CH630603A5 - Verfahren zur herstellung von verbindungen mit stimulierender wirkung auf beta-adrenorezeptoren. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit stimulierender Wirkung auf ß-Adreno-rezeptoren.
R-
Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von neue ß2-Adrenorezeptoren-Stimulantien der allgemeinen Formel I:
CH20H
R N(CH2)n - Ç - NH - CH0 -
H
in der R1 für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Acylgruppe der Formel COR5 (worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet) steht, R2 für eine Arylgruppe der Formel:
R
(worin R6 ein Wasserstoffatom oder unabhängig voneinander eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Dialkylamino und Trifluormethyl bedeutet oder eine
3,4-Methylendioxygruppe
-CK^
CH.
30
35
40
45
bedeutet) steht, R3 für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht und R4 für Wasserstoff steht, und n den Wert 1,2 oder 3 hat, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und Hydrate dieser Verbindungen und Salze davon.
Die oben zur Bezeichnung einer ganzen Gruppe oder eines Teiles davon verwendeten Bezeichnungen «Alkyl» und «Alkoxy» sollen Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten.
Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht R1 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Acetyl, R2 steht für Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Fluorophenyl, o- oder p-Tolyl, p-Hydroxyphenyl oder Methylendioxyphenyl, R3 steht für Wasserstoff oder insbesondere Methyl und R4 steht für Wasserstoff.
Bei einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen steht R1 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Acetyl, R2 steht für Phenyl oder o- oder p-Tolyl, R3 steht für Methyl und R4 steht für Wasserstoff.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenylamino)propyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hydrat und 4-Hy-
65
(I)
droxy-a1-[[[l-methyI-2-(methylphenyl-amino)äthyl]ammo]methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben allgemein eine selektiv stimulierende Wirkung auf die ß2-adren-ergetischen Rezeptoren, so dass sie als Bronchodilatoren verwendet werden können, ohne dass sie eine signifikante Erhöhung der Herzgeschwindigkeit bewirken. Ähnlich wie bekannte ß2-selektive Stimulantien sind die Verbindungen auch als Inhibitoren für die Magensäuresekretion und als Relaxantien für die Uterusmuskulatur geeignet, um Beschwerden vor der Geburt zu verhindern.
Einige der Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze unterscheiden sich von bekannten selektiven ß2-Adrenorezeptorstimulantien dahingehend, dass sie gegenüber der glatten Muskulatur der Atmungsorgane aktiver sind als gegenüber der Skelettmuskulatur. Sie wirken daher als Bronchodilatoren schon bei Dosen, die unerwünschte Tremoreffekte minimalisieren, welche bei bekannten selektiven ß2-Adrenorezeptorenstimulantien auftreten können. Die Verbindungen sind besonders gut zur Behandlung von Bronchospasmen geeignet.
Die ß2-stimulierende Aktivität zeigt sich durch die Fä-50 higkeit der Verbindungen, eine Entspannung des spontanen Tonus der isolierten Luftröhre von Meerschweinchen zu induzieren, wobei auf den isolierten Vorhof von Meerschweinchen nur ein minimaler Effekt ausgeübt wurde.
Die relative Selektivität der Wirkung der Verbindungen ss der Formel I auf die glatte Muskulatur der Atmungsorgane anstatt auf die Skelettmuskulatur wird bei der anaesthesier-ten Katze klar demonstriert. Die Verbindung wird durch eine Kanüle, die in die jugulare Vene eingeführt ist, einer anaesthesierten Katze injiziert, die einer bilateralen Vagoto-60 mie unterworfen worden war. Es werden gleichzeitig die Effekte auf die glatte Muskulatur der Atmungsorgane, die Skelettmuskulatur, den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit gemessen. Die bronchodilatorische Aktivität auf die glatte Muskulatur der Atmungsorgane wurde in der Weise nachgewiesen, dass die Verminderung des durch 5-Hydroxy-tryptamin induzierten Zunehmens des Drucks der Luftwege gemessen wurde. Der Druck der Luftwege wurde unter Anwendung einer Modifizierung der Dixon-Brodie-Technik (j.
630 603
Physiology, 31, 97 bis 173, 1903) gemessen. Die ß-stimulie-rende Aktivität auf die Skelettmuskulatur wurde in der Weise bestimmt, dass die Verminderung des Tonus des linken Soleusmuskels gemessen wurde, der während eines submaximalen Starrkrampfes entwickelt worden war. Diese Methode wird von Bowman und Nott in Br. J. Pharmac., 38, 37 bis 49, 1979), beschrieben. Der Blutdruck wurde an der Halsschlagader überwacht. Die Herzgeschwindigkeit wurde durch eine Sofort-Messeinrichtung gemessen, die durch den Pulsdruck ausgelöst wurde.
(—)-Isoprenalin wurde bei allen Versuchen als Referenzverbindung verwendet.
Eine weitere verwertbare Aktivität, die bei einigen erfin-dungsgemässen Verbindungen festgestellt wurde, besteht darin, dass sie einen verminderten Effekt auf den Blutdruck ausüben, so dass das Auftreten einer reflektorischen Tachycardie bei wachen Tieren vermindert werden kann, bei denen die barostatischen Reflexe nicht verschlechtert sind.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I minde10
15
stens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, schliesst die Erfindung auch alle möglichen optisch aktiven Formen und razemischen Gemische der Verbindungen ein. Gemische der razemischen Verbindungen können durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder ihrer Säureadditionssalze aufgetrennt werden. Jedes Razemat kann sodann durch herkömmliche Methoden aufgelöst werden, beispielsweise durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Hydrate der Verbindungen der Formel I. Solche Salze schliessen die Säureadditionssalze, z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride und Sulfate, und Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, ein. Auch die amphotere Natur der Verbindungen kann ausgenützt werden, um Salze mit Alkalimetallen, z. B. Natriumsalze, zu bilden.
(1) Die Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel II:
R-
R1N(CH2)n - Ç - NH - CH0 -
I,
R*
H
C°2R< CH-/ / \ V- OH
(IX)
in der R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R7 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di-glyme, reduziert. Alternativ können Verbindungen der Formel I auch durch Reduktion der Ester II mit Reagenzien,
R^r C0(CH2)n_1 -
30
35
R
RÌ
I
C - NH
I
H
wie Natriumdihydrobis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder mit Calcium-oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, z. B. Äthanol, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II können ihrerseits aus Verbindungen der Formel III:
CHg - CH
du)
durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, wie Diboran, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II oder III können durch eine reduktive Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V):
A2NCH2Y OH
(V)
worin A Benzyl oder Wasserstoff bedeutet, Y für -CHOH oder > C=O steht und Z für C02R7, worin R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeutet, oder Z für -CH2OH steht, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (IV)
I3
R, - NXC = O
(IV)
45 angegebene Bedeutung hat; und wenn Z für C02R7 steht, dann die Gruppe Z zur -CH2OH-Gruppe reduziert, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin oder Gemischen davon, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie ei-50 nes Alkanols, vorzugsweise von Äthanol, hergestellt werden.
(2) Die Verbindungen der Formel I können auch durch reduktive Alkylierung eines Amins der Formel VI:
worin Rj, R2, R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X für-(CH2)n oder-CO(CH2)n_1; wobei n die oben
CH20H
(PhCH2)=^N-CH2-Y
worin Y für -CHOH oder C=O steht, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel TV, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für (CH2)n steht, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin oder Gemischen davon, und in einem Lösungsmittel, wie in einem Alkanol, vorzugsweise Äthanol, hergestellt werden.
(2) Die Verbindungen der Formel I können auch durch reduktive Alkylierung eines Amins der Formel VII:
5
630 603
mit einem Keton oder Aldehyd der Formel IV, worin X für (CH2)n steht, durch (a) eine katalytische Hydrierung, wie in (1) oder (2) beschrieben, oder durch (b) Verwendung eines io Reduktionsmittels, wie eines komplexen Metallhydrids, insbesondere Natrium- oder Kaliumborhydrid oder Natrium-cyanoborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Al-kanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, hergestellt werden. Das Verfahren (a) ist mit dem oben angegebenen 15 Verfahren (2) verwandt, da die Verbindung der Formel VII durch Debenzylierung der Verbindung der Formel VI beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, hergestellt werden kann. Bei den Verfahren (a) und (b) können die phenolischen Gruppen in den Verbindungen VI und VII geschützt werden beispielsweise als Ester, z. B. als Acetat, das anschliessend durch Hydrolyse mit Säure oder Alkali entfernt wird, oder als Äther, wie Methyl- oder Benzyläther, welche Gruppe anschliessend durch Behandlung mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, entfernt werden kann. Wenn ein Benzyläther als Schutzgruppe ausgewählt wird, dann wird beim Verfahren (a) die Gruppe während der Hydrierungsstufe entfernt. Beim Verfahren (b) wird die Benzylgruppe anschliessend durch katalytische Hydrierung oder durch eine Mineralsäure, wie Bromwasserstoffsäure, entfernt.
(4) Die Verbindungen der Formel I können auch in der Weise herstellt werden, dass man ein Amin der Formel VIII mit einem Glyoxal der Formel IX:
R-
r"*n(ch2)— c-nh2 (vili)
•2 u
R R
Ar-CO-CHO
(IX)
worin R1, R2, R3, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ar für die Gruppe
CHgOH
oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe steht, kondensiert. Die so gebildete SchifFsche Base wird sodann mit einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasserstoff und eines Katalysators, z.B. einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium, Platin oder Gemischen davon, und in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, vorzugsweise Äthanol, reduziert.
(5) Die Verbindungen der Formel I können auch in der Weise hergestellt werden, dass man ein Amin der Formel VIII mit einem Epoxid der Formel X oder einem Halogen-hydrin der Formel XI:
CH Ar
OH
CHg-CH-Ar
(X)
Hai
(XI)
a2T
umwandelbar ist.
50
worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, oder einem Alkanol, wie Äthanol, umsetzt.
Man kann auch ein Epoxid verwenden, in dem die Gruppe Ar eine Gruppe bedeutet, die in eine Gruppe:
XHgOH
Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist die Gruppe:
30
in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen stehen oder miteinander eine Methylengruppe -(CH2)m-, wobei m 3,4 oder 5 ist, bilden. Diese Gruppe kann hydrolysiert werden, 40 um die Gruppe:
45
/ \
CHgOH
OH
zu bilden.
(6) Die Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R4 für Wasserstoff steht, können auch durch Hydrierung des Benzylderivats der Formel XII:
.CH2Ph
R-^CCH,,) CHN
55
R
2 'n Y
A-
(XII)
'CHgCOAr worin R1, R2, R3, n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Ge-60 mischen davon, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Äthanol, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XII können durch Kondensation des N-Benzylamins der Formel XIII mit einem Halogenketon der Formel XIV: qjj
65 1 2
R1N(CHq) CHNH
■2 2 nl3 (XIII)
R
R-
630 603
6
Hai-CH^-CO-Ar
(XIV)
worin R1, R2, R3, n, Hai und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, einem Keton, z.B. Methyläthyl-
keton, einem Alkanol, wie Äthanol, oder einem halogenier-ten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, hergestellt werden.
(7) Bei einem weiteren Verfahren kann man ein Zwischenprodukt der Formel XV:
R-
I
Hai
I
RXN(CH2)~ Ç-^ï=C-C0 Ar
R
1"
(XV)
worin R1, R2, R3, R4, n, Hai und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduzieren. Diese Reduktion kann mit Diboran, Lithiumaluminiumhydrid oder einem Alkalimetallhydrid bewirkt werden. Die Verbindung der Formel XV kann durch Kondensation eines Benzoylhalogenids mit i5 dem entsprechenden Isocyanid hergestellt werden.
(8) Die Verbindungen der Formel I, ausgenommen, wenn R6 für OH steht, können auch durch Hydroxymethy-Iierung einer Verbindung der Formel XVI:
CH0Ph
| 2
R1N(CH2) - CH-N-CH2-CH(OH)
lo U
R
R-
OH (XVI)
worin R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Verbindung in Gegenwart einer starken Base und eines Alkalimetallborats und durch anschliessende katalytische Debenzylierung hergestellt werden.
Bei der Durchführung des Hydroxymethylierungs-verfahrens kann Formaldehyd selbst oder jede beliebige Formaldehydquelle, wie para-Formaldehyd, verwendet werden. Eine wässrige Lösung von Formaldehyd, z.B. 40%iges Formalin, wird bevorzugt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetyllhy-droxids, z.B. von Natriumhydroxid, und eines Alkalimetall-30 borats, insbesondere von Natriumborat, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
(9) Die Verbindungen der Formel I, bei denen R4 für Wasserstoff steht und R6 nicht die Bedeutung OH hat, kön-35 nen auch durch Chlormethylierung einer Verbindung der Formel XVII:
CH9Ph
I
R1!* ( CH2 ) ~ CH-N -CH0—CO
I,
R*"
I
R"
OH
(XVII)
worin R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd und Salzsäure, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, hergestellt werden. Das resultierende Chlormethylderivat der Formel XVIII:
CHgPh
R1N ( CHg ) -CH-N -CH2 -CO
^ 2 i %
R R
(XVIII)
wird sodann mit Wasser, vorzugsweise unter Erhitzen, zu dem Hydroxymethylderivat XIX:
CHgPh
- CH20H
R
2/rrri_l,^/I,2~v'u
R1^ CH0 ) — CH-N-CH0—CO I c
-OH
R-
(XIX)
hydrolysiert. Die Reduktion dieser Verbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, und die anschliessende Entfernung der N-Benzylgruppe liefern die Verbindung der Formel I.
Die Amine der Formel VIII, die bei dem Verfahren (4)
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verwendet werden, können durch folgende Reaktionssequenz hergestellt werden:
R3
1 . . i
R NH + H00C-(CH2)n_1-C NHCOgCHgPh
(a)
R
R-
RXN —C0(CHo) ,-C NHC0oCHoPh | v 2'n-1 « 2 2
R2 l(b) R4 (XX)
R3
RV- (CH2)n-C-NH2
1-
R
Die erste Stufe (a) wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise von Carbonyldiimidazol oder Dicyclo-hexylcarbodiimid, in Tetrahydrofuran durchgeführt. Das so gebildete Amid XX wird in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Holzkohle, hydriert, um die Benzyloxycarbonylgruppe zu entfernen, worauf mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert wird.
Dieser Weg ist besonders gut geeignet, um optisch aktive Amine herzustellen, wo R3 und R4 verschieden sind. Die Benzyloxycarbonylgruppe ist zwar eine bevorzugte Schutzgruppe, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen verwendet werden.
Die perorale Verabreichung erfolgt am geeignetsten in Form von Tabletten, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden können und die erforderlichenfalls beschichtet werden können. Es können auch lösliche Tabletten verwendet werden, die für die sublinguale Verabreichung geeignet sind.
Injizierbare Zubereitungen können unter Zuhilfenahme von physiologisch annehmbaren Trägern und Mitteln in Form von Lösungen, Suspensionen oder als trockene Produkte zur Rekonstitution vor Gebrauch formuliert werden.
Für die Verabreichung durch Inhalation der erfindungs-gemässen Arzneimittel können diese in Form von Inhalationsaerosolen mit dosierbarer Dosis, als Lösungen oder Suspensionen, die zur Vernebelung durch mechanische Massnahmen geeignet sind, oder als Patronen, aus denen die pulverförmige Zusammensetzung unter Zuhilfenahme einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann, vorliegen.
Die Dosierung, in welcher die Wirkstoffe verabreicht werden, kann innerhalb eines weiten Bereichs variieren. Ein geeigneter Bereich für die Tagesdosis für die systemische Anwendung ist im allgemeinen 0,5 bis 100 mg. Die Arzneimittel können vorteilhafterweise so formuliert werden, dass sie eine Dosis innerhalb dieses Bereiches entweder als einzelne Einheit oder als Anzahl von Einheiten ergeben.
Bei der Verwendung eines Aerosols für die Bronchodilatation kann die Dosierungseinheit in der Weise bestimmt werden, dass man ein Dosierungsventil in der Aerosolpak-kung vorsieht, das eine dosierte Menge beim Gebrauch abgibt. Eine solche dosierte Menge kann z.B. 10 bis 1000 (ig sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-Hydroxya1-[[[l-methyl-2-(methylphenylamino)äthyl]-amino]-methyl]-1,3-benzoldimethanol:
(a) 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[[l -methyl-2-(methylphe-5 nylamino)äthyl]amino]äthyl]benzoesäure, Methylester, Dihydrochlorid:
2-Hydroxy-5-[[bis(phenylmethyl)amino]acetyl]benzoe-säure, Methylester wurde aus dem Hydrochloridsalz (10,44 g) mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung erzeugt und io in Äthylacetat hineinextrahiert. Eine Lösung der freien Base und l-(N-Methyl-N-phenylamino)-2-propanon (4,0 g) in Äthanol (400 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (2,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (2,0 g) i5 hydriert. Die WasserstofFaufnahme war nach 72 h vollständig.
Die Katalysatoren wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in trockenem Äther aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und 20 mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Produkt als grauweisser Feststoff (9,3 g) erhalten wurde.
Die Umkristallisation aus Äthylacetat und Leichtbenzin lieferte ein grauweisses Pulver, Fp. 155 bis 160 °C.
(b) 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-(methylphenylamino)-25 äthyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol:
2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-2-(methylphenyl-amino)äthyl]amino]äthyl]benzoesäure, Methylester wurde aus dem Dihydrochloridsalz (3,5 g) mit Natriumbicarbonat erzeugt und in Äthylacetat hineinextrahiert. Eine Lösung der 30 freien Base in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) in Tetrahydrofurant (100 ml) von 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Wasser (5 ml) wurde sorgfaltig zugesetzt, worauf 35 5M-Salzsäure (ca. 30 ml) zugegeben wurde, bis sich die Suspension aufgelöst hatte. Das gerührte Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Natrium-40 bicarbonat und Äthylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit trockenem Äther gerührt. Die Flüssigkeiten wurden von dem zurückbleibenden Gummi dekantiert und stehen gelassen. Das Produkt kristal-45 lisierte als weisses Pulver (700 mg), Fp. 102 bis 107 °C. Gefunden: C 69,2; H 7,9; N 8,7; theoretische Werte für Ci9H26N203: C 69,1; H7,9; N 8,5%.
Beispiel 2
so N-[2-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phe-nyl]äthyl]amino]-2-methyläthyl]-N-phenylacetamid:
Eine Lösung von N-(2-Oxopropyl)-N-phenylacetamid (3 g) und 4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (5,7 g) in Äthanol (400 ml) wurde bei 55 Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (2 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (2,0 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 48 h beendigt.
Die Katalysatoren wurden abfiltriert und das Lösungs-6o mittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch ein gelber Gummi erhalten wurde, der mit trockenem Äther verrührt wurde, wodurch ein lederfarbiges Pulver (2,1 g), Fp. 120 bis 128 °C (aus Äthylacetat) erhalten wurde.
65 Beispiel 3
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-(phenylamino)äthyl]ami-no]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid:
Eine Lösung von l-(Phenylamino)-2-propanon (1,95 g)
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und 4-Hydroxy-a1 -[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (4,75 g) in Äthanol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur und Ätmosphärendruck auf 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,5 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,5 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 27,5 h beendigt. Die Katalysatoren wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde durch Hyflo filtriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Niederschlag wurde mit trockenem Äther gewaschen und das Produkt wurde als cremefarbenes Pulver (4,6 g), Fp. > 200 °C (Zers.) erhalten.
Beispiel 4
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(phenylamino)propyl]ami-no]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hemihydrat:
(a) 2-Hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[[l -methyl-2-[(phenyl-amino)carbonyl]äthyl]amino]äthyl]benzoesäure, Methylester:
2-Hydroxy-5-[[bis(phenylmethyl)amino]acetyl]benzoe-säure, Methylester wurde aus dem Hydrochloridsalz (14,42 g) mit 8% Natriumbicarbonat erzeugt und in Äthylacetat hineinextrahiert. Eine Lösung der freien Base und Acetoacetanilid (6,0 g) in Äthanol (400 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (2,5 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (2,5 g) als Katalysatoren hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 72 h vollständig.
Die Katalysatoren wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in trockenem Äther aufgelöst. Das Produkt fiel aus der ätherischen Lösung als weisses Pulver (7,2 g), Fp. 124 bis 128 °C, aus.
(b) 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(phenylamino)pro-pyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hemihydrat:
2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-2-[(phenylami-no)carbonyl]äthyl]amino]äthyl]benzoesäure, Methylester (2,85 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) von 0 °C unter Rühren gegeben.
Das gerührte Gemisch wurde sodann 8 h am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Wasser (7,5 ml) wurde sorgfältig zugegeben. 5M-Salzsäure (ca. 45 ml) wurde zugesetzt, bis die Suspension unter Bildung von zwei Schichten aufgelöst war. Das gerührte Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 8%iger Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit trockenem Äther verrührt. Die Flüssigkeiten wurden von dem zurückbleibenden Gummi abdekantiert, filtriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Produkt wurde als lederfarbenes Pulver (1,1 g), Fp. 90 bis 95 °C, isoliert.
Beispiel 5
a1-[[t2-(Äthylphenylamino)-l-methyläthyl]amino]me-thyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hydrat:
4-Hydroxya1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-l,3-ben-zoldimethanol (6,9 g) in Äthanol (250 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,0 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 17 h beendigt. l-(Äthylphenylamino)-
2-propanon (2,44 g) und Essigsäure (1,9 ml) in Äthanol (60 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei 40 °C und Atmospährendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 6 h beendigt.
Die Katalysatoren wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure gereinigt. Methanol : Äthylacetat (1: 9) eluierte eine geringfügige Verunreinigung. Methanol: Äthylacetat (3:7) lieferte das Produkt als festen Schaum (3,12 g).
Die freie Base wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Produkt als weisses Pulver (3,4 g), Fp. 88 bis 93 °C (erweicht bei 78 °C) erhalten wurde.
Beispiel 6
4-Hydroxy-a1-[[[2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-l-methyläthyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Sulfat (1:2):
Eine Lösung von 4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)ami-no]methyl]-l,3-benzoldimethanol (5,5 g) in Äthanol (250 ml) wurde bei 40 °C und Atmosphärendruck über vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,0 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war noch 3 h beendigt.
l-[(4-Methoxyphenyl)methylamino]-2-propanon (2,66 g) und Essigsäure (1,6 ml) in Äthanol (60 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 15 min unter Stickstoff bei 40 °C gerührt. Sodann wurde es bei 40 °C und Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 2 h beendigt.
Die Katalysatoren wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und das Rückstand wurde in Wasser (150 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure gereinigt. Methanol : Äthylacetat (1:9) eluierte eine geringfügige Verunreinigung. Methanol : Äthylacetat (3 : 7) lieferte das Produkt als gelbes Öl. Das Produkt wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit ätherischer Schwefelsäure behandelt. Das Produkt wurde als weisses Pulver (4,95 g), Fp. > 150 °C (Zers.), isoliert.
Beispiel 7
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenylamino)pro-pyl]amino]methyl]-l ,3-benzoldimethanol:
(a) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[[l-me-thyl-3-(methylphenylamino)propyl](phenylmethyl)amino]-äthanon:
Eine Lösung von 2-Brom-l-[4-hydroxy-3-(hydroxyme-thyl)phenyl]äthanon (9,1 g) und N-Methyl-N-phenyl-N'-(phenylmeihyl)-l,3-benzoldiamin (16,6 g) in Butanon (200 ml) wurde 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und das Aminhydrobromid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und eine Lösung des Rückstands in 2N-Salzsäure (200 ml) wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die saure Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, wodurch ein brauner Gummi (10,7 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt in Äthylacetat wurde durch eine Säule
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mit Kieselsäure (100 g) filtriert, wodurch ein leichtbrauner Gummi (7,9 g) erhalten wurde.
(b) 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenylami-no)propyl](phenylmethyl)amino]methyl]-l,3-benzoldimetha-nol:
Eine Lösung von Natriumborhydrid (10 g) in Wasser (30 ml) und 2N-Natriumhydroxid (10 ml) wurde im Verlauf von 10 min zu einer gerührten Lösung von l-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[[l-methyl-3-(methylphenyl-amino)propyl](phenylmethyl)amino]äthanon (7,8 g) in Äthanol (100 ml) von 60 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h lang bei 60 °C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 2N-Salzsäure angesäuert und das Äthanol wurde abgedampft. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erneut mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein grauweisser Feststoff (7,4 g), Fp. 125 °C, erhalten wurde.
(c) 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenylami-no)propyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol:
Eine Lösung von 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methyl-phenyl)amino)propyl](phenylmethyl)amino]methyl]-l,3-ben-zoldimethanol (2,1 g) in Äthanol (100 ml), die Essigsäure (0,65 ml) enthielt, wurde auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (0,3 g) 18 h lang hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und eine Lösung des Rückstands in Wasser (70 ml) wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, wodurch ein farbloser Gummi (1,2 g) erhalten wurde. Der Gummi (1 g) wurde aus Isopropylacetat (4 ml) kristallisiert, wodurch ein weisser Feststoff (0,45 g), Fp. 95 bis 98 °C, erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Isopropylacetat lieferte (0,27 g), Fp. 99 bis 101 °C. Gefunden: C 69,58; H 8,1; N 7,99; theoretische Werte für C20H28N2O3: C 69,74; H 8,19; N 8,13%.
Beispiel 8
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenylamino)pro-pyl]amino]methyl]-l ,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hydrat:
4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol _(4,0 g) und 4-Methylphenylamino)-2-butanon (1,95 g) in Äthanol (250 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,0 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 25 h beendigt.
Die Katalysatoren und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Äthylacetat : Methanol (7: 3) eluierte das Produkt als gelbes öl, das in Methanol in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
Das gummiartige Produkt wurde mit Äther verrührt, wodurch ein lederfarbenes Pulver (0,9 g) erhalben wurde, das bei Temperaturen oberhalb 50 °C erweichte.
Äquivalentgewicht: gefunden 238, theoretisch 218. Gefunden: C 55,1; H 7,1; N 6,2; theoretische Werte für C20H28N2O3-2HCl-H2O C 55,2; H 7,4; N 6,4%.
Beispiel 9
a1-[[[2-[N-(4-Fluorphenyl)-N-methylamino]-l-methyl-äthyl]amino]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol, Hydrochlorid (1: 1,5):
4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (5,0 g) in Äthanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduzier630 603
tem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,0 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 22 h beendigt. Essigsäure (1,45 ml) wurde zugesetzt und das gerührte Gemisch wurde unter Stickstoff auf 50 °C erhitzt. l-[N-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-amino]-2-propanon (2,00 g) in Äthanol (50 ml) wurde zugesetzt und das gerührte Gemisch wurde bei 50 °C und Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 8 h beendigt. Die Katalysatoren wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 8%iger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) aufgelöst und mit Äthylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure gereinigt. Äthylacetat : Methanol (3 : 1) eluierte das Produkt als gelbes Ol. Das Produkt wurde in der minimalen Menge von kaltem Äthylacetat aufgelöst, mit Äther (200 ml) verdünnt und sodann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde als weisses Pulver (2,3 g), Fp. 88 bis 93 °C, isoliert.
Beispiel 10
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-[N-methyl-N-(4-methylphe-nyl)amino]äthyl]amino]methyl-l ,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid:
4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (5,0 g) und l-[N-Methyl-N-(4-methyl-phenyl)amino]-2-propanon (2,03 g) in Äthanol (300 ml) wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,0 g) und 5% Platinoxid auf Holzkohle (1,0 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 22 h beendigt. Die Katalysatoren wurden abfiltriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure gereinigt. Äthylacetat : Methanol (3 :1) eluierte das Produkt als gelbes Öl, das mit Kieselsäure verunreinigt war. Das Produkt wurde in der mimmalen Menge von kaltem Äthylacetat aufgelöst, mit Äthylacetat (200 ml) verdünnt und mit Chlorwasserstoff behandelt. Das Dihydrochloridsalz wurde als cremefarbenes Pulver (2,25 g), Fp. 50 °C (Zers.), isoliert.
In ähnlicher Weise wurde 4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylme-thyl)amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol reduktiv mit dem entsprechenden Keton alkyliert, wodurch die folgenden Verbindungen gemäss der Erfindung erhalten wurden:
4-Hydroxy-a1-[[[2-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]-
1-methyläthyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Fp. 80 °C (Zers.) aus l-[Methyl-[4-(phenylmethoxy)pheny$]ami-no]-2-propanon.
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-[(2-methylphenyl)ami-no]äthyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hemihydrat, Fp. 85 °C (Zers.) aus l-[(2-Methyl-phenyl)-(phenylmethyl)amino]-2-propanon.
aM[[3-(Äthylphenylamino)-l-methylpropyl]amino]me-thyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hemihydrat, Fp. 70 °C (Zers.) aus 4-(Äthylphenylamino)-
2-butanon.
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-[(2-methylphenyl)ami-no]propyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Fp. 75 °C (Zers.) aus 4-[(2-Methylphenyl)amino]-2-butanon.
a1-[[[3-(4-Fluorphenyl)methylamino]-l-methylpro-pyl]amino]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hydrat, Fp. 54 bis 57 °C, aus 4-[(4-Fluorphe-nyl)-methylamino]-2-butanon.
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-[methyl-(2-methylphenyl)-amino]propyl]amino]methyl]-l ,3-benzoldimethanol, Di-
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hydrochlorid, Sesquihydrat, Fp. 90 bis 100 °C, aus4-[Me-thyl-(2-methylphenyl)-amino]-2-butanon.
4-Hydroxy-a1-t[[l-methyl-3-[methyl-[3,4-[methylen-bis(oxy)]phenyl]amino]propyl]amino]methyl]-l,3-benzoldi-methanol, Fp. 50 °C (Zers.), aus [Methylenbis(oxy) benzolamino]-2-butanon.
Beispiel 11
al-[[[l>l-Dimethyl-2-(methylphenylamino)äthyl]amino]-methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol:
(a) N-Methyl-N-phenyl-2-methyl-1,2-propandiamin:
Kaliumcyanid (7,5 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (25 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. 2-Methyl-3-(methylphenylamino)-2-propanol (4,7 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (25 ml) wurde zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wurde 2,5 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Sie wurde in Eis abgekühlt und mit 5N-Natriumhydroxid alkalisch gemacht und in Äther
(4 x 100 ml) extrahiert. Es wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein oranges Öl (1,8 g) erhalten wurde. Das Öl wurde unter vermindertem Druck bei 100 °C und 3 x 10-2 mm Hg destilliert, wodurch das Diamin (1,6 g) erhalten wurde.
(b) a1-[[[l, 1 -Dimethyl-2-(methylphenylamino)äthyl]ami-no]methyl]-4-phenylmethoxy-l,3-benzoldimethanol:
5-(Dichloracetyl)-2-(phenylmethoxy)benzoesäure, Methylester (2,47 g) wurde zu frisch geschnittenem Natrium (0,38 g) in analarem Methanol (80 ml) gegeben und die Lösung wurde unter Rückfluss 15 min lang erhitzt. 0,5N-Salzsäure (10 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 15 min lang am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Glyoxal wurde in Äther (2 x 25 ml) extrahiert. Es wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. N-Methyl-N-phenyl-2-methyl-1,2-propandiamin (1,2 g) in Äthanol (25 ml) wurde zu dem Glyoxal in Äthanol (25 ml) zugesetzt und die Lösung wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Die resultierende orange Lösung wurde zu einem viskosen Öl eingedampft. Eine Lösung des Öls in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) unter Stickstoff gegeben und in Eis abgekühlt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurde Wasser (1 ml) zugesetzt. Sodann wurde 2N-Natriumhy-droxidlösung (2 ml) und Wasser (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure gereinigt. Das Eluierungs-mittel war Äthylacetet : Methanol (95 : 5). a1-[[[l,l-Dime-thyl-2-(methylphenylamino)äthyl]amino]methyl]-4-phenyl-methoxy-l,3-benzoldimethanol wurde als farbloses Öl erhalten, das im Hochvakuum einen brüchigen Feststoff (1,4 g), Fp. 93 bis 98 °C, ergab.
(c) a1 -[[[ 1,1 -Dimethyl-2-(methylphenylamino]äthyl]ami-no]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol:
a1-[[[l,l-Dimethyl-2-(methylphenylamino)äthyl]ami-no]methyl]-4-phenylmethoxy-1,3-benzoldimethanol (1,3 g) in Äthanol (60 ml) wurde auf 10% Palladium auf Holzkohle (250 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft, das im Hochvakuum schäumte. Das Produkt kristallisierte als weisses mikrokristallines Pulver aus trockenem Äther (630 ml), Fp. 131 bis 133 °C.
Beispiel 12
4-Hydroxy-a1-[[[2-(methyIphenylamino)äthyl]amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol, Hydrochlorid (1:1,5), Hydrat:
(a) a1-[[[2-(Methylphenylamino)äthyl]amino]methyl]-4-(phenylmethoxy)-1,3-benzoldimethanol:
5-(DichIoracetyl)-2-(phenylmethoxy)benzoesäure, Methylester (4,8 g) wurde zu Natrium (0,68 g) in analarem Methanol (160 ml) gegeben. Die Lösung wurde 10 min lang am Rückfluss erhitzt. 0,5N-Salzsäure (20 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 15 min lang am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Glyoxal wurde in Äther (2 x 50 ml) extrahiert. Es wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingedampft.
N-Methyl-N-phenyl-l,2-äthandiamin (2,04 g) in Äthanol (50 ml) wurde zu dem Glyoxal in Äthanol (50 ml) gegeben und die Lösung wurde 2 h am Rückfluss erhitzt. Die resultierende rote Lösung wurde zu einem viskosen roten Öl eingedampft. Eine Lösung des Öls in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Stickstoff zugesetzt und es wurde in Eis abgekühlt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Wasser (2 ml) wurde sorgfältig zugesetzt. Hierauf wurde 2N-Na-triumhydroxidlösung (4 ml) und Wasser (6 ml) zugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene eingedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das reine Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Äthylacetat : Methanol (9 :1) als Eluierungsmittel erhalten. Das aus der Säule erhaltene Öl lieferte bei einem Verrühren mit trockenem Äther einen grauweissen Feststoff (l,2g),Fp. 91bis 94 °C.
(b) 4-Hydroxy-a1-[[[2-(methylphenylamino)äthyl]ami-no]methyl]-l,3-benzoldimethanol, Hydrochlorid (1:1,5), Hydrat:
«1-[[[2-(Methylphenylamino)äthyl]amino]methylj-4-(phenylmethoxy)-l,3-benzoldimethanol (0,9 g) in Äthanol (100 ml) wurde auf vorreduziertem 10% Palladium auf Holzkohle (250 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Der Gummi wurde in Äthylacetat aufgelöst und ätherischer Chlorwasserstoff wurde zu der gerührten Lösung gegeben. Das Produkt fiel als farbloser Feststoff (0,72 g), Fp. 90 bis 104 °C, aus.
Beispiel 13
4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-4-(methylphenyl-amino)butyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid (1:1,5), Hydrat:
Eine Lösung von 4-Hydroxy-a1-[[bis(phenylmethyl)ami-no]methyl]-l,3-benzoldimethanol (1,22 g) und 5-(Methyl-phenylamino)-2-pentanon (0,6 g) in Äthanol (120 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) und 5% Platin auf Kohlenstoff (0,5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendigt war. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde auf Kieselsäure (Merck 7734) chromato-graphiert. Die Eluierung mit Äthylacetat : Methanol (9 : 1) lieferte das Produkt als Gummi. Dieser Gummi wurde in das Dihydrochloridsalz-Sesquihydrat (0,63 g) umgewandelt. Dieses Salz stellte ein Glas ohne ausgeprägten Schmelzpunkt dar. Gefunden: C 55,3; H 7,2; N 5,6; theoretische Werte für C21H30N2O3-2HCll 1/2H20: C 55,0; H 7,7; N 6,1%.
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1 -methylpropyl]-amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldi-methanol, Dihydrochlorid, Hydrat herstellt.
1 I r2
worin r1; r2, r3 die oben angegebene Bedeutung haben und x für -(ch2)n oder -co^hi)-,!.,, wobei n die oben angegebene Bedeutung hat, reduktiv aikyliert, und wenn Z für c02r7 steht, dann die Gruppe Z zur -ch2oh Gruppe reduziert.
2. Nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
3 630 603
thylenbis-(oxy)]phenyl]amino]propyl]amino]methyl]-1,3-benzoIdimethanol herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Acetyl steht.
3,4-Methylendioxygruppe bedeutet, steht, R3 für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe steht und n den Wert 1,2 oder 3 hat, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: 2
A2nch2Y—
worin A Benzyl oder Wasserstoff bedeutet; Y für-CHOH oder > C=0 steht und Z für C02R7, worin R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Z für -CH2OH steht, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel:
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r, - nxc = 0
(4-methylphenyl)amino]äthyl]amino]methyl]-l,3-benzoldi-methanol, Dihydrochlorid herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass r3 für Methyl steht.
5 äthyl]amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol, Hydrochlorid (1: 1,5), Hydrat herstellt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Wasserstoff, Methoxy, Fluor, Methyl, Hydroxy oder Methylendioxy steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass r1 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Acetyl steht, r2 für Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Fluorphenyl, o- oder p-
Tolyl oder p-Hydroxyphenyl oder Methylendioxyphenyl steht, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.
,6
worin R6 ein Wasserstoffatom oder unabhängig voneinander eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Dialkylamino und Trifluormethyl oder eine _
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 15 dass R1 für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Acetyl steht,
R2 für Phenyl oder o- oder p-Tolyl steht und R3 für Methyl steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-(methylphenyl-
2o amino)äthyl]-amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[2-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]äthyl]amino]-2-methyläthyl]-N-phenylacet-amid herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-(phenylamino)-äthyl]amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid herstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(phenylamino)pro-pyl]amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hemihydrat herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a1-[[[2-(Äthylphenylamino)-l-methyl-
35 äthyl]amino]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hydrat herstellt.
OH ( V
) 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[2-[N-(4-methoxyphenyI)-N-methylamino]-l-methyläthyl]amino]methyl]-l,3-benzoldi-40 methanol, Sulfat herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-(methylphenyl-amino)propylJ-amino]methyl]-l,3-benzoldimethanoloder sein Dihydrochlorid, Hydrat herstellt.
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15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a1-[[[2-[N-(4-Fluorphehyl)-N-methylaminoJ-( IV) l-methyläthyl]amino]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldi-methanol, Hydrochlorid (1:1,5) herstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-50 net, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-[N-methyl-N-
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[2-[(4-hydroxyphenyl)methyl-
55 amino]- l-methyläthyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol herstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-2-[(2-methyl-phenyl)amino]-äthyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol,
6o Dihydrochlorid, Hemihydrat herstellt.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a1 -[[[3-(Äthylphenylamino)- 1-methylpropyl]-amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid, Hemihydrat herstellt.
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20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-[(2-methyl-phenyl)amino]-propyllamino]methyl]-1,3-benzoldimethanol, Dihydrochlorid herstellt.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a1-t[[3-(4-Fluorphenyl)methylamino]-
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-[methyl-(2-methylphenyl)-amino]propyl]amino]methyl]-l,3-benzoldi-methanol, Dihydrochlorid, Sesquihydrat herstellt.
23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-3-[methyl-[3,4-[me-
24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[2-(methylphenylamino)-
25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-a1-[[[l-methyl-4-(methylphenyl-amino)butyl]-amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol, Di-
io hydrochlorid (1:1,5), Hydrat herstellt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased | ||
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