CH630902A5 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. Download PDF

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CH630902A5 CH82077A CH82077A CH630902A5 CH 630902 A5 CH630902 A5 CH 630902A5 CH 82077 A CH82077 A CH 82077A CH 82077 A CH82077 A CH 82077A CH 630902 A5 CH630902 A5 CH 630902A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-Hexahy dro-benz [f ] isochinolinderivaten der allgemeinen Formel The invention relates to a process for the preparation of new 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz [f] isoquinoline derivatives of the general formula

15 worin 15 where

Rx Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rx denotes hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35 or an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms,

R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder 20 eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe steht und R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alke-25 nylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindimg nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phe-30 nylring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenyl-alkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten 35 kann, R2 represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms or 20 a phenyl group which is mono- or disubstituted by halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl having 1-4 carbon atoms or alkoxy having 1-4 carbon atoms, and R3 is an alkyl group having 1- 4 carbon atoms, an alkene-25 nyl group with 3-6 carbon atoms, the multiple bond of which is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring structure, a cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms or one optionally in the Phe-30 nyl ring Halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms means mono- or disubstituted phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms, or, if R2 is hydrogen, can also be hydrogen,

in Form ihrer eis- und trans-Isomeren und von deren Gemischen und ihren Säureadditionssalzen. in the form of their ice and trans isomers and of their mixtures and their acid addition salts.

Die den Verbindungen der Formel I naheliegendsten, jedoch strukturell verschiedenen, vorbekannten Verbindungen 40 sind das 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochino-lin [Iorio et al., J. Med. Chem. 16, Nr. 6, 592 (1973)], das l,2,3,4,4a,5,6,10b-0ctahydrobenz[f]isochinolin [Tetrahedron Letters Nr. 12,1001 (1974)] und das 1,2,3,4-Tetrahydro-benz[f]isochinolin [Indian J. of Chem, 12,113 (1974)]. Für 45 diese Verbindungen ist keine Anwendung angegeben. Ferner ist aus der US-Patentschrift 3 931 188, als Zwischenprodukt für die Herstellung von Narkotika-Agonisten/Antagonisten, das l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-Methylbenz[f]isochinolin bekannt. The most obvious, but structurally different, known compounds 40 of the formula I are 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinoline [Iorio et al., J. Med. Chem. 16, No. 6, 592 (1973)], the l, 2,3,4,4a, 5,6,10b-0ctahydrobenz [f] isoquinoline [Tetrahedron Letters No. 12,1001 (1974)] and 1,2,3,4-tetrahydro-benz [f] isoquinoline [Indian J. of Chem, 12,113 (1974)]. No application is indicated for 45 of these compounds. Furthermore, from US Pat. No. 3,931,188, as an intermediate for the preparation of narcotic agonists / antagonists, the 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-methylbenz [f] isoquinoline is known.

50 Sofern in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierte Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten sind, besitzen diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl oder Methoxy dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Halogen steht, stellt er vorzugs-55 weise Chlor dar. If the alkyl or alkoxy groups defined above are present in the compounds of the formula I, these preferably have 1 or 2 carbon atoms and are in particular methyl or methoxy. If a substituent represents halogen defined above, it preferably represents 55 chlorine.

In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Substituent Ri vorzugsweise Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent Rj ist bevorzugt in 8-Stellung des Ringgerüstes angeordnet. 60 Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl. Bevorzugt steht R3 für Methyl. Die durch R3 symbolisierten vorstehend definierten Alkenylgruppen enthalten vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine vorstehend definierte Phenylalkylgruppe R3 stellt vorzugsweise eine 65 gegebenenfalls substituierte Phenäthylgruppe dar. In the compounds of the formula I, the substituent R 1 is preferably hydrogen. Another substituent Rj is preferably arranged in the 8-position of the ring structure. 60 The substituent R2 preferably represents hydrogen, methyl or phenyl. R3 is preferably methyl. The alkenyl groups symbolized above by R3 preferably contain 3 or 4 carbon atoms. A phenylalkyl group R3 defined above preferably represents a 65 optionally substituted phenethyl group.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by using compounds of the formula

10 10th

(I), ' (I), '

3 3rd

630902 630902

N-R NO

R R

1 1

HO HO

R R

worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch einer Verbindung der Formel I auftrennt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. in which Rj, R2 and R3 have the above meaning, split off water and, if desired, separate an isomer mixture of a compound of the formula I obtained and / or convert a compound of the formula I obtained into its acid addition salts.

Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel II kann auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel II, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z.B. starke Säuren oder auch Säureanhydride oder Säurehalogenide verwendet werden. The elimination of water from the compounds of formula II can be carried out in a manner known per se, e.g. by the action of suitable water-releasing agents on the compounds of the formula II, optionally with the addition of an inert organic solvent under the reaction conditions. As water-releasing agents e.g. strong acids or acid anhydrides or acid halides can be used.

Falls R3 in den Verbindungen der Formel II für eine Al-kenylgruppe steht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Säurehalogeniden durchgeführt. If R3 in the compounds of the formula II represents an al-kenyl group, the reaction is preferably carried out in the presence of acid halides.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. So können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff oder mit organischen Säuren, wie Maleinsäure Säureadditionssalze bilden. The compounds of the formula I obtained according to the invention may be in the form of the free bases or their acid addition salts. The free bases can be converted into their acid addition salts in a manner known per se. Thus, the compounds of formula I obtained according to the invention can form acid addition salts with inorganic acids, such as hydrogen chloride or with organic acids, such as maleic acid.

Die Verbindungen der Formel I besitzen in ihrem tricyclischen Ringgerüst 2 asymmetrische Kohlenstoffatome in den Positionen 4a und 10b. Es sind daher 2 Isomerengruppen möglich, nämlich Verbindungen, in welchen die Ringe B und C cis-verknüpft sind, und Verbindungen, in welchen die Ringe B und C trans-verknüpft sind. Bei dem erfindungs-gemässen Verfahren bleibt die Verknüpfung der Ringe im tricyclischen Ringgerüst der jeweiligen Ausgangsverbindungen erhalten. The compounds of formula I have 2 asymmetric carbon atoms in positions 4a and 10b in their tricyclic ring structure. Two isomer groups are therefore possible, namely compounds in which the rings B and C are cis-linked and compounds in which the rings B and C are trans-linked. In the process according to the invention, the linkage of the rings in the tricyclic ring structure of the respective starting compounds is retained.

Die Ausgangsprodukte können wie folgt erhalten werden: The starting products can be obtained as follows:

a) Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel a) Compounds of the formula II can be prepared from compounds of the formula by methods known per se

. N-R . NO

R R

1 1

worin Rj obige Bedeutung besitzt und Rx3 niederes Alkyl bedeutet, hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis le) beschrieben, wobei man nach der Cyclisierung die Methylgruppe gewünschtenfalls durch eine andere Gruppe R3 auf an sich bekannte Weise ersetzen kann. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel where Rj is as defined above and Rx3 is lower alkyl. To prepare compounds of the formula II in which R2 has the meaning given above with the exception of hydrogen, the procedure is, for example, as described in Example la) to le), the methyl group being cyclized if desired by another R3 group in a manner known per se can replace. For the preparation of compounds of the formula

II, worin R2 Wasserstoff bedeutet, verfährt man beispielsweise wie im Beispiel la) bis ld) und dann wie im Beispiel 15 (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschrieben. II, in which R2 is hydrogen, the procedure is, for example, as in Example 1a) to Id) and then as in Example 15 (preparation of the starting material).

b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel b) Compounds of the formula III can be obtained, for example, by reducing compounds of the formula

N-R NO

R R

1 1

COOR COOR

worin Ri und R*3 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, erhalten werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. wherein Ri and R * 3 have the above meaning and R4 is lower alkyl, are obtained. The reduction can be carried out, for example, using complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride in a manner known per se.

c) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel c) Compounds of the formula IV can be obtained, for example, by using compounds of the formula

COOR COOR

worin R^ und R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Gri-gnard-Verbindung der Formel wherein R ^ and R4 have the above meaning, with a Gri-gnard compound of the formula

Mg-X ' Mg-X '

worin Rj obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach der im J. Org. Chem. 22, 261 (1957) beschriebenen Methode durchgeführt werden. where Rj has the above meaning and X represents chlorine, bromine or iodine. The reaction can be carried out, for example, according to the method described in J. Org. Chem. 22, 261 (1957).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere zeigen die Verbindungen antiaggressive Eigenschaften. The compounds of the formula I and their pharmacologically tolerated acid addition salts have not hitherto been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as a remedy. In particular, the compounds show anti-aggressive properties.

Aufgrund ihrer Aggressions-hemmenden Eigenschaften können die Substanzen zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen Verwendung finden. Due to their aggression-inhibiting properties, the substances can be used to treat aggressive arousal states, for example to dampen the aggressive behavior of psychopaths and the feeble-minded.

Ausserdem besitzen die Substanzen in höheren Dosen auch zentraldämpfende Eigenschaften und können daher in der Psychiatrie zur Behandlung von Erregungszuständen Verwendung finden. In addition, the substances in higher doses also have central depressant properties and can therefore be used in psychiatry for the treatment of arousal states.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be used as medicinal products

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

630902 630902

4 4th

allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. be administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent excipients.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 example 1

trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3,6-dimethylbenz[f]-isochinolin trans-l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3,6-dimethylbenz [f] -isoquinoline

Ein Gemisch von 14,6 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol in 20 ml Isopro-panol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung wird unter Stickstoff 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Suspension wird auf 10° abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid der Titelverbindung filtriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert. Smp.: Zers. ab 302-303°. A mixture of 14.6 g trans-l, 2,3,4,4a, 5,6,10b-0cta-hydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol in 20 ml isopropanol and 30 ml of 5 N isopropanolic hydrogen chloride solution is heated to boiling under nitrogen for 30 minutes. The suspension obtained is cooled to 10 ° and the crystallized hydrochloride of the title compound is filtered, washed with ether and recrystallized from ethanol / isopropanol. M.p .: dec. from 302-303 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

a) Zu einer Lösung von 82 g l-Methyl-4-phenylpiperidin--3-ylmethanol in 1500 ml wasserfreiem Chloroform lässt man eine Lösung von 39 g Thionylchlorid in 300 ml wasserfreiem Chloroform bei 0-5° langsam zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur, 1 Stunde bei 40° und anschliessend 3 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und mit viel Äther verrieben. Das feste 3-Chlormethyl-l-methyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid wird abgenutscht und am Vakuum getrocknet. Smp.: 203 bis 211°. a) A solution of 39 g of thionyl chloride in 300 ml of anhydrous chloroform is slowly added dropwise at 0-5 ° to a solution of 82 g of l-methyl-4-phenylpiperidine-3-ylmethanol in 1500 ml of anhydrous chloroform. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 1 hour, at 40 ° for 1 hour and then at boiling temperature for 3 hours, evaporated to dryness and triturated with a lot of ether. The solid 3-chloromethyl-1-methyl-4-phenylpiperidine hydrochloride is suction filtered and dried in vacuo. M.p .: 203 to 211 °.

b) Das vorstehende Produkt wird mit Natronlauge in die Base übergeführt, die mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft. 51 g des Eindampfrückstandes und 13,4 g Natriumcyanid werden in 40 ml Di-methylformamid suspendiert und 2 Stunden unter starkem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das als dickflüssiges Öl zurückbleibende 1-Me-thyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetonitril (Smp. des naphthalin--1,5-disulfonsauren Salzes: 292-296° u. Zers.) wird ohne spezielle Reinigung weiterverwendet. b) The above product is converted into the base with sodium hydroxide solution, which is extracted with methylene chloride. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated to dryness. 51 g of the evaporation residue and 13.4 g of sodium cyanide are suspended in 40 ml of dimethylformamide and heated to boiling for 2 hours with vigorous stirring. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform and the chloroform phase washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The 1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetonitrile remaining as a viscous oil (mp. Of the naphthalene - 1,5-disulfonic acid salt: 292-296 ° and decomp.) Is used without special cleaning.

c) Eine Lösung von 85 g des vorstehenden Produktes in 150 ml absolutem Äthanol wird bei 10° mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die dunkle Reaktionslösung wird dann 24 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, stark eingeengt, mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 290 ml absolutem Äthanol aufgenommen, mit 7,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser versetzt und mit Natriumbi-carbonat alkalisch gestellt. Nach dem Abtrennen der Chloroformlösung wird die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die Extrakte werden mit 10%igem Na-triumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl--4-phenylpiperidin-3-ylessigsäureäthylester bei 118-123°/0,08 Torr übergeht. nD20: 1,5220. c) A solution of 85 g of the above product in 150 ml of absolute ethanol is saturated at 10 ° with hydrogen chloride. The dark reaction solution is then stirred at boiling temperature for 24 hours, concentrated significantly, mixed with 200 ml of anhydrous benzene and evaporated to dryness. The evaporation residue is taken up in 290 ml of absolute ethanol, mixed with 7.2 ml of water and heated to boiling for 2 hours. After evaporation, the residue is dissolved in chloroform, water is added and the mixture is made alkaline with sodium bicarbonate. After the chloroform solution has been separated off, the aqueous solution is shaken out again with chloroform, the extracts are washed with 10% sodium bicarbonate and with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is distilled under high vacuum, the 1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ylacetic acid ethyl ester passing over at 118-123 ° / 0.08 Torr. nD20: 1.5220.

d) Zu einem auf 90° vorgeheizten Gemisch von 85 g Poly-phosphorsäure und 25 ml wasserfreiem Xylol lässt man unter starkem Rühren eine Lösung von 16,8 g l-Methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Xylol innert 15 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 120-125° weiter, kühlt es auf ca. 80° ab und giesst es auf 300 ml Wasser. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit20%iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Waser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol 9/1 gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und zur Trockne eingedampft. Das als Öl zurückbleibende l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]-isochinolin-6-(5H)-on (Isomerengemisch) destilliert bei 106 bis m°/0,08-0,1 Torr. d) A solution of 16.8 g of l-methyl-4-phenyl-piperidin-3-ylacetic acid ethyl ester in 10 ml of anhydrous xylene is added to a mixture of 85 g of poly-phosphoric acid and 25 ml of anhydrous xylene, preheated to 90 °, with vigorous stirring added dropwise within 15 minutes, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 120-125 °, cooled to approx. 80 ° and poured onto 300 ml of water. The aqueous solution thus obtained is washed with ether, made alkaline with 20% sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, evaporated, the residue is dissolved in a methylene chloride / methanol 9/1 mixture, filtered through aluminum oxide and evaporated to dryness. The l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] -isoquinolin-6- (5H) -one (mixture of isomers) remaining as an oil distilled at 106 to m ° / 0.08-0. 1 torr.

Isomerentrennung: Die trans-Form kristallisiert aus dem Isomerengemisch aus Äther/Petroläther. Smp. 84-85° (Äther/ Petroläther). (Hydrochlorid, Smp.: 300-302° Zers., aus Methanol). Isomer separation: The trans form crystallizes from the mixture of isomers from ether / petroleum ether. Mp 84-85 ° (ether / petroleum ether). (Hydrochloride, m.p .: 300-302 ° dec., From methanol).

Aus den Mutterlaugen wird die cis-Form als Hydrogen-fumarat isoliert. Smp.: 175-177°, sint. 172° (aus Äthanol/ Äther). The cis form is isolated from the mother liquors as a hydrogen fumarate. M.p .: 175-177 °, sint. 172 ° (from ethanol / ether).

e) Zur Lösung von 115 ml 2 M Methyllithium in Äther und 400 ml wasserfreiem Äther lässt man unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20,0 g trans--1,2,3,4,4a, 10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]isochinoIin-6(5H)--on in 400 ml wasserfreiem Benzol innert 45 Minuten bei Raumtemperatur zutropfen. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter, giesst es auf 11 20% ige Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Lösung mit Methylenchlorid. Die verschiedenen organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vereinigt eingedampft. Das zurückbleibende trans-l,2,3,4,4a,5,6,-10b-Octahydro-3,6-dimethylbenz[f]isochinolin-6-ol wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Sint. 130°, Smp.: 148-153°. e) To dissolve 115 ml of 2 M methyl lithium in ether and 400 ml of anhydrous ether, a solution of 20.0 g of trans-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3 is left in with stirring and in a nitrogen atmosphere -methylbenz [f] isochinoIin-6 (5H) - dropwise in 400 ml of anhydrous benzene within 45 minutes at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, poured onto 11 20% ammonium chloride solution, the organic phase is separated off and the aqueous solution is extracted with methylene chloride. The various organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated together. The remaining trans-l, 2,3,4,4a, 5,6, -10b-octahydro-3,6-dimethylbenz [f] isoquinolin-6-ol is recrystallized from benzene / hexane. Sint. 130 °, m.p .: 148-153 °.

Analog Beispiel 1 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II erhalten: Analogously to Example 1, the following compounds of the formula I are also obtained from the corresponding compounds of the formula II by elimination of water:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

630902 630902

Beispiel Nr. Example No.

Reihe line

Ri Ri

R2 R2

Rs Rs

Salzform Salt form

Smp. M.p.

2 2nd

eis h ice h

-ch3 -ch3

-ch3 -ch3

Hydrochlorid Hydrochloride

262-265° 262-265 °

3 3rd

trans trans

8-ch3 8-ch3

» »

» »

» »

277-278° 277-278 °

4 4th

» »

» »

h H

» »

-c2h5 -c2h5

» »

278-280° 278-280 °

5 5

» »

h H

» »

-ch(ch3)2 -ch (ch3) 2

» »

über 300° (Zers.) over 300 ° (dec.)

Cl Cl

6 6

» »

h H

» »

-(ch2)2-t> - (ch2) 2-t>

» »

264-265° 264-265 °

7 7

» »

8-ch3 8-ch3

» »

» »

» »

276-278° 276-278 °

8 8th

» »

H H

-c2h5 -c2h5

-ch3 -ch3

» »

247-248° 247-248 °

9 9

» »

8-cl 8-cl

-ch3 -ch3

» »

» »

295-296° 295-296 °

10 10th

» »

h H

-0 -0

» »

» »

276-278° 276-278 °

11 11

eis h ice h

» »

» »

» »

236-238° 236-238 °

.ch.. .ch ..

12 12

trans h trans h

<S <P

» »

Hydrogenmaleinat Hydrogen maleate

162-164° 162-164 °

Beispiel < Nr. Example <No.

Reihe line

Ri Ri

R2 R2

R31 R31

Salzform Salt form

Smp. M.p.

13 13

trans trans

H H

-o- 0CH3 -CH3 Hydrochlorid 275-277° -o- 0CH3 -CH3 hydrochloride 275-277 °

14 14

8-C1 8-C1

-O -O

ab 295° (Zers.) from 295 ° (dec.)

Beispiel 15 Example 15

trans-l,2,3,4,4a>10b-Hexah.ydro-3-methylbenz[f]isochinolin trans-l, 2,3,4,4a> 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] isoquinoline

Analog Beispiel 1 wird aus 10,0 g trans-l,2,3,4,4a,5,6,10b--Octahydro-3-methylbenz[f]isochinolin-6-ol in 25 ml Isopro-panol und 30 ml 5 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung nach 2stündigem Kochen die Titelverbindung hergestellt und als Hydrochlorid isoliert. Smp.: Zers. ab 285°. Analogously to Example 1, 10.0 g of trans-l, 2,3,4,4a, 5,6,10b - octahydro-3-methylbenz [f] isoquinolin-6-ol in 25 ml of isopropanol and 30 ml 5 N isopropanolic hydrogen chloride solution after boiling for 2 hours, the title compound was prepared and isolated as the hydrochloride. M.p .: dec. from 285 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

Zu einer Suspension von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml wasserfreiem Äther wird bei 0-5° eine Lösung von A solution of is added to a suspension of 12.0 g of lithium aluminum hydride in 800 ml of anhydrous ether at 0-5 °

BegPiel ■ Reihe , Rl Example ■ Series, Rl

16 eis H 16 ice H

17 trans 8-Cl 17 trans 8-Cl

18 » 8-CH3 18 »8-CH3

19 » H 19 »H

20 » H 20 »H

4015,0 g trans-l,2,3,4,4a,10b-Hexahydro-3-methylbenz[f]iso-chinolin-6(5H)-on in 300 ml wasserfreiem Äther innert 30 Minuten zugetropft. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bei 0-5° mit 100 ml Wasser tropfenweise versetzt und das Unlösliche wird abfiltriert und mehr-45 mais mit Methylenchlorid nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 118-128°. 4015.0 g of trans-l, 2,3,4,4a, 10b-hexahydro-3-methylbenz [f] iso-quinolin-6 (5H) -one in 300 ml of anhydrous ether were added dropwise within 30 minutes. The suspension obtained is stirred for 1 hour at room temperature, 100 ml of water are added dropwise at 0-5 ° and the insolubles are filtered off and washed more than 45 times with methylene chloride. The organic phase is separated off from the filtrate, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid residue is recrystallized from ether / petroleum ether. M.p .: 118-128 °.

so Analog Beispiel 15 werden auch die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten: The following compounds of the formula I are also obtained analogously to Example 15:

R2 R3 Salzform Smp. R2 R3 salt form smp.

H -CH3 Hydrochlorid 225-226° H -CH3 hydrochloride 225-226 °

H -CH3 » über 265° (Zers.) H -CH3 »over 265 ° (dec.)

H * -CH3 » 224-225° H * -CH3 »224-225 °

H -CH„~<3 » 252-253° H -CH "~ <3» 252-253 °

2 Cl 2 cl

-CCH2)r -CCH2) r

& &

H -fPM » 240-241° H -fPM »240-241 °

v v

Claims (2)

630902 630902 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,4a,10b--Hexahydro-benz[f]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 1,2,3,4,4a, 10b - hexahydro-benz [f] isoquinoline derivatives of the general formula wherein R1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 is hydrogen, halogen with an atomic number of 9 to 35 or an alkyl or alkoxy group with 1-4 carbon atoms, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubsti-tuierte Phenylgruppe steht und R3 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alke-nylgrupe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ring-gerüstes benachbart ist, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4-10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls im Phenyl-ring durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylalkyl-gruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, falls R2 für Wasserstoff steht, auch Wasserstoff bedeuten kann, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel worin Rj, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. R2 represents hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms or a phenyl group which is mono- or disubstituted by halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl having 1-4 carbon atoms or alkoxy having 1-4 carbon atoms and R3 is an alkyl group having 1 -4 carbon atoms, an alkylene group with 3-6 carbon atoms, the multiple bond of which is not adjacent to the nitrogen atom of the tricyclic ring structure, a cycloalkylalkyl group with 4-10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms or one optionally in the phenyl ring by halogen with an atomic number of 9 to 35, alkyl with 1-4 carbon atoms or alkoxy with 1-4 carbon atoms means mono- or disubstituted phenylalkyl group with 7-10 carbon atoms or, if R2 is hydrogen, can also be hydrogen, and their acid addition salts, characterized in that water is eliminated from compounds of the formula in which Rj, R2 and R3 are as defined above tet and, if desired, converted a compound of formula I obtained into its acid addition salts. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus dem erhaltenen Isomerengemisch die cis-und trans-Isomeren trennt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the cis and trans isomers are separated from the isomer mixture obtained.
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