Lösung kann während der elektrolytischen Reduktion gerührt werden.

Für die Reduktion können übliche elektrochemische Zellen mit einer Spannung von 3 bis 10, vorzugsweise 4 bis 5 Volt verwendet werden. Die Stromdichte liegt vorzugsweise im Bereich von 0,10 bis 0,25 insbesondere 0,15 A/cm2.

Die Reaktionszeit kann durch Messung des NMR-Spek-trums verfolgt werden. Typische Reaktionszeiten betragen 10 bis 18 Stunden. Die Kathode besteht gewöhnlich aus Quecksilber oder vorzugsweise Blei. Das Material der Anode ist nicht besonders kritisch. Beispielsweise kann Platin oder Quecksilber verwendet werden. Sowohl der Kaholyt als auch der Anolyt bestehen aus Schwefelsäure. Es ist empfehlenswert, die Oberfläche der Kathode zu reinigen, um beste Ergebnisse zu erhalten, so dass eine Vergiftung der Kathodenoberfläche während der elektrolytischen Reduktion nicht stattfinden kann. Die Ausbeuten liegen im Bereich von 60 bis 65% der Theorie. Bei der Reduktion von 7,8 g des Äthylesters in 25%iger Schwefelsäure und mit einer Bleikathode wird eine Stromausbeute von 25,6% nach 18 Stunden erhalten. Häufig beträgt die Stromausbeute 30 bis 40%.

Das erfindungsgemässe Verfahren liefert zwei Hauptreaktionsprodukte, nämlich den Alkohol und den Äther des eingesetzten Esters. Das Gemisch kann aus etwa 60% des Alkohols und etwa 40% des entsprechenden Äthers bestehen. Es kann noch untergeordnete Mengen an nicht-umgesetztem Ester enthalten, der sich leicht wiedergewinnen lässt.

Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch mit einer Base, wie Natronlauge oder vorzugsweise Ammo2

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niak, neutralisiert und mit n-Butanol oder tert.-Butanol extrahiert werden. Das aus der Elektrolyszelle abgetrennte Reaktionsgemisch kann unmittelbar mit einem geringen Überschuss Cysteamin in Form der Base oder des Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids oder Hydrobromids, zum entsprechenden Thioamin in etwa 60%iger Ausbeute umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 100 bis 120°C während 3 bis 12 Stunden unter Rühren durchgeführt. Das Thioamin wird in an sich bekannter Weise isoliert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Als Elektrolysezelle wird ein abgeschnittenes, 800 ml fassendes Becherglas mit Kunststoffdeckel verwendet. Die Kathode wird aus 1,6 mm dickem Bleiblech hergestellt. Die Anode besteht aus einem Platindrahtzylinder, der vom Kathodenraum durch ein poröses Tonrohr getrennt ist. Als Katholyt und Anolyt wird 25%ige Schwefelsäure in sterilem Wasser verwendet. Die Elektrolysezelle wird an eine Stromquelle von 15 V und 15 A angeschlossen.

Die Elektrolysezelle wird aufgebaut und mit der verdünnten Schwefelsäure beschickt. An die Bleikathode wird 5 Minuten eine Spannung von 4,5 V angelegt. Sodann wird die Bleikathode aus der Zelle entnommen, mit destilliertem Wasser gespült und ihre Oberfläche mit einem mit Seife getränkten Kunststoffschwämmchen poliert. Sodann wird die Bleikathode wieder in die Zelle eingebracht und die Bleielektrode 5 Minuten als Anode geschaltet. Es bildet sich auf ihrer Oberfläche eine Schicht von braunem Bleioxid. Die Bleielektrode wird mit destilliertem Wasser gespült und erneut mit einem mit Seife getränkten Kunststoffschwämmchen poliert. Dieses Aktivierverfahren wird zweimal wiederholt.

Zur elektrolytischen Reduktion werden 330 ml 25%ige Schwefelsäure und 80 g (0,519 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcar-bonsäureäthylester eingesetzt. Die Stromstärke beträgt 4,75 A, die Spanung 4 bis 4,3 V.

An die Elektrolysezelle wird eine Stromstärke von 4,75 A angelegt. Die verdünnte Schwefelsäure wird auf einer Heizplatte bei 50 bis 55 °C magnetisch gerührt. Sodann wird der Ester innerhalb 5 Minuten zugegeben und die elektrolytische Reduktion 12 Stunden durchgeführt. 1 ml des Katholyts werden in ein NMR-Röhrchen gegeben, und das Spektrum wird in einem NMR-Spektrometer hoher Auflösung aufgenommen. Nach 18 Stunden wird die elektrolytische Reduktion abgebrochen und vom Produkt nochmals das NMR-Spektrum aufgenommen. Das Produkt besteht zu etwa 50% aus dem Alkohol und 50% aus dem Äthyläther. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.

Beispiel 2

Es wird eine Elektrolysezelle des H-Typs mit einer groben gesinterten Scheibe aufgebaut, die die beiden Abteile voneinander trennt. Als Anode wird ein Platindrahtnetzzylinder und als Kathode eine Schicht Quecksilber verwendet. Die Elektroden sind an in das Glas eingeschmolzene elektrische Leiter angeschlossen. Diese Leiter sind ihrerseits an eine Stromquelle angeschlossen. Als Katholyt und Anolyt dient 25%ige Schwefelsäure in sterilem Wasser. Die Schwefelsäure wird mit einem Magnetrührstab auf der Quecksilberschicht gerührt.

In den Kathodenraum wird eine Lösung von 6,0 g (0,039 Mol; 20% Gewicht/Volumen) 5-Methyl-4-imidazolcarbon-säureäthylester in 30 ml 25%iger Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird bei 50 °C gerührt. Es wird eine Spannung von 9 V angelegt und die Stromstärke auf 1 A eingestellt. Zur Erhöhung der Leitfähigkeit der Lösung werden 2,5 g Kaliumdihy-drogenphosphat und weitere 5 ml der 25%igen Schwefelsäurelösung zugegeben. Nach 18 Stunden wird das NMR-Spek-trum des Reaktionsgemisches aufgenommen. Die Reduktion ist zu 75 bis 85% beendet. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Nach Zusatz von festem Natriumchlorid wird die wässrige Lösung viermal mit jeweils 50 ml tert.-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 3,8 g (76 bis 78% d. Th.) eines Öls, das ein 55:45-Gemisch des Äthers und des Alkohols darstellt. Dieses Gemisch wird mit Cysteamin-hydrochlorid in Essigsäure unter Rückfluss erhitzt. Es wird das reine Thioamin erhalten, das in Form des Dihydrochlorids in mindestens 60%iger Ausbeute isoliert wird.

Beispiel 3

Das gemäss Beispiel 1 oder 2 aus 6 g 5-Methyl-4-imidazol-carbonsäureäthylester erhaltene Reaktionsgemisch in 30 ml 25%iger Schwefelsäure wird folgendermassen mit Cysteamin umgesetzt:

Das Reaktionsgemisch wird mit 5,95 g Cysteamin versetzt und die Lösung langsam innerhalb 2 Vi Stunden auf 110 bis 120°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Dünnschichtchromatographie analysiert und erneut 3 Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Hälfte des Reaktionsgemisches mit 6 ml konzentrierter Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8,7 eingestellt. Nach Zugabe von Natriumchlorid wird das Gemisch viermal mittert.-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in Isopropanol aufgeschlämmt und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen fällt das Thioamin in Form des Dihydrochlorids aus und wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,49 g (60% d. Th.) Produkt erhalten.

Beispiel 4

Beispiel 1 und 2 wird mit 4-Imidazolcarbonsäuremethyl-ester wiederholt. Es wird ein Gemisch von 4-Methoxymethyl-imidazol und 4-Hydroxymethylimidazol erhalten, das gemäss Beispiel 3 zum entspechenden Thioamin umgesetzt wird.

Gemäss Beispiel 1 oder 2 wird der 5-Methyl-4-imidazolcar-bonsäurebutylester zu einem Gemisch von 4-Butoxymethyl-imidazol und 4-Hydroxymethylimidazol reduziert. Aus diesem Gemisch wird gemäss Beispiel 3 das entsprechende Thioamin hergestellt.

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Claims

630366 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Hydro-xymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkoxymethylimi-dazol, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederen Alkylester einer gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Imadazolcarbonsäure in 15 bis 50%iger Schwefelsäure bei einer Konzentration von 1 molar bis zur Löslichkeitsgrenze und bei Temperaturen von 40 bis 75 °C elektrolytisch reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion an einer Bleikathode durchführt, die frei von Verunreinigungen gehalten wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äthylester der 4-Imidazolcarbonsäure einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Methylester der 4-Imidazolcarbonsäure einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Butylester der 4-Imidazolcarbonsäure einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die elektrolytische Reduktion in 25%iger Schwefelsäure und bei einer Stromdichte von 0,10 bis 0,25 A/cm3 durchführt.