CH631436A5 - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten o-phenylendiaminderivaten. - Google Patents

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CH631436A5
CH631436A5 CH1360877A CH1360877A CH631436A5 CH 631436 A5 CH631436 A5 CH 631436A5 CH 1360877 A CH1360877 A CH 1360877A CH 1360877 A CH1360877 A CH 1360877A CH 631436 A5 CH631436 A5 CH 631436A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten o-Phenylendiamin-derivaten.
Es ist bereits bekannt geworden, dass Phenylguanidine der allgemeinen Formel
-r-X x: N-COOR
</
\
NH-COOR
NH-CO-R'
in der
R niederes Alkyl und
R' sowohl niederes Alkyl als auch Wasserstoff bedeuten kann, anthelmintische Wirkungen aufweisen (s. dazu deut-5 sehe Offenlegungsschrift 2 117 293).
Sie zeigen jedoch den Nachteil, dass ihre anthelmintische Wirkung wesentlich schwächer ausgeprägt ist als bei den er-findungsgemässen substituierten o-Phenylendiamin-derivaten.
io Es wurde nun gefunden, dass die neuen erfindungsge-mäss herstellbaren substituierten o-Phenylendiaminderivate der Formel I
15 2
NH-R 1
in welcher
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes 20 Alkinyl,
X für O, S, SO oder S02 steht, und R1 und R2 voneinander verschieden sind und wechselseitig für einen der Reste
25 ^N-COOR
XNH-COOR4
-C
bzw. -CO-R"
stehen, in welchen 30 R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen und
Rs für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht,
und deren physiologisch verträgliche Salze, eine sehr gute 35 anthelmintische Wirkung zeigen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten o-Phenylendiaminderivaten der Formel I
40
R-X
(I)
NH-R
in welcher
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls 45 substituiertes Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinyl
X für O, S, SO oder SOz steht, und R1 und R2 voneinander verschieden sind und wechselseitig für einen der Reste
50
55
N-COOR"
bzw. -CO-R*
'NH-COOR
stehen, in welchen
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen und
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl 60 oder Alkoxy steht,
und deren physiologisch verträgliche Salze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylaminoverbindungen der Formel II
R-X
NH
NH-R
(II)
3
631 436
in welcher
X, R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und in welcher X mit Stellung 4 oder Stellung 5 der substituierten 1-Amino-phenylgruppe der Formel (II) verknüpft ist mit Isothioharnstoffen der Formel III
r7-s-c
N-COOR"
(III)
^NH-COOR
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und
R7 für Alkyl (Q-C4) steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, umsetzt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen 5 der Formel (I) können für den Fall, dass R1 für
^N-COOR3 ^nh-coor4 ,
io steht und R3 und R4 zwei nicht identische Alkylgruppen bedeuten, in tautomeren Formen vorliegen, wie am folgenden Beispiel gezeigt werden sollr-
N=c: NH-COCH.
In dieser Patentschrift werden die jeweiligen Strukturfor- isothioharnstoff und l-Amino-2-acetamido-5-methoxy-ben-
meln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleich- zol als Ausgangsstoffe,. so kann der Reaktionsablauf durch artig formuliert. 30 das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Verwendet man N,N'-bis-Methoxycarbonyl-S-methyl-
CH, 0
COirCHj + CH3 s-c;
-N-COOCH,
NH-CC0CH3
+ ch3 sh
-9- CE
0-^v\_ NH-CO-
nh-c;
ch3 n-cocch3
NH-COOCH,
Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R und R5 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i.-Propyl, n.-, i.- unt t.-Butyl, genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(l), Pro-penyl-(3) und Butenyl-(3) genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Alkinyl R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthinyl, Propinyl-(l), Propinyl-(3) und Butinyl-(3) genannt.
Als Alkyl R3 und R4 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl, n.-, i. und t.-Bu-tyl genannt.
Als Alkoxy R5 steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propoxy und n.-, i.- und t.-But-oxy genannt.
Als Substituenten für den gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest R seien Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom genannt, weiterhin Cyano, Alkoxy (Q-C4) und Alkylthio (Q-Q).
40 Als Substituenten für den gegebenenfalls substituierten Alkylrest R5 seien aufgeführt: Alkoxy (Cx-C6), Halogen, Alkylmercapto (Q-C4), Cyano, weiterhin ein Rest der Formel
R7
in welchem
R6 und R7 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Alkoxy (Cx-C4) Tri-50 fluormethyl oder Cyan substituiertes Alkyl (C1-C4) stehen, oder in welchem die beiden Reste Re und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen hetero-cyclischen Ring bilden, der durch weitere Hetero-Atome (wie N, O und S) unterbrochen sein kann und gesättigt oder 55 ungesättigt sein kann.
Als individuelle substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alki-nylreste R seien beispielhaft genannt:
Chlorpropyl, Chlorbutyl, Cyanäthyl, Cyanpropyl, Cyan-butyl, Cyanhexyl, Brompropyl, Brombutyl, Trifluoräthyl, Fluorpropyl, Fluorbutyl, 3-Chlorpropen-(2)-yl, 2,3-Dichlor-propen-(2)-yl, 3-Chlor-3-methyl-propen-(2)-yl, 2-Methoxy-äthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercapto-äthyl, 2-Äthylmercaptoäthyl, 2-Mercaptopropyl.
Als individuelle substituierte Alkylreste R5 seien beispielhaft genannt:
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Methylmercaptoäthyl, Äthyl-mercaptoäthyl, Methylmercaptopropyl, Chlormethyl, Chloräthyl, Cyanmethyl, Cyanäthyl.
60
631436 4
Als Reste olidinoäthyl, Pyrrolidinopropyl, Piperidinomethyl, Piperi-
r6 dinoäthyl, Hexamethyleniminomethyl, Hexamethylenimino-
~i äthyl, Morpholinomethyl, Morpholinoäthyl, Morpholino-
propyl, Thiomorpholinoäthyl, Piperazinomethyl,
seien beispielhaft genannt: 5 Piperazinoäthyl, N-Methylpiperazinoäthyl usw.
Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Pyrrolidi- , Ausaan„sstoffe verwendeten Thioharnstoffe sind nyl, Piperidinyl und Hexamethyleniminyl; für eine Unterbre- durch die Fomfel (f definiert und bekannt chung des Ringes durch ein weiteres Heteroatom wie N, O, S v '
beispielhaft Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten Phe-
N-Methylpiperazinyl. io nylaminoverbindungen der Formel (II) sind teilweise noch
Als weitere individuelle substituierte Alkylreste R5 seien nicht bekannt. Sie können aber in Analogie zu literaturbe-
beispielhaft genannt: kannten Verfahren leicht hergestellt werden. So erhält man
Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoäthyl, Diäthyl- beispielsweise das l-Amino-2-acetamido-4-propylthio-ben-
aminomethyl, Diäthylaminoäthyl, Pyrrolidinomethyl, Pyrr- zol durch die folgende Reaktionsfolge:
15
CH3 -CH2 -CH2 -SNa + Cl-^\-N02 ► CH3 -CH2 -CHa-S^~\Vn02
nh2 nh2
Cl—C0->CH3 /7~T\ Hg /—>. -> CH3 -CH2 -CH2 -S-//_\Vn02 ► CH3 -CH2 -CHp -s-// \)-nh2
^NH-C0-CH3 ^NH-CO-Gi,
Das l-Amino-2-acetamido-5-butoxy-benzol erhält man z. B. nach dem Reaktionsschema:
CH3 -CH2 -CH2 -CH2 -Br + NaO-/^Vci—► CH3 -CHÄ -CH2 -CH2 -0-^\)~cl
^ n02 —^no2
nh3
». /—\ c1-CO-ch3
ch3 -ch2 -ch2 -ch2 -oV/ \\-nh2 ►
ch3 -ch2 -ch2 -ch2 -o-^\Vnh-co-ch3
ha
NO
ch3-ch2-ch2-ch2-0-r/ y-nh-co-ch3
nh2
und das l-Amino-2-ß-piperidino-acetamido-4-propylthiobenzol beispielsweise gemäss der Reaktionsfolge:
CK, -CH2 -CH2 -SNa + Cl-<^\\-N02-> CH3 -CH2 -CHP
^ HU * -C
N0a
NH2 '—- NH2
h-®
631436
ch3 -ck, -ch2 -s^vnh nh-co-ch2 -nh\
Die-2-Amino-4-substituierten-anilide können nach den im folgenden Formelschema angegebenen Verfahren hergestellt werden z.B.:
i
OH
G
\k2
C3 H7 Br i—v /7T\ ► H7C,S-// \VNH2 H7C3S-</ M-NH-CO-CHj
no,
hcooh
nh;
NCS-f\VNH2
—^N05
H7 C3 S-/^\VNH-CHO ^H7 C3 S-£>NH-CHO
^^NO, ^-NHo
Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Isothioharnstoffen der Formel (III) kommen beispielsweise alle polaren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, iso-Propanol, sowie deren Gemische mit Wasser, Ketone, wie Aceton (auch mit Wasser gemischt), aber auch Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die als reaktionsfördernde Katalysatoren zugesetzten Säuren können im Prinzip aus der Reihe der bekannten organischen oder anorganischen Säuren beliebig ausgewählt werden. Vorteilhaft verwendet man jedoch die leicht zugänglichen, technisch bedeutenden Vertreter dieser Klassen. Als Beispiel seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 0 und 80 °C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit solchen der Formel (III) werden im allgemeinen molare Mengen eingesetzt.
Die neuen Verbindungen sind oral und soweit sie ein basisches Zentrum tragen, überraschenderweise auch parenteral applizierbar, wobei die letzteren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, wie beispielsweise Hy-drohalogenide - vorzugsweise Hydrochloride - Sulfate, Phosphate, Nitrate, Maleinate, Fumarate, Acetate, Methan-sulfonate, Naphthalindisulfonate u.a.m. angewendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäss dargestellten neuen Verbindungen zeigen eine überraschend gute und breite Wirkung gegen fol-
40 gende Nematoden und Cestoden:
1. Hakenwürmer (z.B. Uncinaria stenocephala, Ancylo-stoma caninum, Bunostomum trigonocephalum)
2. Trichostrongyliden (z.B. Nippostrongylus muris, Hae-monchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Oster-
45 tagia circumcincta)
3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum columbianum)
4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti)
5. Spulwürmer (z.B. Ascaris suum, Toxocara canis, To-xascaris leonina),
so 6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuris tetraptera),
7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa),
8. Peitschenwürmer (z.B. Trichuris muris),
9. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Dipetalonema wi-tei),
55 10. Cestoden (z. B. Hymenolepis nana, Taenia pisiformis, Echinococcus multilocularis)
11. Trematoden (z.B. Fasciola hepatica)
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Ver-
60 suchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehm65
631436
baren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wässriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süssstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutsich wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengegannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser,
nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht iono-gene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkyl-sulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrr-olidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalcium-phosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.
Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so ange-passt ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils 5 liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angelo wendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg der neuen Verbindungen je is kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art 20 des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichtung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als 25 der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Hu-30 man- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Wirkstoffe sei anhand der folgenden An-35 Wendungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel A
Magen- und Darmwurm-Test / Schaf
40 Experimentell mit Haemonchus contortus oder Tricho-strongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Geltatinekapseln oral appliziert.
45 Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, dass die Würmer abgetrieben wurden 5o oder so geschädigt sind, dass sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).
Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
Tabelle 1 (zu Beispiel A)
Erfindungsgemäss herstellbarer Wirkstoff
Dosis effectiva minima (Red. >90%) in mg/kg Körpergewicht h7 c3 -o-/~\Vnh-co-ch? -ch3
nh-c=n-c00ch3
nh-cooch3 h7 c3 -o-^Vnh-co-ch2 -ch2 -ch3
nh-c=n-c00ch3 nh-c00ch,
Haemonchus cont. 2,5
Trichostrong. col. 2,5
7
Tabelle 1 (Fortsetzung)
631 436
Erfindungsgemäss herstellbarer Wirkstoff
Dosis effectiva minima (Red. >90%) in mg/kg Körpergewicht w c4 -0-/^VnH-C0-CH2 -CH„ -CH3 v=z_nh-c=n-coo-ck3
nh-cco-ch,
Trichostrong. col. 2,5
CH3 -CH2 -CH2 NNH_C00CH3
—^ nh-co-ch2 -och3
Haemonchus cont. 1
\
NH-C0-C2H5
Haemonchus cont. 0,5
c tt ^—/z \\—tvtp' p'n-c00ch3 c3h7s-<v \v-nh csnh_c00ch3
—^ nh-c0-c3 h7
Haemonchus cont. 0,5
Bekanntes Präparat zum Vergleich «Thiabendazole»
H
0
Haemonchus cont. 50 Trichostrong. col. 25
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
CH3 0-CH3
\=^ *N-C00CH3
NH-COOCH,
18 g (0,1 Mol) l-Amino-2-acetamido-5-methoxy-benzol vom Fp. 151 °C werden zusammen mit 20,6 g (0,1 Mol) N,N'-bis-methoxycarbonylisothioharnstoff-S-methyläther und 2,6 g (0,015 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 200 ml absol. Methanol 3 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Danach wird heiss filtriert und nach dem Erkalten das 40 auskristallisierte N-(2-Acetamido-5-methoxy-phenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonyl-guanidin abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet, Fp. 164 °C, Ausbeute 20 g = 59% der Theorie.
Durch Aufarbeitung der Mutterlauge lässt sich die Aus-45 beute erhöhen.
Analog Beispiel 1 wurden die nachfolgend in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten.
R-ovTNVNH-CO-R5
NH-R2
Ausgangsstoffe R R5
R2
Fp. °C
Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe R R5 R2
Fp. °C
ch3
c2h5
h
118
ch3
c2hs n£n-uuuurt3 1fi7
""UxNH-C00CH3
ch3
C3H7(n)
h
121
ch3
C3H7(n)
165
c2h5
ch3
h
146
c2h5
ch3
173
c2h5
c2h5
h
134
c2h5
c2h5
168
c2hs
C3H7(n)
h
116
c2h5
C3H7(n)
164
C3H7(n)
ch3
h
119
C3H7(n)
ch3
153
C3H7(n)
c2h5
h
107
C3H7(n)
c2h5
144
C3H7(n)
C3H7(n)
h
133
C3H7(n)
C3H7(n)
132
C4H9(n)
ch3
h
118
C4H9(n)
ch3
„ ' 143
CA(n)
c2h5
H
111
C4H9(n)
c2h5
152
C4H9(n)
C3H7(n)
H
121
C4H9(n)
C3H7(n)
136
8
wird heiss filtriert und nach dem Erkalten das auskristallisierte N-(2-Acetamido-4-propylthio-phenyl)-N',N"-bis-metoxycarbonyl-guanidin abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet, Fp. 149 °C, Aus-s beute 22 g = 58% der Theorie. Die Ausbeute lässt sich durch Aufarbeiten der Mutterlaugen noch steigern.
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält io man aus N,N'-disubstituierten Isothioharnstoff-S-methyl-äthern und 2-Amino-5-substituierten-acylaniliden folgende Verbindungen:
Ausgangsstoffe
Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe
r-s-^~\\-kh2
1
r^n-c00ch? nw-coor4
cor5
NH-
•cofp
R
R5
Fp.
R
Rs
R4
Fp.
(°C)
(°C)
c3hv c2H5
106
c3h7
c2h5
ch3
148
c3h7
c3h7
118
c3h7
c3h7
ch3
153
c3h7
ch2och3
68
c3h7
ch2öch3
ch3
120
c3h7
och3
c3h7
och3
ch3
c3h7
h
c3h7
h ch3
144
c3h7
H
c3h7
h c2h5
c3h7
c4h9
c3h7
c4h9
ch3
139
c2h5
h
c2h5
h ch3
c2h5
c3h7
c2hs c3h7
ch3
c2h5
ch2och3
c2h5
ch2och3
ch3
C4Hp
H
c4h9
h ch3
144
QHp c3h7
c4h9
c3h7
ch3
134
C4H9
ch2och3
c4h9
ch2och3
ch3
111
ch2=ch=ch2
H
ch2=ch-ch2
h ch3
ch2=ch=ch2
c2H5
ch2=ch-ch2c2h,
ch3
ch2=ch=ch2
c3h7
ch2=ch-ch2c3h7
ch3
hc=c-ch2
H
HCe=c-ch2
h ch3
hc=c-ch2
c2h5
hc=c-ch2
c2hs ch3
hcsc-ch,
c3h7
hc=c-ch2
c3h7
ch3
hc=c-gh,
ch2och3
HCsc-ch2
ch2och3
ch3
c4h9
ch3
c4h9
ch3
ch3
137
c4h9
c2h5
c4h9
c2h5
ch3
126
c4h9
c4h9
-
c4h9
c4h9
ch3
104
CsH„
h
CsHu h
ch3
130
CsH„
ch3
c5h„
ch3
ch3
128
c5h„
ch2och3
C5H1x ch2och3
ch3
86
h3c-hc=ch-ch2
h
ch3-ch=ch-ch2
h ch3
h3c-hc=ch-ch2
c2h5
ch3-ch=ch-ch2
ch3
ch2=c(ch3)-ch2
h
ch2=c(ch3)-c2h5
ch3
ch2=c(ch3)-ch2
ch2och3
ch2 = c(ch3>-ch2
och3
ch3
ch3o-ch,-ch,
h
ch3-och2-ch2
H
ch3
ch3o-ch,-ch2
ch3
ch3-och2-ch2
ch3
òh3
ch3o-ch2-ch,
c2h5
ch3-och2-ch2
c2hs ch3
ch3o-ch,-ch2
c3h7
ch3-och2-ch2
c3h7
ch3
ch3o-ch2-ch2
ch2öch3
ch3-och2-ch2
ch2och3
ch3
ch3o-ch2-ch2
och3
ch3-och2-ch2
och3
ch3
ch3s-ch2-ch2
h
ch3s-ch2-ch2
h ch3
ch3s-ch2-ch,
ch3
ch3s-ch2-ch2
ch3
ch3
ch3s-ch2-ch2
c2h5
ch3s-ch2-ch2
c2h5
ch3
ch3s-ch2-ch2
ch2-och3
ch3s-ch2-ch2
ch2-och3
ch3
nc-ch,-ch,
h
nc-ch2-ch2
h ch3
nc--ch,-cii,
ch3
nc-ch2-ch2
ch3
ch3
nc-ch,-ch,
c2hs
nc-ch2-ch2
c2h5
ch3
nc-ch,-ch,
ch2-och3
nc-ch2-ch2
ch2-och3
ch3
nc-ch,-ch,-ch2
h
nc-ch2-ch2-ch2
h ch3
nc-ch ,-ch ,ch 2
ch3
nc-ch2-ch2-ch2
ch3
ch3
631436
Beispiel 2
ch3 -ch2 -ch,
^ nh-co-ch3
22,4 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-propylthio-acetanilid vom Fp. 98 °C werden zusammen mit 20,6 g (0,1 Mol) N,N'-bis-Methoxycarbonylisothioharnstoff-S-methyläther und 2,6 g (0,015 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 200 ml absol. Methanol 3 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Danach
9
631436
Ausgangsstoffe
R_S-^W
■ .^ WH-i
R
nh-cor'
R5
Fp.
CQ
Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe
R
' \ / " ■ ^NH-cooj
—^ nh-cofp
R5
R4
Fp. (CC)
NC-CH2-CH2-CH2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
aCH=CH-CH2 C1CH=CH-CH2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
ci2c=chch2
ci2c=chch2
a2C=CHCH2
a2C=CHCH2
C12C=CHCH2
C1CH=CC1-CH2
aCH=CCl-CH2
C1CH=CC1-CH2
C1CH=CC1-CH2
c1ch=cc1-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
c3h7
c3h7
c3h7 c3h7 c3h7
c2hs c3h7
ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2hs c3h7 ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
ch2-n(ch3)2 ch2-n(c2hs)2
ch2 -l(j ch2-m~-)
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2~ch2-ch2
ch3-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3o-ch2-ch2-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich-cci-ch2
cich-cci-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
c3h7
c3h7
45
c3h7 c3h7
c2hs c3h7 ch2och3
h ch3
C2Hs c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
ch2-n(ch3)2 ch2-n(c2hs)2
ch2
ch.
c3H7
ch2-n'
ch2-N^ 0
117
c,h7
c3h7
o ch2 -n/~j r~^
ch0-n 0
c- \ /
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3 ch3
ch3
130
c3h7
ch2-n n-ch,
c3H7
ch2-n n-ch, ch3
Beispiel 4
h7 c3 -s-^vnh-coch,
nh-c
^n-c00ch3 nnh-c00ch,
18,3 g (0,0815 Mol) 2-Amino-4-propylthio-acetanilid werden in 350 ml Methanol und 9,5 ml Eisessig mit 18,1 g
(0,088 Mol) N,N'-bis-Methoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-60 methyläther 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit Äther und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 17 g N-(2-Acetylamino-5-propylthiophenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 138 °c.
«s Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-4-pro-pylthioacetanilid (Fp. 105 °c) wird durch katalytische Hydrierung von 2-Nitro-4-propylthio-acetanilid, Fp. 76 °c, erhalten. Das 2-Nitro-4-propylthio-acetanilid wird durch Um
631436
10
setzung von 2-Nitro-4-thiocyanato-acetanilid mit Propyl-bromid in Gegenwart von NaBH4 in Dimethylformamid als Lösungsmittel oder durch Acetylierung von 2-Nitro-4-pro-pylthio-anilin, Fp. 41-42 °C mit Acetanhydrid oder Acetyl-chlorid hergestellt.
Beispiel 5
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus N,N'-disbustituierten Isothioharnstoff-S-methyl-äthern und 2-Amino-4-substituierten-acylaniliden folgende Verbindungen:
Ausgangsstoffe
Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe
R-S^Q
'-NH-C0R 5 -NH2
R-S-^
\\-NH-C0R5 3 sNH-COOR4
R
R5
Fp. (°C)
R
Rs R4
Fp. CQ
c3H7
c2h5
107
c3h7
c2h5
ch3
130
c3h7
c3h7
111
c3h7
c3h7
ch3
126
c3h7
ch2och3
54-55
c3h7
ch2och3
ch3
115-116
c3h7
och3
c3h7
och3
ch3
c3h7
h
111-112
c3h7
h ch3
128-130
c3h7
h
c3h7
h c2h5
c3h7
c4h9
108-109
c3h7
c4h9
ch3
116-117
c2h5
h
C2Hs h
ch3
c2h5
c3h7
c2hs c3h7
ch3
c2h5
ch2och3
c2h5
ch2och3
ch3
c4h9
h
117-118
c4h9
h ch3
139
c4h9
c3h7
c4h9
c3h7
ch3
c4h9
ch2och3
c4h9
ch2och3
ch3
"
ch2=ch-ch2
h
ch2=ch-ch2
H
ch3
ch2=CH-ch2c2hs
ch2=ch-ch2c2h5
ch3
ch2=ch-ch2c3h7
ch2=ch=ch2c3h7
ch3
HCsc-ch2
h
hc=c-ch2
h ch3
hc=c-ch2
c2hs
hc=c-ch2
C2Hs ch3
hc=c-ch2
c3h7
hc=c-ch2
c3h7
ch3
hc=c-ch2
ch2och3
HCsc-ch2
ch2och3
ch3
c4h9
c2h5
109
c4h9
c2h5
ch3
120
c4h9
ch3
114
c4h9
ch3
ch3
144
h3c-hc=ch-ch2
H
ch3-ch=ch-ch2
h ch3
h3c-hc=ch-ch2
c2h5
ch3-ch=ch-ch2
c2h5
ch3
ch2=c(ch3)-ch2
h
ch2 = c(ch3>-ch2
h ch3
ch2=c(ch3)
ch2och3
ch2=c(ch3)-ch2
ch2och3
ch3
ch3o-ch2-ch2
h
ch3-och2-ch2
h ch3
ch3o-ch2-ch2
ch3
ch3-och2-ch2
ch3
ch3
127-128
ch3o-ch2-ch2
c2h5
ch3-och2-ch2
c2h5
ch3
ch3o-ch2-ch2
c3h7
ch3-och2-ch2
c3h7
ch3
104-105
ch3o-ch2-ch2
ch2och3
ch3-och2-ch2
ch2och3
ch3
ch3o-ch2-ch2
och3
ch3-och2-ch2
och3
ch3
ch3s-ch2-ch2
h
ch3s-ch2-ch2
h ch3
ch3s-ch2-ch2
ch3
ch3s-ch2-ch2
ch3
ch3
ch3s-ch2-ch2
c2h5
ch3s-ch2-ch2
c2h5
ch3
ch3s-ch2-ch2
ch2-och3
ch3s-ch2-ch2
ch2-och3
ch3
nc-ch2-ch2
h
nc-ch2-ch2
h ch3
nc-ch2-ch2
ch3
nc-ch2-ch2
ch3
ch3
nc-ch2-ch2
c2hs
60-63 (Zers.) nc-ch2-ch2
c2h5
ch3
181
nc-ch2-ch2
ch2-och3
nc-ch2-ch2
ch2-och3
ch3
nc-ch2-ch2-ch2
h
nc-ch2-ch2-ch2
h ch3
nc-ch2-ch2-ch2
ch3
nc-ch2-ch2-ch2
ch3
ch3
nc-ch2-ch2-ch2
c2h5
nc-ch2-ch2-ch2
c2hs ch3
nc-ch2-ch2-ch2
c3h7
nc-ch2-ch2-ch2
c3h7
ch3
nc-ch2-ch2-ch2
ch2och3
nc-ch2-ch2-ch2
ch2och3
ch3
ch3o-ch2-ch2-ch2
h
ch3o-ch2-ch2-ch2
H
ch3
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch3
ch3
ch3o-ch2-ch2-ch2
c2h5
ch3o-ch2-ch2-ch2
c2h5
ch3
» ,
ch3o-ch2-ch2-ch2
c3h7
ch3o-ch2-ch2-ch2
c3h7
ch3
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch2och3
ch3o-ch2-ch2-ch2
ch2och3
ch3
cich=ch-ch2
h
cich=ch-ch2
h ch3
cich=ch-ch2
ch3
cich=ch-ch2
ch3
ch3
cich=ch-ch2
C2Hs
cich=ch-ch2
c2h5
ch3
11
631436
Ausgangsstoffe
R_S-^~\\-NH-C0R
R5
Fp.(°C)
Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe
5
R-
NH-C
-cor 3
W. ^ p^C-COCCH sNK-COOR4
R5
R4
Fp.(C)
c1ch=ch-ch2 c1ch2-ch2-ch2
qch2-ch2-ch2
c1ch2-ch2-ch2
cich2-ch2-ch2 cich=ch-gh2 ci2c=chch2 ci2c=chch2
c12c=chch2
ci2c=chch2
ci2c=chch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
c3h7
c3h7
c3h7 c3h7 c3h7
c3h7 ch3 c2h5 c3h7
h ch2och3 h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
ch2-n(ch3)2 ch2-n(c2h5)2
ch2-n i ch2 -nH
CH2-rj cich=ch-ch2
130-132 c1ch2-ch2-ch2
90-92 c1ch2-ch2-ch2
71-73 c1ch2-ch2-ch2
74-75 c1ch2-ch2-ch2
cich=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
ci2c=ch-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
cich=cci-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
h3c-cci=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
fhc=ch-ch2
c3h7
c3h7
c3h7 c3h7 c3h7
c3h7 ch3.
c2h5 c3h7
h ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
h ch3 c2h5 c3h7 ch2och3
ch2-n(ch3)2 ch2-n(c2h5)2
CHz _tQ
CH2 -Nr"A, CH,-N' '
V--
J
ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3
ch3 ch3 ch3
127-128
134
135 126
97-98
Beispiel 6
R5
H7 Ca -SOo —V \
17 v3 -ov2 —y—NH-C0C2 H5
NH-C;N-C00CH3
vNH-C00CH3
19,8 g N-(2-Propionylamino-5-propylthio-phenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonyl-guanidin (Beispiel 5) werden in 650 ml Acetanhydrid gelöst. Man fügt 42 g Wasserstoffperoxid (30%ig) zu, rührt über Nacht und dampft im Vakuum ein.
Der Rückstand kristallisiert (nach Verreiben mit einem Gemisch aus Essigester und Äther). Man saugt ab und kristallisiert aus Essigester um.
Ausbeute: 22,2 g.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man durch Oxida-tion der entsprechenden Thioäther folgende Sulfone:
/7t\ _^n-c00ch3 r-soj -//jy-nh-c (nh-cooch3
^ nh-cor
50
c3h7 c3h7 c3h7 c3h7 c3h7 c3h7
55 c3h7
c4h9
qhp CA c4h9 c4h9 c4h9
c1ch = c1ch= c1ch= c1ch = c1ch = c1ch=
60
ch-ch2 ch-ch2 ch-ch2
:ch-ch2
ch-ch2 =ch-ch2
h ch3
c3h7
c4h9
c5h„
ch2och3
CH.
■<}
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
631436
12
R
R5
R
R5
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch,
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
RSOc h
ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
C2Hs c3h7 c4h9 ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
nh-c'N-cooch3
uvnh-c00CH3 nk-cor5
nc-ch2-ch2-ch2
5 h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2 10 h3co-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2-ch2 h3co-ch2-ch2-ch2
15 h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
ch2och3
h ch3
C2Hs c3h7 c4h9 ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
Beispiel 7
20
h7 c3 -so-V^~\\-nh-coc2 h5
nh-C^N-C00CH3
nNH-COOCH,
25 9,9 g N-(2-Propionylamino-propylthio-phenyl)-N',N"-bis- methoxycarbonyl-guanidin (Beispiel 5) werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst. Man versetzt mit 25,8 ml Wasserstoffperoxid (30%ig), rührt 4 Stdn. bei 20 °c, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
30 Ausbeute: 7,37 g.
In entsprechender Arbeitsweise erhält man durch Oxi-dation der entsprechenden Thioäther folgende Sulfoxide:
r r5
35
r-s0
\Vnh-
nh-
r^n-c00ch3
c3h7 c3h7
h ch3
sNH-c0cch5 -cor 5
c3h7 c3h7
c3h7 c4h9
40
r
r5
c3h7
c5h„
c3h7
ch2och3
c3h7
h c3h7
ch2-lt]
c3h7 c3h7
ch3 c3h7
45
c3h7
c4h9
c4hp h
c3h7
C5Hx1
c4h9
ch3
c3h7
ch2och3
c4h9
c2hs
ch2 -iQ
c4h9 c4h9
c3h7
c4h9
50
c3h7
c4h9
ch2och3
c4h9
h cich=ch-ch2
h
c4h9
ch3
cich=ch-ch2
ch3
c4h9
C2Hs c1ch=ch-ch,
c2h5
c4h9
c3h7
c1ch=ch-ch2
c3h7
55
c4h9
c4h9
ClCH=CH-CH->
c4h9
c4h9
ch2och3
c1ch=ch-ch2
ch2och3
cich=ch-ch2
h nc-ch,-ch,
h
cich=ch-ch2
ch3
nc-ch2-ch,
ch3
cich=ch-ch2
c2h5
nc-ch,-ch2
c2h5
60
cich=ch-ch2
c3h7
nc-ch,-ch,
c3h7
cich=ch-ch2
c4h9
nc-ch,-ch,
c4h9
cich=ch-ch2
ch2och3
nc-ch2-ch2
ch2och3
nc-ch2-ch2
H
nc-ch2-ch,-ch2
h
nc-ch2-ch2
ch3
nc-ch,-ch,-ch2
ch3
65
nc-ch2-ch2
c3hs nc-ch,-ch,-ch,
c2h5
nc-ch2-ch2
c3h7
nc-ch,-ch,-ch,
c3h7
nc-ch2-ch2
c4h9
nc-ch,-ch,-ch,
- c4h9
nc-ch2-ch2
ch2och3
13
631436
R
R5
R
Rs nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nctCH2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
sor h
ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
" -NH-cf^ 3
N-COOCH. NH-COOCH.
NH-COR-
R5
c3h7 c3h7 c3h7 c3h7 c3h7 c3h7
c3h7
h ch3
€3h7
c4h9
c5hu ch2och3
10
35
CH;
c4h9 c4h9 c4h9 c4h9 c4h9 c4h9
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
cich=ch-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
nc-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h3co-ch2-ch2-ch2
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c3h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
h ch3
c2h5
c3h7
c4h9
ch2och3
s

Claims (3)

  1. 631436
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Säure erfolgt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten o-Phenylendiaminderivaten der Formel I
    (I)
    NH-R
    in welcher
    R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinyl
    X für O, S, SO oder S02 steht, und R1 und R2 voneinander verschieden sind und wechselseitig für einen der Reste
    N-COOR*
    bzw. -CO-R*
    NH-COOR
    stehen, in welchen
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen und
    R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkoxy steht,
    und deren physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylaminoverbindungen der Formel II
    R-X
    (II)
    "NH-R"'
    in welcher
    X, R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und in welcher X mit Stellung 4 oder Stellung 5 der substituierten 1-Amino-phenylgruppe der Formel (II) verknüpft ist mit Isothioharnstoffen der Formel III
    7 / r-s-c;
    N-COOR"
    (III)
    . ^NH-COOR
    in welcher
    R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und
    R7 für Alkyl (Ci-C^ steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstehenden Verbindungen der Formel (I) isoliert und diese gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren zu physiologisch verträglichen Salzen umsetzt.
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