CH631431A5 - Verfahren zur herstellung von platin(iv)-koordinationsverbindungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichlordiamin-pla-tin(IV)-Koordinationsverbindungen der Strukturformel
OH
Pt
B'
OH
worin A und B gleich oder verschieden Ammoniak oder gegebenenfalls arylsubstituierte aliphatische Amingruppen, die mit dem Platin über ihre N-Atome koordiniert sind, darstellen, welche beispielsweise für die chemotherapeutische Behandlung von Krebs und bösartigen Neoplasmen bzw. Tumoren nützlich sind.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
so
55
60
Beispiel 1
Zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichloro-di-amin- (bzw. -diammin, wenn A = B = NH3 ist) Pt(TV-Kom-plexen aus dem entsprechenden Pt(II)-Komplex werden 20 g PtCl2(n-CnH2ll+iNH2)2 in 50 ml heissem Wasser aufgeschlämmt und 100 ml 30prozeniges Gew./Vol. wässriges Wasserstoffperoxid zugefügt. Die Suspension wird während 30 Minuten gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt, über Nacht gekühlt und filtriert. Das erhaltene rohe Produkt wird mit einem Minimum an Wasser und Äthanol gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Das rohe Produkt mit einer Ausbeute von 69% wird auf 15 ml 30prozentigem Gew./Vol. H202 in 280 ml Wasser umkristallisiert und im Vakuum bei 50 °C über Nacht getrocknet. Ausbeute 35%.
Die Ausgangsmaterialien können nach jeder beliebigen Methode nach dem Stand der Technik hergestellt werden.
Beispiel 2
Herstellung von cis-PtCl2(n-C3H7NH2)2,
(Nach der von Dhara in «Indian Journal of Chemistry» Bd. 8 S. 143 (1970) beschriebenen Methode).
3
631 431
50 g K2[PtCl4] wurden in 500 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle gerührt und mit einem Filter der Porosität 4 filtriert. Zum Filtrat wurden 79 g Kaliumjodid mit 200 ml Wasser zugefügt und während 5 Minuten, vor Zugabe von 21,5 ml n-Propylamin, gerührt. Das Rühren des Gemisches wurde dann bei Zimmertemperatur während zwei Stunden fortgesetzt, es wurde filtriert und das erhaltene [PtI2(n-C3H7NH2)2] wurde mit Wasser, dann mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 63,9 g mit einer 94prozenigen Ausbeute.
Dieses Produkt wurde in 200 ml Wasser bei 40 °C aufgeschwemmt und es wurde eine wässrige Lösung von 38 g Silbernitrat in 100 ml Wasser zugefügt und dann während zwei Stunden gerührt. Der Niederschlag von Agi wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und das Filtrat wurde auf den Überschuss von Silber durch Zugabe eines NaCl-Kri-stalls geprüft. Es wurde dann 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zur silberfreien Lösung zugefügt und bei 40 °C
10
während zwei Stunden gerührt. Die Aufschwemmung des rohen Produktes wurde über Nacht gekühlt, dann wurde filtriert und der Rückstand mit wässrigem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wurde aus 500 ml N,N-Dimethylformamid durch Zugabe von einem Liter von 0,1N Chlorwasserstoffsäure, umkristallisiert. Man erhielt als Ertrag 36,7 g mit einer 80prozentigen Ausbeute. IR N Pt-Cl 320 cm"1.
Herstellung von PtCl2(OH)2(n-C3H7NH2)2 13 g cis-PtCl2(n-C3H7NH2)2 wurden in 25 ml Wasser aufge-schlämmt und während einer halben Stunde mit 50 ml einer 37prozentigen Wasserstoffperoxidlösung aufgekocht. Die Aufschwemmung änderte die Farbe von hell- zu dunkelgelb, sie wurde auf 0 °C über Nacht abkühlen gelassen, das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Ertrag betrug 11,6 g, das ist in 79prozeniger Ausbeute.
IR "v' Pt-Cl 333
IïeaKt ions schema cm
-1
(ptcij
2-
+ hl
2-
JptI2(H2°)^j (No3)2<_
HCl
2 Ag?î03
[pt
Mol Amin (a)
CPtI2 a2]
eis
H2°2
?
(IV)
eis - Dichlor -trans-dihydroxoi)is-(n-propylamin )-
platin (iv)
Elementaranalyse
Pt
C
H
N
O
Cl
PtCl2(n-C3H7NH2)2
50,79
18,75
4,69
7,29
_
18,48
gefunden
-
18,85
4,74
7,32
-
18,42
PtCl2(OH)2(n-C3H7NH2)2
46,66
17,22
4,78
6,70
7,65
16,98
gefunden
-
7,23
4,82
6,60
7,69
16,75
631 431
Beispiel 3
Dieselbe Herstellungsmethode wurde für die n-Butyl-und 3-methoxypropyl-Komplexe verwendet, d.h. für [PtCl2(OH)2(n-RNH2)2] worin R = C3H7, C4H9, CH3OC3H6 oder C8H17 bedeutet,
wie eis - [PtCl2(n-C4H9NH2)2] roher Ertrag [PtI2(n-C4H9NH2)2] roher Ertrag [PtCl2 (n-C4H 9NH2)2] rein [PtCl2(n-C4H9NH2)2]
s rem
= 98% Ausbeute = 85% Ausbeute = 62% Ausbeute
[PtCl2(OH)2(n-C4H9NH2)2] = 80% Ausbeute
Elementaranalyse
. Pt
C
H
N
O
Cl
[PtCl2(n-C4H9NH2)2]
47,34
23,30
5,34
6,79
_
17,23
[PtCl2(OH)2(n-C4H7NH2)2]
43,73
21,52
5,38
6,28
7,17
15,92
-
21,78
5,45
6,34
7,25
15,63
Infrarotspektrum (IR). Die IR-Werte für die folgenden Komplexe sind:
IR [PtCl2(n-butylNH2)2] oPt-Cl
[PtCl2(OH)2(n-butylNH2)2] uPt-Cl a = CH3OC3H6NH2 Komplexe roh Ptl2a2
rein PtCl2a2
IR uPtCl = 318 cm"1
PtCl2(OH)2a2 IR uPtCl = 340 cm"1
Die IR-Ergebnisse zeigenden Oxidationszustand des Platins an. Sämtliche geprüften Komplexe sind Pt(IV), für welche die typische Pt-Cl-Streckfrequenz im Bereiche von
322 enr1 335 cm-1
Ausbeute
90%
71%
30%
. 330 bis 350 cm-1 liegt. Das Ausgangsmaterial, d.h. cis-PtCl2(n-CnH2n+NH2)2 ist Pt(II) und weist eine typische Pt-30 Cl-Streckfrequenz von etwa 220 cm-1 auf.
Elementaranalyse
Pt
C
H
N
O
Cl
PtCl2a2
(berechnet)
43,93
21,62
4,95
6,30
7,20
15,79
(gefunden)
21,69
4,96
6,37
7,48
15,75
PtCl2(OH)2a2
(berechnet)
40,81
20,08
5,02
5,86
13,39
14,85
gefunden
20,01
5,03
5,90
13,42
14,62
s
Claims (6)
- 631431PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von trans-Dihydroxo-cis-dichlor-diamin-platin(IV)-Koordinationsverbindungen der StrukturformelOHPtB(I)OHworin A und B gleich oder verschieden Ammoniak oder gegebenenfalls arylsubstituierte aliphatische Amingruppen, die mit dem Platin über ihre N-Atome koordiniert sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine cis-Dichlor-diamin-platin(II)-Komplexverbindung, worin die Amingruppen Ammoniak oder gegebenenfalls arylsubstituierte aliphatische Amingruppen darstellen, verwendet, mit Wasserstoffperoxid zur Reaktion bringt und das erhaltene Produkt isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Komplexverbindung verwendet, worin die aliphatischen Amingruppen die Formel C„R2n+ iNH2 (II), in welcher n eine ganze Zahl von 3-9 und R gleich oder verschieden Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Sulfon- oder Carbonsäure oder ein Salz davon bedeuten, aufweisen.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel II sämtliche R für Wasserstoff stehen.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel II R Niederalkyl oder eine die Löslichkeit fördernde Gruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A und B 1-Aminohexan, -hep-tan oder -octan bedeuten.
- 6. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindungen der Formel I.In einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial eine Platin(II)-Komplex-verbindung verwendet, in welcher die gegebenenfalls aryl-substituierten aliphatischen Amingruppen die Formel 5 CnR2n+,NH2 (II), worin n eine Zahl von 3 - 9 ist und R gleich oder verschieden sind, vorzugsweise sämtliche für Wasserstoff stehen aber auch gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Halogen, Pseudohalogen, Hydroxy, Carbonyl, Formyl, Nitro, Amido, Amino, Sulfon-io säure, Sulfonsäuresalz, Carbonsäure, Carbonsäuresalz sein können, aufweisen.Da das Platin als Pt4+ vorliegt, sind die Verbindungen der Formel I neutrale Komplexe mit je zwei Hydroxyl-und Chlor-Liganden.i5 Obschon andere R-Gruppen als Wasserstoff normalerweise nicht bevorzugt werden, können diese auch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, oder eine die Löslichkeit fördernde Gruppe, wie eine Sulfonsäuregruppe, umfassen. Die Löslichkeit fördernden Gruppen als Substituenten, wie eine 20 Carbonsäure, Sulfonsäure, Carbonsäuresalz, Sulfonsäuresalz, z.B. als Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, sind manchmal dort erwünscht, wo die klinischen Bedingungen eine hohe Löslichkeit verlangen.Geeignete Aminverbindungen für die Gruppen A und B 25 in der Formel I sind 1-Aminohexan, 1-Aminoheptan und 1-Aminooctan.Im folgenden werden beispielsweise Testergebnisse dargelegt unter Verwendung von trans Di-hydroxo-Komplexen von Pt(IV), worin in der Formel IA und B dasselbe Mole-30 kül, im vorliegenden Falle Ammoniak, sind:Tumor: ADJ/PC6 Träger: Erdnussöl Subjekt: Balb-c weisse Mäuse35Dosis mg/kg% Inhibition ED9LD5TI12 60 300 150095,4 97,1 3D/3* 3D/3*<12135>11,2* Drei Todesfälle bei drei TierenDer therapeutische Index (TI) ist somit grösser als 11,25.
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