CH630921A5

CH630921A5 - Verfahren zur herstellung neuer penicillin-derivate.

Info

Publication number: CH630921A5
Application number: CH51976A
Authority: CH
Inventors: John Peter Clayton; Peter Hubert Bentley
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-01-17
Filing date: 1976-01-16
Publication date: 1982-07-15
Also published as: DE2600866A1; KE3205A; MY8200243A; ES458427A1; CH631456A5; GR58525B; IE43681B1; FR2297625A1; OA05212A; DE2600866C2; BE837456A; AR214309A1; CA1082688A; YU94182A; JPS6126548B2; AU1017976A; FI64940B; ES444344A1; AU1018076A; FI760038A7

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Penicillinen, der 6-Methoxy-a-carboxy-penicilline, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen, 35 Tieren und Geflügel sind, die von einem weiten Bereich gramnegativer Organismen hervorgerufen worden sind.

In der GB-PS 1339 007 sind unter anderem in 6-Stellung substituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:

(i)

r.ch.co.nh-

i 1

co2r och,

ch-

<

N

n"

45

ra-n f %

ch-

✓

(a)

co2rc sco2r in der R eine 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R1 und RJ ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocyanat der Formel VI

50 in der Ra ein Acylrest ist, Rb die Hydroxy-, Mercapto-, Nitrii-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Methylthio- oder Äthyl-thio-Gruppe, einen Carbamoyloxy-, Carbamoylthio-, Alka-noyloxy- oder Alkanoylthiorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlen-55 stoffatomen im Alkanrest oder ein Derivat der Carboxy-gruppe, wie die Carbamoylgruppe bedeutet und Rc ein Wasserstoffatom, einen pharmakologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.

In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als a-carboxy-60 substituierter Acylrest Ra, der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten Rb aufgeführt: mit der Methyl-, Nitrii-, Aminomethyl-und der 2-Carboxy-2-aminoäthoxy-Gruppe. Es ist nichts 65 offenbart über ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer a-carboxy-substituierten Acyl-Seitenkette.

In dem Abstract Nr. 368 des «Program and Abstracts of the 14th Interscience Conference on Antimicrobial Agents

3

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and Chemotherapy» die vom 11. bis 13. September 1974 in San Francisco, Kalifornien (V.St.A.), gehalten worden ist, ist lediglich über ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen Formel (a) berichtet worden, nämlich über die 6-a-Methoxy-6ß-(2-carboxphenylacetamido)-peni-cillansäure.

Die gemäss dem erfmdungsgemässen Verfahren hergestellte kleine Klasse von 6-Methoxy-a-carboxy-penicillinen, besitzen eine starke antibakterielle Wirksamkeit im Vergleich zu der in der GB-PS 1 339 007 beschriebenen grossen Klasse von Verbindungen und auch im Vergleich zur 6a-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenyl-acetamido)-penicillansäure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel I

R-CH.CChH

CChRx

(IV)

och

(I)

r.cb.co.hh i 1

co~r in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion bedeuten.

Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für die Reste R1 und R2 sind Metallionen, z.B. Ionen des Aluminiums der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums oder Magnesiums, sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z.B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin, von niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen von Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthyl-amin, Dihydro-abietylamin, N,N'-Bis-dehydro-abietyläthy-lendiamin oder Ionen von Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

6ß-(2-Carboxy-2-thien-3 ' -yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillansäure und

6ß-(2-Carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillansäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

oçh-

h2n s

/ n ch,

■n ch-

co2ir

(in)

in der Rx ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Ion oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes Derivat aus der 6-Amino-gruppe mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV

in der R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, 5 umsetzt und anschliessend allfällig vorhandene Silyl- oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse sowie allfällig vorhandene Schutzgruppen Rx in herkömmlicher Weise abspaltet.

Anschliessend kann man eine erhaltene Verbindung in her-10 kömmlicher Weise in ein Salz überführen.

Der hier verwendete Ausdruck «N-Silyl-Derivat» einer Verbindung der allgemeinen Formel III bedeutet ein Produkt aus der Umsetzung der 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Silylierungsmittel mit 15 einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln

La, Si U; Li Si U2; L3 Si NL2;

Li Si NH Si Ls; Lì Si.Nh.COL; L3Si.NH.CO.NH.Si Ls; 20 LNH.CO.NH.Si Lì; LC.OSi Lj

NSÌL3

in denen U ein Halogenatom ist und die verschiedenen Reste 25 L, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff -atome oder Alkyl-, Alkoxy, Aryl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise werden als Silylierungsmittel Silyl-chloride, insbesondere Trimethylchlorsilan, verwendet.

Der Ausdruck «N-phosphoryliertes Derivat» einer Verbin-30 dung der allgemeinen Formel III wird zur Veranschaulichung von Verbindungen verwendet, bei denen die 6-Amino-gruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III substituiert ist mit einer Gruppe der allgemeinen Formel

35 -P.RaRb in der Ra ein Alkyl-, Halogenalkyl, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Rest ist und Rb die gleiche Bedeutung wie Ra hat oder ein 40 Halogenatom bedeutet, wobei auch Ra und Rb zusammen einen Ring bilden können.

Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylgruppe -COìR" in den Formeln III und IV schliessen Salze, Esterund Anhydride von Carbonsäuren ein. Vorzugsweise verwendet man 45 Derivate, die in einer späteren Stufe der Reaktion glatt und in einfacher Weise abgespalten werden können. Zweckmässige Salze sind tertiäre Aminsalze, wie solche mit Tri-(nieder-alkyl)-aminen, ferner N-Äthyl-piperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin. Bevor-50 zugt wird das Salz mit Triäthylamin.

Geeignete Esterreste der Formel -COîR" sind:

i) -COOCRcRdRe, wobei mindestens einer der Reste Rc, Rd oder Re ein Elektronendonator ist, z.B. die p-Methoxy-55 phenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, Ace-toxy-, Methoxymethyl-, Benzyl- oder die Fur-2-yl-Gruppe. Die übrigen Reste Rc, Rd oder Re können Wasserstoffatome oder organische Reste sein. Geeignete Esterreste dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4,6-Trimethylben-60 zyloxy-carbonyl-, Bis-(p-methoxyphenyl)-methoxycar-bonyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxycarbonyl-, Methoxymethoxy-carbonyl- und die Benzyloxycarbonyl-Gruppe;

65 ii) -COOCRcRdRe, wobei mindestens einer der Reste Rc, Rd oder Re eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z.B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tri-brommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Äthoxycarbonyl-

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methyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-sulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder die Nitril-Gruppe. Die übrigen Reste Rc, Rd oder Re können Wasserstoffatome oder organische Reste sein. Geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxy-carbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxy-carbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und die 2,2,2-Tri-bromäthoxycarbonyl-Ester;

iii) -COOCRcRdRe, wobei mindestens zwei der Reste Rc, Rd oder Re Kohlenwasserstoffreste sind, wie Alkylreste, z.B. die Methyl- oder Äthylgruppe, Arylreste, z.B. die Phenyl-gruppe, während der verbleibende Rest Rc, Rd oder Re - so vorhanden - ein Wasserstoffatom ist. Geeignete Ester dieses Typs sind der tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycar-bonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und der Triphenyl-methoxycarbonyl-Ester;

iv) -COORf, wobei Rf die Adamantyl-, 2-Benzyloxy-phenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yI-, Tetra-hydropyran-2-yl- oder die Pentachlorphenyl-Gruppe ist;

v) Silyloxycarbonyl-Reste, die durch Umsetzung eines Silylierungsmittels, wie es vorstehend beschrieben worden ist, mit einer Carboxylgruppe erhältlich sind;

vi) -COiP.RaRb, wobei Ra und Rb die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen; oder vii) ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest, wie er vorstehend beschrieben worden ist.

Aus den vorstehend aufgeführten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren wieder hergestellt werden, z.B. mittels einer mit Säure und Base katalysierten Hydrolyse oder mittels einer enzymatisch katalysierten Hydrolyse. Des weiteren können die nachstehenden Verfahren zur Spaltung angewendet werden: Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbin-dungen. Die Reaktion mit einer Lewis-Säure kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden; Reduktion mit Systemen, wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedermolekularer Alkohol, Zink/Pyridin, Ho'zkohle mit Palladium und Wasserstoff sowie Natrium und flüssiger Ammoniak; Angriffsmittel nucleophiler Verbindungen, wie solcher, die nucleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, z.B. Alkohol, Mercaptane und Wasser, ferner oxidative Verfahren, z.B. solche, die Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwenden; sowie Angriff durch Strahlung.

Bei den vorgenannten Verfahren wird ein N-acylierendes Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV eingesetzt. Die entsprechende Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten der Säure beeinflusst.

Geeignete N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride oder -bromide. Die Acylie-rung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin ode • Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans bewirkt werden, das den bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet. Bei den Oxiranen handelt es sich vorzugsweise um 1,2-Alkylenoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei einer Temperatur von -50 bis +50°C, vorzugsweise von -20 bis +30°C, in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacet-amid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder deren Gemischen durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch noch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchführen, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat.

Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der allgemeinen FormellV oder deren Salz mit einem Halogenie-rungsmittel, z.B. einem Chlorierungs- oder Bromierungs-mittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxa-lylchlorid, hergestellt werden.

Des weiteren kann das N-acylierende Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit z.B. Carbonsäuremonoestern, Trimethylessigsäure, Thioessig-säure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren, wie phosphoriger oder Phosphorsäure, Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Z.B. kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxy-carbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt werden soll, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.

Weitere N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschliesslich Pentachlor-phenol, Monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide, wie N-Acylsaccharine oder N-Acylphthalimide, ferner Alkyliden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einem Oxim hergestellt worden sind. Ein weiterer aktivierter Ester ist das Keten-säurechlorid einer Malonsäure der allgemeinen Formel IV, der unmittelbar die a-Carboxyverbindung liefert.

Einige aktivierte Ester, z.B. die mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen der Säure mit einer entsprechenden Hydro-xy Verbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise von Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.

Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die durch Umsetzen in situ mit einem Kondensie-rungsmittel hergestellt sind, wie einem Carbodiimid, z.B. N,N-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dime-thylaminopropylcarbodiimid oder mit einer geeigneten Car-bonylverbitidung, z.B. N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Carbonylditriazol, oder mit einem Isoxaliniumsalz, z.B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat, oder mit einem N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin, wie N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z.B. BBn/CeHe, oder Kondensationsmittel auf Basis von phosphorigen Säuren, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. nach dem von Jen et al. in J. Org. Chem. 38 (1973), Seite 2857 beschriebenen Verfahren aus einem Ester eine Verbindung der Formel

4

s io

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxy-methylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Spei-5 sefette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, ferner nicht wässrige Vehikel, die Speiseöle einschliessen, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokos-nussöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol, oder Äthylalkohol, sowie Konservierungsmittel, z.B. den Methyl- oder io Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls übliche Geschmacks- und Farbentsprechenden 6-Isocyano-Verbindung hergestellt wird, die stoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositorien-grundmasse, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride. 15 Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder in dem 20 Vehikel suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert werden, bevor die Lösung in geeignete Gefässe oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt können 25 Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und c0,r* Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung 2 der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in

Gefässe eingefroren und vom Wasser unter vermindertem in der Rx die bei der Verbindung der allgemeinen Formel III Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Säure der allge- 30 dann in dem Glasgefäss eingeschmolzen und ein Fläschchen meinen Formel IV umsetzt; und anschliessend vorhandene vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen Schutzgruppen Rx in herkömmlicher Weise abspaltet. können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt

Anschliessend kann man eine erhaltene Verbindung in ein werden, jedoch mit der Massnahme, dass die Verbindung in Salz überführen. dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und dass

Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur 35 die Sterilisierung nicht zusammen mit einer Filtrierung von -10 bis + 50°C in einem inerten organischen Lösungs- durchgeführt werden braucht. Die Verbindung kann dadurch mittel, wie Methylendichlorid, in Gegenwart eines basischen sterilisiert werden, dass man sie vor einem Suspendieren in Katalysators, wie Triäthylamin, Pyridin oder einer stickstoff- dem sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise haltigen aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, kann eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netz-wie 4-Methoxy-(dimethylamino)-pyridin, 1 -Methyl-benzimi- 40 mittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine dazol oder Imidazo-[ 1,2-a]pyridin, durchgeführt. gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.

Die als Antibiotika wirkenden erfindungsgemäss herge- Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vor stellten Verbindungen können zur Verabreichung in belie- zugs weise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je biger Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinär- nach der Verabreichungsform enthalten. Wenn die Arzneimedizin, wie dies bei anderen Antibiotika bekannt ist, zube- 45 mittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einheit reitet werden. vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierungs-

Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem menge, die bei einer Behandlung von Erwachsenen ange-Wege formuliert werden, obwohl eine orale Verabreichung wendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von täglich 100 bevorzugt wird. Die Arzneimittel können in Form von bis 3000 mg, z.B. bei täglich 1500 mg, je nach der Häufigkeit

Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Pastillen oder flüs- 50 und dem Weg der Verabreichung.

sigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Es ist ersichtlich, dass die Seitenkette der Penicilline der

Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. allgemeinen Formel I ein wirksames asymmetrisches Koh-

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können Ienstoffatom aufweisen. Die Erfindung umfasst daher sämt-in Einzeldosierungsformen vorliegen und übliche Excipien- liehe möglichen Epimeren der Verbindungen der allge-tien, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, ss meinen Formel I sowie deren Gemische.

Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, z.B. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder

Glyzerin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Beispiel 1

Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Zerfallhilfsmittel, a) 6a-Methoxy-6ß-amino-penicillansäure-benzylester z.B. Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie 60 Nach dem Verfahren von Jen et al. in J. Org. Chem. 38

Natrium-laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach (1973), Seite 1857, wird das entsprechende 6a-MethyIthio-den in der üblichen pharmazeutischen Praxis wohlbekannten Derivat (vgl. DT-OS 2 407 000) in die in der Überschrift Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen genannte Verbindung überführt.

können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen

Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Eli- 65 b) 6a-Methoxy-6ß-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-aceta-xieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für mido)-penicillansäure-benzylester eine Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Eine Lösung von 1,6 mMol 6a-Methoxy-6ß-amino-peni-

Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme dargereicht werden. cillansäure-benzylester in 15 ml alkoholfreiem Methylen-

sch-

h2n.

N

ch,

ck-

co2h hergestellt werden, wobei diese Verbindung zuerst aus der in der DT-OS 2 407 000 beschrieben ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss auch dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(vi)

0 = C = N

och-

ch-

ch,

-n

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chlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung des aus 2 mMol Thien-3-yl-malonsäure-monophenyl-ester hergestellten Säurechlorids in 4 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2,5 Stunden wird die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicar-bonatlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel zeigt den gewünschten Diester in einer Ausbeute von 52,2%.

NMR-Spektrum (CDCh) : S = 1,35 (6H,s,gem.Dimethyl-gruppen); 3,55 (3H,s,OCH3); 4,52 (lH,s,C3-Proton); 5,09 (lH,s,2'-Proton); 5,27 (2H,s,OCH2Ph); 5,69 (lH,s,Cs-Proton); 7,09 - 7,88 (13H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).

c) 6a-Methoxy-6ß-(2' -phenoxycarbonyl-thien-3-yl-aceta-mido)-penicillansäure

Eine Lösung von 150 mg des Diesters aus Beispiel l(b) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und einem Äquivalent n-Natriumbicarbonat wird 2,5 Stunden bei einem Druck von 3,5 kg/cm2 mit 200 g lOprozentiger Palladiumkohle behandelt. Nach dem Gefriertrocknen erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Natriumsalz in 62pro-zentiger Ausbeute.

NMR-Spektrum (D2O) : 8 = 1,4 und 1,6 (6H,2s,gem.Di-methylgruppen); 3,45 und 3,60 (3H,2s,OCH3); 4,35 (lH,s,Cs-Proton); 5,l(IH,s,2'-Proton); 5,6 (lH,s, Cs-Proton); 7-7,7 (8H,m,Phenyl- und Thienylprotonen).

d) 6ß-(D,L-2-Carboxy-2-thien-3 ' -yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillansäure

0,460 g (0,9 mMol) des Natriumsalzes der 6a-Methoxy-6ß-(D,L-2-phenoxycarbonyl-2-thien-3 ' -yl-acet-amido)-penicillansäure und 0,7 g Natriumtetraborat-decahy-drat werden in 15 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Dann wird die Lösung auf pH 4,0 angesäuert, zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und anschliessend zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlö-sung bis pH 6,5 extrahiert. Dieser wässrige Extrakt wird dann mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 0,240 g (=58,2% der Theorie) des Dinatriumsalzes der vorstehend genannten Verbindung.

Dünnschichtchromatographie an SÌO2 mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7:7:1 als Laufmittel: Rf = 0,25.

NMR-Spektrum (D2O) : 6 = 1,55 (6H,s,gem.Dimethyl-gruppen); 3,65 und 3,75 (3H, 2 Singuletts, -OCH3); 4,5 (1H, s, C3-Proton); 5,7 (1H, s, Cs-Proton); 7,2 - 7,8 (3H, m, Thienylprotonen).

Beispiel 2

a) 6a-Methoxy-6ß-(2 ' -benzyloxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure-benzylester

Eine Lösung von 1,6 mMol 6a-Methoxy-6ß--aminopeni-cillansäure-benzylester in 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit 2 mMol des Säurechlorids des 3-Thienyl-malonsäure-monobenzylesters behandelt, der in 4 ml Methylenchlorid gelöst ist. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch wie oben angegeben aufgearbeitet. Nach der Chromatographie an Silicagel erhält man 0,64 g (= 66% der Theorie) des gewünschten reinen Diesters als Schaum.

IR-Spektrum Vmax (CHCh): 3250,1770, 1735,1685,1495 cm-i.

NMR-Spektrum (CDCh): 8 = 1,33 (bs, 6H, C2-CH3); 3,43 und 3,47 (2s, 3H, OCH3); 4,50 (2s, 1H, Cz-Proton); 4,85 (s, 1H, C3-Proton); 5,28 (2s, 4H, CH2O); 5,63 (s, 1H, Cs-Proton); 7,5 (m, 8H, aromatisches Proton); 7,74und 7,91 (2bs, 1H insgesamt, NH).

b) 6a-Methoxy-6ß-(2'-carboxy-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure

Eine Lösung von 200 mg des Dibenzylesters aus Beispiel l(a) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und 0,5 ml n-Natriumbicarbonatlösung wird 4 Stunden bei Normaldruck in Gegenwart von 200 mg eines Kohlekatalysators mit 10% Palladium hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen wird das erhaltene Produkt zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 2 verteilt. Die Äthylacetatschicht liefert nach dem Trocknen die in der Überschrift genannte Verbindung, die in das Dinatriumsalz durch Auflösen in wässrigem Äthanol, Einstellen des pH-Werts auf 6,5 und Gefriertrocknen überführt wird.

Man erhält 140 mg des aufgrund der Dünnschichtchromatographie praktisch reinen Produkts.

IR-Spektrum vmax (KBr): 1760,1670, 1605, 1500,1365 cm"1. NMR-Spektrum (D2O): 8 = 1,4 (bs, 6H, CHs); 3,45 und 3,52 (2s, 3H, OCH3); 4,26 (s, 1H, Cs-Proton); 5,52 (s, 1H, C3-Proton) und 7,1 - 7,6 (m, 3H, aromatisches Proton).

Das Signal des C2'-Proton ist wegen des HOD undeutlich.

Beispiel 3

6a-Methoxy-6ß-(D,L-2-carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure

0,65 g des Natriumsalzes der 6a-Methoxy-6ß-(D,L-2-phen-oxycarbonyl-2-thien-2' -yl-acetamido)-penicillansäure und 1,0 g Natriumtetraborat-decahydrat werden 2,5 Stunden bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Dann wird die Lösung auf pH 4,0 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,0 angesäuert und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,49 g (=93% der Theorie) eines strohfarbigen Schaums. Dünnschichtchromatographie an SÌO2 mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 als Laufmittel: Rf = 0,21.

NMR-Spektrum [(CTb^CO]: 8 = 1,50 (6H, m, gem. Di-methylgruppen); 3,52 (3H, d, -OCH=); 4,50 (1H, d, C3-Proton); 5,32 (1H, s, > CHCONH-); 5,65 (lH,s, Cs-Proton); 7,3 (3H, m, aromatische und Thienylprotonen); 8,88 (1H, d, -CONH-); 9,28 (2H, s, -CO2H).

Biologische Daten:

Vergleich mit 6a-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenyl -acetamido)-penicillansäure

Die Ergebnisse der mikrobiologischen Begutachtung der 6a-Methoxy-6ß-(2-carboxyphenyl-acetamido)-penicillan-säure (2-Methoxy-carbenicillin) und 6a-Methoxy-6ß-(2-car-boxy-thien-3 ' -yl-acetamido)-penicillansäure (6-Methoxy-ticarcillin) sind in der Tabelle I angegeben, die die Mindest-hemmkonzentrationen aufgrund einer Verdünnungsreihe in Nähragar für die beiden Verbindungen gegenüber einer Anzahl von gramnegativen Bakterien und Streptococcus fae-calis zeigt.

Es ist aus dieser Tabelle I ersichtlich, dass die 3-Thienyl-Verbindung gemäss vorliegender Erfindung (6-Methoxy-ticarcillin) über zweimal wirksamer als die entsprechende Phenyl-Verbindung (6-Methoxy-carbenicillin) ist.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabelle I

Mindesthemmkonzentration (|i,g/ml)

Organismus 6-Methoxy- 6-Methoxy-

carbenicillin ticarcillin

E. coli

JT1

5,0

2,5

JT103

5,0

2,5

JT147

12,5

5,0

JT20R+

5,0

JT39R+

12,5

5,0

JT56R+

12,5

5,0

JT68R+

12,5

5,0

JT454C+

5,0

JT460C+

12,5

5,0

Klebsiella

1229

12,5

5,0

aerogenes

T312

12,5

5,0

1281

12,5

5,0

E70

5,0

2,5

B195R+

25

5,0

Serratia

US1

5,0

2,5

marcescens

US30

12,5

5,0

US39R+

5,0

2,5

Citrobacter

W18

12,5

2,5

freundii

T745

5,0

2,5

Enterobacter

T755

5,0

2,5

aerogenes

T730

5,0

1,2

E. cloacae

T629

5,0

2,5

T763

5,0

1,2

Proteus

H-WF

5,0

2,5

mirabilis

BS66

5,0

2,5

CTI 3

5,0

2,5

T251

5,0

2,5

P. morganii

DU10

5,0

2,5

DU718

5,0

2,5

P. vulgaris

C

<0,5

i

5,0

2,5

K

12,5

5,0

P. rettgeri rhô

5,0

2,5

B

5,0

2,5

I

5,0

Streptococcus

Weaver

>500

faecalis

Page

>500

A

>500

Claims

630921

2

P YTI-NTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

in der Rx ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Ion oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, mit einer Säure der Formel IV

(i)

r.ch.co.nh-

i 1

co2r'

och, ^ 3

s ch3

\

N-

ch-

co2r

R-CH.C02H

C02RX

(IV)

10

in der R eine 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmakologisch verträgliches Salz is lieferndes Ion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

OÇH3

s <*3

HgN

/ N

— ch-

•n

20

du)

\ x c02r

25

umsetzt, und anschliessend allfällig vorhandene Schutzgruppen Rx abspaltet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein 3-Thienylrest ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6ß-(2-Carboxy-2-thien-3 ' -yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillan-säure.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6ß-(2-Carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-6a-methoxy-penicill ansäure.
6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R ein 3-Thienylrest ist.
7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 6ß-(2-Carboxy-2-thien-3 ' -yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillan-säure.
8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 6ß-(2-Carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillan-säure.

in der Rx ein V/asserstoffatom ein satzbildendes Ion oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl-oder N-phosphorylierter Derivat der Aminogruppe in 6-Stel-lung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV

R-CH.CO2H

i

CO2RX

(IV)

umsetzt und anschliessend allfällig vorhandene Silyl- oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse sowie allfällig vorhandene Schutzgruppen Rx abspaltet.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

30