CH631432A5 - Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen. Download PDF

Info

Publication number
CH631432A5
CH631432A5 CH149277A CH149277A CH631432A5 CH 631432 A5 CH631432 A5 CH 631432A5 CH 149277 A CH149277 A CH 149277A CH 149277 A CH149277 A CH 149277A CH 631432 A5 CH631432 A5 CH 631432A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carboxyl group
group
esterified
radical
formula
Prior art date
Application number
CH149277A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Mark Hindley
Keith Howard Baggaley
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of CH631432A5 publication Critical patent/CH631432A5/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/10—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/18—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings or from amines having nitrogen atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/52—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of imines or imino-ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ei- In der DE-OS 2 439 458 sind Verbindungen beschrieben,
ner neuen Klasse von Aralkylanilinen, die den Fettgehalt im die den Fettgehalt im Blut zu senken vermögen und welche Blut zu senken vermögen. die nachstehende allgemeine Formel I besitzen
3
631 432
R
(CH2>r
(I)
Z - X.
in der
Ra die Carboxylgruppe oder ein im lebenden Körper in diesen überführbarer Rest ist,
Rb ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, 20
Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitrogruppe oder ein niederer Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest ist,
Rd für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Phenyl- oder veresterte Carboxylgruppe oder für einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylrest steht, wobei Rc 25 und Rd zusammen den Rest eines Benzolringes bilden können.
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
X einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylen-, Alkylenoxy-, Alkylenthio- oder Alkylencarbonylrest be- 30 deutet,
r den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet und einer der Werte von m und n 0 ist, während der andere 1 ist.
Es ist jetzt eine neue Klasse von substituierten Anilinen 35 gefunden worden, von denen bestimmte Verbindungen innerhalb dieser Klasse die Wirkung besitzen, den Fettgehalt im Blut zu senken.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 40
45
50
in der
R
R1 die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegen kann, ein Alkylrest, der durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein Acylrest oder die Cyanogruppe ist, q den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet, Alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest darstellt.
x den Wert 0 oder 1 hat.
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R4 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Phenyl- oder die Carboxylgruppe, die verestert oder in Salzform vorliegen kann,, für einen Alkoxy-oder Halogenalkylrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkylamino- oder Acylaminorest steht, wobei auch 2 der Reste R2, R3 und R4 an benachbarten Kohlenstoffatomen den Rest eines Benzolringes oder eine Methylendioxygruppe bilden können, mit der Massgabe,
dass, wenn q den Wert 0 hat, R1 die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann R3 und R4 nicht
(a) ein Wasserstoffatom bzw. die 2-Methoxygruppe,
(b) ein Wasserstoffatom bzw. die 4-Hydroxygruppe.
(c) die 3-Methoxygruppe bzw. die 4-Hydroxygruppe oder
(d) Wasserstoffatome sind,
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Beispiele geeigneter Esterreste für den Rest R1 sind Alkylester, insbesondere die niederen Alkylester. Bevorzugte Esterreste R1 sind die Methyl- und Äthylester.
Bedeutet R1 einen Alkylrest, so kann er zweckmässigerweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele derartiger Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, gerad- oder verzweigtkettigen Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen, welche auch an beliebiger Stelle durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein können.
Zweckmässige Acylreste für den Rest R1 sind Alkanoyl-reste, insbesondere die Acetyl-, Propionyl- und Butyryl-gruppen.
Zweckmässigerweise hat q den Wert 0 oder besitzt den Zahlenwert von 1 bis 6, insbesondere von 1 bis 2.
Der Rest Alk kann zweckmässigerweise ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sein, beispielsweise die Methylen-, Äthylen-, Propylen- oder Butylengruppe. Vorzugsweise steht Alk für die Methylengruppe.
Beispiele zweckmässiger Reste für R2 und R3 sind Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, ferner die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, Iso-, sek.- und tert.-Bu-tyl-, Pentyl-, Hexyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isoprop-oxy-, n-, Iso-, sek.- und tert.-Butoxy-, Pentyloxy- und die Hexyloxygruppe.
Vorzugsweise ist einer der Reste R2 oder R3 ein Wasserstoffatom.
Eine Verbindung, die eine möglichst grosse Wirkungskraft als Mittel zur Senkung des Fettgehalts im Blut aufweisen soll, muss den Lipoidspiegel im Serum in bedeutsamer Weise herabsetzen und keine oder nur eine geringe Wirkung auf das Wachstum, das Lebergewicht und die Le-berlipoide besitzen. Eine Klasse von Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel II mit einer vorteilhaften Kombination dieser Faktoren weist die allgemeine Formel III auf
55
65
(HD
r<X
R"
R
631 432
in der R1 und q die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkoxyrest ist und R6 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe bedeutet. Beispiele von speziellen Verbindungen, die unter die allgemeine Formel III fallen und bei denen q den Wert 0 besitzt, sind: 4-(4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(4'-Hexyloxy-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(4'-Fluor-benzylamino)-benzoesäure, 4-(4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure, 4-(3'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(2'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-f4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-methylester, 4-(3'-Brom-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(2'-Brom-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(4'-Methoxy-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(2'-Hydroxy-5'-brom-benzylamino)-benzoesäure-äthyl-ester,
4-(4'-Brom-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(4'-Fluor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester und 4-(4'-Fluor-benzylamino)-benzoesäure-methylester.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen q einen Zahlenwert von 1 bis 6 aufweist, sind: 4-(Benzylamino)-phenylessigsäure, 4-[4'-(Benzylamino)-phenyl]-buttersäure, 4-(4'-Chlor-benzylamino)-phenylessigsäure, 3-[(4'-Chlor-benzylamino)-phenyl]-propionsäure, 3-[(4'-Chlor-benzylamino)-phenyl]-propionsäure-äthylester und
3-[(4'-Chlor-benzylamino)-phenyl]-propionsäure-methyl-ester.
Beispiele anderer Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen q Zahlenwerte von 1 bis 6 aufweist, sind: 3-[(4'-Fluor-benzylamino)-phenyl]-propionsäure-äthylester, 3-[(4'-Fluor-benzylamino)-phenyl]-propionsäure-methyl-ester,
3-[(3'-Trifluormethyl-benzylamino)-phenyl]-propionsäure-äthylester,
3-[(3'-Trifluormethyl-benzylamino)-phenyl]-propionsäure-methylester,
4-(3'-Trifluormethyl-benzylamino)-phenylessigsäure-äthyl-ester und
4-(3'-Trifluormethyl-benzylamino)-phenylessigsäure-me-thylester.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel II, die in Arzneimitteln zur Senkung des Fettgehalts im Blut wertvoll sind, werden durch die allgemeine Formel IV veranschaulicht
(IV)
R
in der R1, R2, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel II
angegebenen Bedeutungen besitzen und p Zahlenwerte von 1 bis 6 besitzt.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen p den Wert 1 hat, sind: 4-(4'-Methyl-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(4'-Dimethylamino-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(4'-Carboxy-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(l'-Naphthylmethylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(3',5'-Di-tert.-butyl-4-hydroxy-benzylamino)-benzoesäure-äthylester,
4-(3',4'-Dichlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(3',4'~Methylendioxy-benzylamino)-bepzoesäure-äthyl-ester,
4-(3',4,-Dimethoxy-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(3'-Nitro-benzylamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(3'-Nitro-4'-chlor-benzyIamino)-benzoesäure-äthylester, 4-(3'-Äthoxy-4'-methoxy-benzylamino)-benzoesäure-äthyl-ester und
4-(3'-Trifluormethyl-benzylamino)-benzoesäure-äthylester.
Eine besondere Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei der p einen Zahlenwert von 2 bis 6 besitzt, ist 4-[2'-(4"-Chlor-phenyl)-äthylamino]-benzoesäure-äthylester.
Eine weitere Klasse von Verbindungen der Formel II, die in Arzneimitteln zur Senkung des Fettgehalts im Blut wertvoll sind, sind solche, bei denen der Rest R1 ein Alkylrest, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, ein Acylrest oder die Cyanogruppe ist. Besonders brauchbar sind solche Verbindungen, bei denen q einen Zahlenwert von 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6, aufweist.
Spezielle Verbindungen innerhalb dieser Unterklasse, bei denen q den Wert 0 hat, sind: N-4-Acetylphenyl-N-4-chlor-benzylamin, N-4-Methylphenyl-N-4-chlor-benzylamin und N-4-Hydroxymethylphenyl-N-4-chlor-benzylamin.
Des weiteren sind vorteilhafte Verbindungen, bei denen q einen Zahlenwert von 1 bis 6 besitzt, wie: N-4-Acetylmethylphenyl-N-4-chlor-benzylamin, N-4-Acetylmethylphenyl-N-4-fluor-benzylamin, N-4-Acetylmethylphenyl-N-3-trifluormethyl-benzylamin, N-4-(2'-Acetyläthyl)-phenyl-N-4-chlor-benzylamin, N-4-(2'-Acetylathyl)-phenyl-N-4-fluor-benzylamin und N-4-(2'-Acetyläthyl)-phenyl-N-3-trifluormethyl-benzylamin.
Die obengenannten Arzneimittel können zur Verabreichung auf jedem beliebigen Weg formuliert werden, obgleich die orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung können in Form von Einzeldosierungen vorliegen und übliche Exzipientien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Poly-vinyl-pyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, des weiteren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talcum, Poly-äthylenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder schliesslich pharmakologisch unbedenkliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat.
Die Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukte zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, beisbielsweise Sorbit, Methylcel-lulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehär4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631432
tete Speisefette, ferner Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nicht-wässrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, fer- 5 ner Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxy-benzoe-säure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure, sowie gegebenenfalls übliche Geschmackskorrigenzien oder Farbstoffe, enthalten.
Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grund- i0 massen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach dem verwendeeten Vehikel oder der angewendeten Kon- 15 zentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder dispergiert in dem Vehikel vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und durch Filtrieren sterilisiert werden,
bevor ein Abfüllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen 20 und ein Verschliessen erfolgt. Vorteilhafterweise können in dem Vehikel Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und/oder Puffersubstanzen, gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Fläschchen oder Ampullen gefroren werden, 2s und das Wasser kann unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird dann in einem Fläschchen oder einer Ampulle eingesiegelt. Parenterale Suspensionen werden praktisch in der gleichen Weise hergestellt, mit der Massgabe, dass die Verbindung in einem Vehi- 30 kel suspendiert, anstatt gelöst wird und dass die Sterilisierung nicht mit einer Filtration verbunden wird. Die Sterilisierung der Verbindung kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel erfolgen. Vorzugsweise wird bei den Mitteln zur Erleich- 35 terung einer gleichmässigen Verteilung der Verbindung eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel mitverwendet.
Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Aktivsubstanz je 40 nach der Verabreichungsmethode enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Dosis vorzugsweise 250 mg bis 3 g Aktivsubstanz. Bei einer Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die angewendete Tagesdosis bei 1 bis 10 g, beispielsweise 3 g, je nach dem 45 Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Eine bevorzugte neue Verbindung ist der 4-(4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester der nachstehenden Formel
C°2C2H5
NH.CH,
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
50
55
60
65
(IX)
NH - C - (Alk)
a o
—òr;
reduziert. Ein geeignetes Reagens zur Reduzierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX ist Borwasserstoff in Dimethylsulfid.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 eine veresterte Carboxylgruppe ist, sind dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 die Carboxylgruppe oder eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist, verestert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 eine andere veresterte Carboxylgruppe ist, umestert. Die Veresterung kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer starken Säure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder mit p-Toluol-sulfonsäure.
Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denenR1 eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann auch mittels üblicher Umesterungsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch die Umsetzung eines Esters mit einem geeigneten zweiten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Natriumsalz eines Alkohols oder mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Kaliumcyanid.
Verbindungen, bei denen R1 die Carboxylgruppe ist, können auch durch eine mittels Säure oder Base katalysierte Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden, in der R1 einer der nachstehenden Reste ist:
(a) die Cyanogruppe (—C = N) oder
(b) eine veresterte Carbonsäuregruppe.
Bei der Hydrolyse einer Verbindung, bei der R1 die Cyanogruppe ist, wird Ammoniak freigesetzt, und demzufolge ist ein bevorzugter Katalysator eine Säure, die Ammoniak bindet, beispielsweise eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Wenn eine basisch katalysierte Hydrolyse angewendet wird, wird ebenfalls Ammoniak freigesetzt, und die Säure wird als Alkalisalz oder nach einer Neutralisierung als freie Säure erhalten.
Bei der Hydrolyse einer veresterten Carboxylgruppe erfolgt das Verfahren vorzugsweise mittels einer Hydrolyse mittels einer starken Base, wie Natriumhydroxid. Die veresterte Carboxylgruppe R1 kann beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe, sein. Die früheren Ausführungen hinsichtlich der Salze der erhaltenen freien Säure sind auch in diesem Falle anwendbar.
Die Verbindungen der Formel II können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln oder als Teil einer Gesamtnahrung verabreicht werden. In letzterem Falle kann die Menge der verwendeten
631 432
Verbindung unter 1 Gewichtsprozent und vorzugsweise nicht über 0,5 Gewichtsprozent der Nahrung ausmachen. Die Nahrung für Menschen kann aus normalen Lebensmitteln bestehen, denen ein Ester zugesetzt wird, und in gleicher Weise kann die Nahrung für Tiere aus Futtermitteln bestehen, wobei die Verbindung allein oder mit einer Vormischung zugegeben werden kann.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-[2'-(4"-Chlor-phenyl)-äthylamino]-benzoesäure-äthylester 8,91 g (0,03 Mol) N-(4-Äthoxycarbonylphenyl)-(4-chlor-phenyl)-acetamid werden unter Stickstoff in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 3,8 ml (0,03 Mol) eines Borwasserstoff-dimethylsulfid-Komplexes bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und mit 70 ml 1-n Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 80 ml Dichlor-methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das an 120 g Silikagel mit Di-chlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert wird.
Man erhält in einer Ausbeute von 4,02 g (= 44% der Theorie) 4-[2'-(4"-Chlor-phenyl)-äthylamino]-benzoesäure-äthyl-ester vom Fp. 75 bis 77 "C
5 Beispiel 2
4-(4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-isopropylester 7,0 g (0,024 Mol) 4-(4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-äthylester werden zu einer Lösung von 0,5 g (0,022 Mol) Natrium in 70 ml Isopropanol gegeben. Das Gemisch wird 16 io Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit eiskaltem Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 5,38 g (= 74% der Theorie) den 4-(4'-Chlor-benzylamino)-benzoesäure-iso-15 propylester vom ungefähren Schmelzpunkt 115 °C.
Beispiele 3 und 4 Nach dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
20 —
Beispiel Verbindung Fp. (°C)
32 4-(4'-Chlor-benzylamino-benzoesäure 125-126 methylester
25 33 4-(4/-Fluor-benzylamino)-benzoesäure- 107-108 methylester

Claims (3)

  1. 631 432
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    NH.CH -(Alk)
    z.
    in der
    R1 die Carboxylgruppe, die verestert oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes vorliegen kann, ein Alkylrest, der durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein Acylrest oder die Cyanogruppe ist, q den Wert 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet, Alk einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest darstellt,
    x den Wert 0 oder 1 hat,
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    R4 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Phenyl- oder die Carboxylgruppe, die verestert oder in Salzform vorliegen kann, für einen Alkoxy-
    20
    25
    30
    oder Halogenalkylrest mit jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Alkylamino- oder Acylaminorest steht, wobei auch zwei der Reste R2, R3 und R4 an benachbarten Kohlenstoffatomen den Rest eines Benzolringes oder eine Methylendioxygruppe bilden können, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, mit der Massgabe, dass, wenn q den Wert 0 hat, R1 die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dann R3 und R4 nicht
    (a) ein Wasserstoffatom bzw. die 2-Methoxygruppe,
    (b) ein Wasserstoffatom bzw. die 4-Hydroxygruppe,
    (c) die 3-Methoxy- bzw. die 4-Hydroxygruppe oder
    (d) Wasserstoffatome sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    R
    ^CH2]q
    (IX)
    c i!
    o
    - (Alk)
    reduziert.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R1 eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der R1 die Carboxylgruppe oder eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist, verestert.
    55
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R1 eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel II, in der R1 eine andere veresterte Carboxylgruppe ist, umestert.
CH149277A 1976-02-11 1977-02-08 Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen. CH631432A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5287/76A GB1576007A (en) 1976-02-11 1976-02-11 Hypolipidaemic compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH631432A5 true CH631432A5 (de) 1982-08-13

Family

ID=9793283

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH149277A CH631432A5 (de) 1976-02-11 1977-02-08 Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen.
CH454682A CH637623A5 (de) 1976-02-11 1981-03-25 Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH454682A CH637623A5 (de) 1976-02-11 1981-03-25 Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4362892A (de)
JP (1) JPS5297921A (de)
AU (1) AU505662B2 (de)
BE (1) BE851184A (de)
CH (2) CH631432A5 (de)
DE (1) DE2704989A1 (de)
DK (1) DK57977A (de)
ES (1) ES468464A1 (de)
FI (1) FI770383A7 (de)
FR (2) FR2340726A1 (de)
GB (1) GB1576007A (de)
IE (1) IE45298B1 (de)
IL (1) IL51322A (de)
NL (1) NL7701469A (de)
NZ (1) NZ183175A (de)
SE (1) SE7701452L (de)
ZA (1) ZA77450B (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4185115A (en) * 1975-03-12 1980-01-22 American Cyanamid Company Antilipidemic para-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives
US4350822A (en) 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
US4230878A (en) 1978-03-08 1980-10-28 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-[(cyclopropyl alkyl)amino]benzoic acids and derivatives
IL56517A0 (en) * 1978-02-02 1979-03-12 American Cyanamid Co Novel 4-(cycloalkyl or cyclalkenyl substituted) amino, alkylamino or alkenylamino benzoic acids, salts and derivatives
US4143151A (en) * 1978-07-03 1979-03-06 The Dow Chemical Company Method for treating hyperglycemia in mammals using arylamino benzoic acids
US4281019A (en) * 1979-02-01 1981-07-28 American Cyanamid Company 4-[(Unsaturated or cyclopropylated alkyl)amino]phenyl compounds useful as hypolipidemic and antiatherosclerotic agents
US4382143A (en) 1979-07-23 1983-05-03 American Cyanamid Company Hypolipidemic and antiatherosclerotic novel (monosubstituted-amino)heteroaryl carboxylic acids and analogs
EP0515684A4 (en) * 1990-02-14 1993-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibitor of denatured ldl formation
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
PL3380086T3 (pl) 2015-11-25 2022-02-21 Io Therapeutics, Inc. Oporne na cyp26 agonisty selektywne względem rar-alfa w leczeniu nowotworu
WO2019014492A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND IMMUNOMODULATORY REXINOIDS IN COMBINATION WITH IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
JP2020532537A (ja) 2017-08-31 2020-11-12 アイオー セラピューティクス インコーポレイテッド がん免疫治療法のための免疫調節物質と併せたｒａｒ選択的アゴニスト

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227757A (en) * 1962-07-10 1966-01-04 Velsicol Chemical Corp N (substituted phenyl)-aralkylamines
US3227758A (en) * 1962-07-10 1966-01-04 Velsicol Chemical Corp Phenalkylamines
US3238203A (en) * 1962-10-12 1966-03-01 Olin Mathieson Basic esters of n-alkenoylanthranilic acid
US3313848A (en) * 1964-06-18 1967-04-11 Parke Davis & Co Anthranilic acids and derivatives
FR2137211B1 (de) * 1971-05-17 1974-08-02 Bouchara Emile
FR2193579A2 (en) * 1972-07-25 1974-02-22 Bouchara Emile Para amino phenyl acetic acids - analgesics and antiinflammatories, prepd. by alkylation of prim amino acid
US3868416A (en) * 1973-10-01 1975-02-25 American Cyanamid Co Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives
US4008275A (en) * 1975-08-18 1977-02-15 The Upjohn Company Process for isolating 4,4'-diaminodiphenylmethane
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CH637623A5 (de) 1983-08-15
DE2704989A1 (de) 1977-08-18
BE851184A (fr) 1977-08-08
IE45298B1 (en) 1982-07-28
ZA77450B (en) 1977-12-28
FR2340726B1 (de) 1980-02-01
GB1576007A (en) 1980-10-01
FR2340726A1 (fr) 1977-09-09
AU505662B2 (en) 1979-11-29
FI770383A7 (de) 1977-08-12
IL51322A (en) 1981-09-13
ES468464A1 (es) 1979-01-01
JPS5297921A (en) 1977-08-17
NL7701469A (nl) 1977-08-15
IL51322A0 (en) 1977-03-31
SE7701452L (sv) 1977-08-12
IE45298L (en) 1977-08-11
FR2361340B1 (de) 1980-06-06
NZ183175A (en) 1979-07-11
FR2361340A1 (fr) 1978-03-10
US4362892A (en) 1982-12-07
DK57977A (da) 1977-08-12
AU2223077A (en) 1978-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0022958A1 (de) Harnstoffderivate zur Verwendung bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen
EP0003056B1 (de) N-substituierte omega-Aminoalkanoyl-omega-aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH637623A5 (de) Verfahren zur herstellung von aralkylanilinen.
DE2006978C3 (de) N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2802630A1 (de) 6-ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2143745A1 (de) 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung
DE3035688C2 (de)
DE2157272C3 (de) Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff
CH621780A5 (de)
DE2307828A1 (de) (4-benzothiazolyl)-phenylessigsaeuren
DE2723051A1 (de) N-(acyl)-p-amino-n&#39;-(monosubstit.)- benzamide sowie diese enthaltende arzneimittel
CH637646A5 (de) Analgetisch wirksame triazindione, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3204854C2 (de) 2-Amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenylessigsäuren, deren Ester und Salze, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE1493083C (de)
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2802444A1 (de) N-substituierte aralkylaniline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3317000C2 (de) 4-Oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamid-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von durch das Zentralnervensystem bedingten Konvulsionen
DE2253748A1 (de) Carboxamidobenzoesaeuren
DE69528984T2 (de) Hemmung der leukotrienbiosynthese mittels harnstoffderivaten
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE2110169C3 (de) N-G,3-Diphenylcyclopropyl)-glycinamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0170775B2 (de) Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
DE1957769B2 (de) 4,6-Diamino-1 ^-dihydro-2^-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2316914C3 (de) 4-(p-Chlorphenoxyacetylamino) benzoesäurediäthylamino-äthylester-pchlorphenoxyisobutyrat Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2711149B2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased