CH631713A5

CH631713A5 - Derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation.

Info

Publication number: CH631713A5
Application number: CH1378A
Authority: CH
Inventors: Henri Chibret
Original assignee: Thea Therapeutique & Applicat
Priority date: 1977-01-03
Filing date: 1978-01-03
Publication date: 1982-08-31
Also published as: ZA782B; GB1596929A; FR2376145A1; SE7800033L; BE862569A; JPS5384976A; AU3211778A; FR2376145B1; AU518897B2; SE438857B; DK878A; NL7800001A; JPS6121234B2; CA1129875A; DE2800015A1; US4220645A; ES466168A1

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de chromo-nes, caractérisés par une formule comprenant une chaîne aminoalkyl-

oxybenzoyle, ainsi que leur application à la constitution de médicaments qui peuvent être utiles en particulier dans le traitement de troubles cardiaques. Elle concerne également un procédé de 60 préparation de ces dérivés.

Les nouveaux dérivés de chromones selon l'invention sont constitués par des aminoalkyloxybenzoylchromones répondant à la formule générale suivante:

O

R'

R (I)

631713

4

dans laquelle l'un des radicaux R ou R' est en position 2 du noyau chromone et l'autre en position 3, R' est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R est un groupement:

0-<CH2>n-N

/R3 XR, '

(r)

Dans la formule du groupement R:

Ri et R2 sont tous deux un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

n est un entier compris entre 1 et 5, et R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou alkyle inférieur, éventuellement substitué par un radical hydroxy, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté ou un radical morpholine.

Par ailleurs, la chaîne aminoalkyloxy peut prendre les positions ortho ou para par rapport au groupement carbonyle.

Dans les formules qui précèdent ainsi que dans celles qui suivent, le terme alkyle inférieur désigne généralement un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être linéaire ou ramifié. De plus, l'hétérocycle azoté peut être notamment du type pipéridine, Pyrrolidine, morpholine, N-hydroxyéthylpipérazine.

Dans des dérivés préférés selon l'invention, R' est soit un atome d'hydrogène, soit, lorsqu'il est en position 3, un radical alkyle inférieur tel que, plus particulièrement, le radical méthyle. De plus, le radical R est de préférence en position 2 du noyau chromone. Les valeurs de R préférées sont celles où :

R j = R2=hydrogène ou méthyle ;

n prend les valeurs 2, 3,4 ou 5, et

R3 et R4 représentent un groupement éthyle, n-butyle, hydroxy-2 propyle, ou bien a) R3 est un atome d'hydrogène et R4 un groupement isopropyle outerbutyle;

5 b) R3 est un groupement cyclohexyle et R4 un groupement méthyle ou isopropyle, et c) R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que Pyrrolidine, pipéridine, morpholine, N-hydroxyéthylpipérazine.

Plus particulièrement encore, Rx et R2 sont avantageusement des io radicaux méthyle dans des composés où R est en position 2 du noyau chromone.

Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous la forme de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceuti-quement acceptables, par exemple sous forme de chlorhydrate ou 15 d'iodométhylates.

Les composés de l'invention sont des produits utiles du point de vue pharmacologique, car ils possèdent de remarquables propriétés antiarythmisantes, bradycardisantes, antitachycardisantes et sympa-thicofrénatrices.

20 La présente invention a en outre pour objet les différentes compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention à titre de principe actif. Ces compositions pharmaceutiques, dosées au poids médicinal, constituent des médicaments utilisables en thérapeutique, dans diverses affections. Elles pourront être utilisées 25 en particulier dans le traitement de l'angor et de divers troubles du rythme cardiaque. Les doses quotidiennes en thérapeutique humaine peuvent être avantageusement de l'ordre de 200 à 1200 mg. Elles peuvent être administrées en mélange avec les additifs et excipients des différentes formes galéniques, par exemple sous forme de 30 comprimés ou gélules contenant de 50 à 300 mg.

Les composés de l'invention peuvent être obtenus par une série d'étapes dont la première est une réaction de Friedel et Craft entre le chlorure de l'acide chromone carboxylique-2 (ou -3) et un phénol (substitué ou non) selon le schéma suivant:

Dans cette réaction, R', Rj et R2 présentent les valeurs déjà indiquées.

La préparation du chlorure d'acide chromone carboxylique-3 a été décrite dans le brevet japonais N° 4725181 (Tanabe Seiyaku). Le chlorure d'acide chromone carboxylique-2 est un produit connu dans la littérature. Sa préparation est décrite dans le brevet français BSM N° 5574 M. Ces produits peuvent en outre porter un substituant alkyle inférieur, en position 2 ou 3 respectivement. Les composés de formule (II) sont nouveaux et constituent des produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule (I).

La seconde étape, l'introduction du radical (CH2)—n—N

(ii)

A

Y

n consiste à faire réagir le dérivé phénolique intermédiaire (II) : 4

,R3

50 / \

— soit sur un compose de formule générale X—(CH2)n—N J

\

R4

X étant un atome d'halogène, plus particulièrement de chlore ou 55 de brome, et R3 et R4 ayant la signification donnée ci-dessus selon le schéma réactionnel suivant:

x-<ch2V,-1r|

0(CHJ |2 n

— soit sur un dihalogénoalcane de formule X—(CH2)n— conduit au dérivé intermédiaire (III) selon le schéma suivant:

X (où X est un atome d'halogène, notamment le chlore ou le brome), ce qui

5

631713

+ x-(œ2)n-x-»

En faisant réagir dans un second temps le composé (III) obtenu sur une amine primaire ou secondaire pour conduire aux dérivés de o-(ch2)n-x

(III)

'0-(ch7) -n' }

2n V'

L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples détaillés suivants, qui ne sont nullement limitatifs.

Préparation des hydroxybenzoylchromones :

La diméthyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl-2 chromone est préparée à 25 partir du chlorure d'acide chromone carboxylique-2 et du diméthyl-2,6 phénol comme suit.

A une solution de 48,8 g (0,4 mol) de diméthyl-2,6 phénol dans 400 ml de dichloréthane, on ajoute lentement 1,2 mol d'un catalyseur électrophile qui peut être avantageusement du chlorure d'aluminium, 30 et on laisse sous agitation à température ambiante pendant 1 h. En refroidissant à 0°C, on ajoute lentement une solution de 84 g (0,4 mol) de chlorure d'acide chromone carboxylique-2 dans 400 ml d'un solvant neutre tel que le dichloréthane. On maintient pendant 5 h l'agitation à 0° C, puis pendant 4 d à température ambiante. 35

On verse le mélange réactionnel dans 1,61 d'acide chlorhydrique à 50% glacé. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché puis recristallisé dans le dioxanne. On obtient ainsi 106 g de (diméthyl-3,5

hydroxy-4 benzoyl)-2 chromone. Le rendement est de 72%. Point de fusion: F=216°C.

On prépare de la même manière:

— L'(hydroxy-4 benzoyl)-2 chromone et l'(hydroxy-2 benzoyl)-2 chromone à partir du chlorure d'acide chromone carboxylique-2 et du phénol. Le dérivé parahydroxylé est soluble dans le dichloréthane et recristallisé dans l'éthanol absolu. Le rendement est de 54%. Le dérivé orthohydroxylé, soluble dans le dichloréthane, est recristallisé dans l'éthanol. Le rendement est de 11 %.

— La (diméthyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-2 méthyl-3 chromone à partir du chlorure d'acide méthyl-3 chromone carboxylique-2 et du diméthyl-2,6 phénol.

— La (diméthyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 chromone à partir du chlorure d'acide chromone carboxylique-3 et du diméthyl-2,6 phénol. Dans ce cas, la réaction se fait au reflux pendant 6 h. Le rendement est de 59%.

Les analyses élémentaires et points de fusion de ces produits intermédiaires sont donnés dans le tableau I.

Tableau I

RouR' position 2

RouR' position 3

Fusion ro

Analyse élémentaire

C % H %

-C-Q-O,

H

201

Calculé: 72,17 3,78 Trouvé: 71,88 3,97

HO""^

H

120

Calculé: 72,17 3,78 Trouvé: 71,11 4,22

CH3

XH3

H

120

Calculé: 73,46 4,79 Trouvé: 73,20 5,05

631713

6

Tableau I (suite)

RouR' position 2

RouR' position 3

Fusion (°c)

Analyse élémentaire c % h %

ch3

-c°-CW

^CH3

ch3

223

Calculé: 74,01 5,23 Trouvé: 73,72 5,16

h

-c°O"0H

^ch3

230

Calculé: 73,46 4,79 Trouvé: 72,53 5,30

Exemple 1:

Le chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (compose N° 1) est préparé comme suit à partir de l'hydroxybenzoylchromone et de l'amine appropriées.

A une solution de 29,4 g (0,1 mol) de (diméthyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-2 chromone dans 250 ml de diméthylformamide, ajouter 6,9 g (0,05 mol) de carbonate de potassium et porter 1 h à 100° C. A la solution obtenue, ajouter une solution de 20,5 g (0,1 mol) de N,N-dibutylamino-3 chloro-1 propane dans 100 ml de diméthylformamide et chauffer pendant 3 h vers 130°C. Filtrer les sels minéraux, concentrer le diméthylformamide, reprendre par 300 ml d'eau et extraire deux fois avec 200 ml de benzène. Sécher la phase organique sur sulfate de magnésium. Par addition d'éther chlor-hydrique, le chlorhydrate précipite. Le précipité est recristallisé dans un mélange acétone/éther. On obtient 40 g de chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone.

Le rendement est de 80%.

On prépare de la même façon les produits suivants, au départ des hydroxybenzoylchromones et -aminés correspondantes:

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 chromone (composé N° 2);

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-2 benzoyl]-2 chromone (composé N° 3);

— chlorhydrate de [(N,N-diéthylamino-2 éthoxy)-4 benzoyl]-2 chromone (composé N° 4) ;

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-2 chromone (composé N° 5);

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 méthyl-3 chromone (composé N° 6);

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-2 éthoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 7).

Les analyses élémentaires des produits mentionnés ci-dessus sont consignées dans le tableau II.

( Tableau en tête de la page suivante)

Exemple 2:

Le chlorhydrate de [(N-isopropylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 8) est préparé comme suit, en passant par le dérivé correspondant de formule (III).

a) [ (Bromo-3 propoxy )-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone

A une solution de 29,4 g (0,1 mol) de (diméthyl-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-2 chromone dans 150 ml de diméthylformamide, ajouter 27,6 g (0,2 mol) de carbonate de potassium. Ajouter 101g (0,5 mol) de dibromo-1,3 propane et laisser 15 h à température ambiante en maintenant l'agitation. Filtrer le précipité de bromure de potassium, concentrer le diméthylformamide sous vide et reprendre le résidu par 300 ml d'eau. Extraire à l'aide de 200 ml de chlorure de méthylène puis faire précipiter par addition de 200 ml d'éther. On obtient ainsi 36 g de [(bromo-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone.

Le rendement est de 86%. Point de fusion: F = 104°C. 20 On obtient de la même façon les produits suivants :

— [(bromo-4 butoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone, F=76°C;

— [(bromo-5 pentoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone, F=70°C.

25 b) Chlorhydrate de [(N-isopropylamino-3 propoxy) -4 diméthyl-3,5 benzoylJ-2 chromone (composé N° 8)

Dissoudre 14 g (0,034 mol) de [(bromo-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone dans 150 ml de diméthylformamide, et ajouter 30 2,4 g (0,017 mol) de carbonate de potassium et 2,2 g (0,038 mol) d'isopropylamine. Chauffer pendant 1 h au bain d'huile à 100° C, éliminer par filtration les sels minéraux formés, et concentrer à sec le filtrat. Après extraction à l'éther et séchage de la phase organique, faire barboter un courant d'acide chlorhydrique: le chlorhydrate qui 35 précipite est recueilli par filtration. On obtient ainsi 12 g de chlorhydrate de [(N-isopropylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone.

Le rendement est de 83%. Point de fusion: F=235°C.

Par le même procédé, en utilisant les aminés correspondantes, on 40 obtient les produits suivants:

— chlorhydrate de [(N-terbutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 9);

— chlorhydrate de [(N-cyclohexyl N-isopropylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 10);

45 — iodométhylate de [(N-morpholino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 11) ;

— chlorhydrate de [(N-hydroxyéthylpipérazino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 12);

— chlorhydrate de [(N,N-diisopropanolamino-3 propoxy)-4 so diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 13);

— iodométhylate de [(N-pipéridino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 14);

— iodométhylate de [(N-méthyl N-cyclohexylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 15);

55 — iodométhylate de [(N,N-dibutylamino-4 butoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 16);

— iodométhylate de [(N,N-dibutylamino-5 pentoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 17);

— iodométhylate de [(N-pyrrolidino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 60 benzoyl]-2 chromone (composé N° 18).

Les points de fusion et analyses élémentaires des produits ci-dessus sont donnés dans le tableau III.

Exemple 3:

65 Activité antiarythmisante chez le cobaye

Référence: «Expérimental évaluation of antiarrythmic drugs in the guinea-pig», Guidicelli, Witchitz, Larno, Boissier, Biomedecine, 1973,19,308-313.

7

631713

Cl%

7,09 7,15

7,09

7,51 7,33

»■H O

«O «o

6,90 6,86

7,29 7,35

re

N %

2,80 2,85

2,80 2,99

2,97 3,17

3,49 3,47

2,97 3,26

2,72 2,66

2,88 2,92

ementai H %

7,66 7,60

7,66 7,57

7,26 7,06

6,02 6,04

7,26 7,01

7,84 7,66

7,47 7,38

Analyse C%

69,65 69,17

69,65 69,15

68,70 67,95

65,75 65,39

68,70 67,48

70,09 69,48

69,19 69,22

Calculé: Trouvé:

Fusion (°C)

001

130

ON

r--

06

148

160

ai

II

m

Wo"

O

X u c

O

se

U

Ö

se u

Ot se

■"t u a a

se

U es

Oi se d s

N

ÇÙ

II

tó

n se u i

ro

E u

1

E

ro a u fO

E

U

Ö

en en en

en m

es

Position A

Q* ■

a

0

1

ç«

X

& i a

fO

E U en

&

E

Position R

(S

en

(N

CN

es

(N

O

z

«■O f/3

O CU

(S

en

Tj-

in vO

r-

a o U

On utilise des cobayes <J et 2 pesant 600 à 800 g, anesthésiés à l'uréthanne (1,25 g/kg/i.p.), trachéotomisés et placés sous respiration artificielle. On enregistre l'électrocardiogramme (D2).

Les arythmies sont provoquées par perfusion à la vitesse de 65 0,5 ml/min d'une solution aqueuse de nitrate d'aconitine (0,15 mg/ml) dans la veine jugulaire. On mesure les délais d'apparition des troubles du rythme suivants:

— extrasystoles polymorphes (PES)

— tachycardie ventriculaire (VT)

— tachycardie ventriculaire multifocale (MVT)

— tachycardie ventriculaire en bouffées (VTB): succession de complexes ventriculaires de fréquence fixe mais dont l'amplitude augmente et diminue régulièrement

631713

Tableau III

CO

\

CH

(CH2V1

,s*3 '

CH,

4- '

Composé N°

n r3 . r4

/R3

ou '

Nv '

b

Fusion (°C)

Analyse élémentaire

C % h % n %

8

3

h ch3

-<

ch3

HCl

235 dèe.

Calculé: 67,05 6,56 3,26 Trouvé: 66,73 6,48 3,29

9

3

H

ch3

-C^CH3 \

ch3

HCl

230

Calculé: 67,63 6,81 3,16 Trouvé: 67,53 6,84. 2,96

10

3

-CH-CHj

\c„,

HCl

150

Calculé: 70,36 7,48 2,74 Trouvé: 69,58 7,54 3,35

11

3

C«

ich3

236

Calculé: 55,42 5,37 2,49 Trouvé: 55,39 5,56 2,44

12

3

/~\-CH,-CH90H \ / 2 2

HCl

200 dèe.

Calculé: 60,34 6,38 5,21 Trouvé: 60,02 7,07 4,95

13

3

-ch2-choh 1

ch3

-ch2-choh 1

ch3

HCl

170

Calculé: 64,34 6,80 2,98 Trouvé: 64,26 6,80 2,78

14

3

O

ich3

250

Calculé: 57,76 5,74 2,49 Trouvé: 57,29 5,30 2,42

15

3

-ch3

<3

ich3

246

Calculé: 59,09 6,16 2,38 Trouvé: 58,57 6,03 2,55

16

4

-(ch2)3-ch3

— (ch2)3—ch3

ich3

140

Calculé: 60,09 6,83 2,26 Trouvé: 60,03 6,79 2,06

17

5

—(ch2)3—ch3

-(ch2)3-ch3

ich3

120

Calculé: 60,66 7,00 2,21 Trouvé: 60,76 7,07 2,27

18

3

/ \

ich3

200

Calculé: 57,04 5,52 2,56 Trouvé: 56,71 5,66 2,50

9

631713

Les substances suivantes sont utilisées : Les substances sont injectées par voie intraveineuse immédiate-

— composé N° 1 ment avant la mise en route de la perfusion d'aconitine.

— composé N° 7

— chlorhydrate d'amiodarone à titre de comparaison Les résultats sont consignés dans le tableau IV.

Tableau IV

Substance

Dose mg/kg i.v.

Nombre de cobayes

Délai moyen d'apparition de l'arythmie (en s)

PES

VT

MTV

VTB

Témoins

—

17

27 ±2

30±2

41± 2

63 ± 4

Composé N° 1

2

6

63+4

79 ±9

94+10

139 ±11

Composé N° 7

4

6

36+4

55 ±8

77+ 9

145± 10

Amiodarone (chlorhydrate)

4

6

32±3

44+6

59 ± 5

94+ 8

Les composés Nos 1 et 7 retardent, mieux que l'amiodarone constituant le composé classique de référence, l'apparition des troubles du rythme induits par l'aconitine. Puisque celle-ci a la propriété d'augmenter l'excitabilité du myocarde, on peut donc envisager l'utilisation des composés Nos 1 et 7 pour le traitement des troubles du rythme dus à une hyperexcitabilité myocardique.

Exemple 4:

Activité bradycardisante chez le chien vigile

On utilise des chiens de race commune mâles et femelles d'un poids compris entre 15 et 20 kg. On enregistre leur électro-

cardiogramme en dérivation (D2) et on mesure leur fréquence 25 cardiaque (Fc) à l'aide d'un cardiotachymètre.

Les animaux utilisés ne sont pas habitués à l'épreuve. De cette façon, la fréquence cardiaque est relativement élevée (130 battements/min en moyenne).

30 On effectue trois mesures témoins de fréquence cardiaque dans l'heure qui précède l'injection par voie intraveineuse du produit à l'étude puis on effectue à nouveau trois mesures, 5 min, 20 min et 35 min après cette administration.

Les résultats sont donnés dans le tableau V.

Tableau V

Produit

Nombre de chiens

Fc moyenne avant produit (batt./min)

Fc moyenne après produit

5 min

20 min

35 min

Composé N° 1

4 mg/kg/i.v.

9

132±9

114

109

107

+ 10

+ 8

±8

(s)

(s) = significatifàp=0,05

Le composé N° 1 administré au chien vigile à la dose de 4 mg/kg/i.v. abaisse de façon significative la fréquence cardiaque spontanée. Cette activité bradycardisante du composé N° 1 peut être mise à profit dans le traitement de l'angor, puisque la modération de la fréquence cardiaque contribue à l'allégement du travail du cœur, ss ce qui est un des objectifs du traitement de cette maladie.

ExempleS:

Activité sympathicofrènatrice chez le chien vigile

On utilise des chiens de race commune mâles et femelles pesant 60 entre 15 et 20 kg. Les animaux ne sont pas endormis et l'on enregistre leur électrocardiogramme (D2) ainsi que leur fréquence cardiaque.

On provoque des accès de tachycardie de courte durée (1 min environ) en injectant par voie intraveineuse une solution d'isopréna- 65 line à la dose de 0,25 y/kg. Ces injections sont répétées toutes les 15 min jusqu'à reproduction satisfaisante des augmentations de fréquence cardiaque.

Le produit étudié est alors injecté par voie intraveineuse, et on effectue trois nouvelles mesures de tachycardie à l'isoprénaline, 5 min, 20 min et 35 min après cette administration.

Les résultats sont donnés dans le tableau VI.

( Tableau en tête de la page suivante)

Ainsi, le composé N° 1 possède une activité sympathicofrènatrice, puisqu'il est capable de modérer la tachycardie, provoquée par la stimulation par l'isoprénaline, des récepteurs sympathiques ß du cœur chez le chien vigile.

Cette propriété peut être mise à profit dans le traitement de l'angor; on sait en effet la part importante que prend le système orthosympathique dans le mécanisme d'apparition des troubles hémodynamiques qui accompagnent la crise angineuse.

Exemple 6:

Toxicité aiguë chez la souris

La toxicité aiguë du composé N° 6 par voie intraveineuse (i.v.) et

631713

10

Tableau VI

Produit étudié Dose

Nombre de chiens

Effet de l'isoprénaline avant produit Moyenne de la fréquence cardiaque (batt./min)

Effet de l'isoprénaline après produit

5 min

20 min

35 min

Composé N° 1

4 mg/kg/i.v.

6

114±9

68

89

97

(témoins)

±12

+ 10

±10

(s)

(s)=significatif à p=0,05

par voie orale (p.o.) est déterminée chez la souris femelle de race Swiss pesant entre 25 et 27 g.

Le composé N° 6 est administré en solution aqueuse à la concentration de 0,4% pour la voie intraveineuse et à la concentration de 1 et 4% pour la voie orale.

Les doses léthales sont de l'ordre de 30 mg/kg/i.v. et de 1200 mg/kg/p.o.

Exemple 7:

On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante:

Chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 1): 200 mg.

Excipient: q.s. pour 1 comprimé.

Les doses quotidiennes seront de 1 à 6 comprimés.

Exemple 8:

On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante:

20 Chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-2 éthoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone (composé N° 7): 100 mg Excipient: q.s. pour 1 gélule.

Les doses quotidiennes seront de 3 à 10 gélules.

Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples donnés 25 ci-dessus, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. ■

Claims

^00- où R[ et R2 ont la signification mentionnée ci-dessus. 631713

1 'R3\

•°-(ch2VV4 ;

a)

1. Dérivés de chromones, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale:

(I)

,R,

-CO

/R3

2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' est un atome d'hydrogène en position 2 ou un radical alkyle inférieur tel que le radical méthyle en position 3 et en ce que dans le radical R:

Ri = R2=hydrogène ou méthyle;

n prend les valeurs 2,3,4 ou 5, et

R3 et R4 représentent un groupement éthyle, n-butyle, hydroxy-2 propyle, ou bien a) R3 est un atome d'hydrogène et R4 un groupement isopropyle ou terbutyle;

b) R3 est un groupement cyclohexyle et R4 un groupement méthyle ou isopropyle, et c) R3 et R4 forment avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que Pyrrolidine, pipéridine, morpholine, N-hydroxyéthylpipérazine.

2

REVENDICATIONS

/ 3 \

V

R', Rj, R2, R3, R4 et n ayant les significations données ci-dessus et X 30 chloro-1 propane, au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide,

étant un atome d'halogène.

3

631713

OQfr 0~

Ro

OH

(ii)

où R', Rj et R2 ont les définitions données ci-dessus, et en ce que l'on dans un premier temps sur un dihalogénoalcane de formule (V) selon fait réagir l'hydroxybenzoylchromone éventuellement substituée (II) io le schéma suivant:

OH

+ X-(CH2)n-X

(il) *2 (V) (ni) ,x2

en faisant réagir dans un second temps le composé (III) obtenu sur une amine primaire ou secondaire selon le schéma suivant:

0 Ri

0-(CH2)n-X

^ 'I H

OC*

o-(CH2)n-x + hn^3"\ I>^=^'"(CH2)n"N\

► Nr

3. Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables.

4. Dérivés selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R est en position 2 du noyau chromone.

4-*

(R)

dans lequel :

Rj et R2 sont tous deux un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;

n est un entier compris entre 1 et 5, et

Rj et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical cycloalkyle ou alkyle inférieur, éventuellement substitué par un radical hydroxy, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté ou un radical morpholine.

5 — chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 chromone;

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-2 benzoyl]-2 io chromone;

— chlorhydrate de [(N,N-diéthylamino-2 éthoxy)-4 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-2 chromone;

15 — chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 méthyl-3 chromone;

— chlorhydrate de [(N,N-dibutylamino-2 éthoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N-isopropylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-20 3,5 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N-terbutylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N-cyclohexyl N-isopropylamino-3 prop-oxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

25 — iodométhylate de [(N-morpholino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N-hydroxyéthylpipérazino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— chlorhydrate de [(N,N-diisopropanolamino-3 propoxy)-4 30 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— iodométhylate de [(N-pipéridino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— iodométhylate de [(N-méthyl N-cyclohexylamino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

35 — iodométhylate de [(N,N-dibutylamino-4 butoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— iodométhylate de [(N,N-dibutylamino-5 pentoxy)-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-2 chromone;

— iodométhylate de [(N-pyrrolidino-3 propoxy)-4 diméthyl-3,5 40 benzoyl]-2 chromone.

5. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'un des composés suivants:

6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un chlorure d'acide chromone carboxylique-2 ou -3 un phénol éventuellement substitué, selon le schéma réactionnel suivant:

CQ1*™'

O-'

OH (il)

où R', Ri et R2 ont les définitions données ci-dessus, et en ce que l'on fait réagir l'hydroxybenzoylchromone éventuellement substituée (II) sur une amine de formule (IV) selon le schéma suivant :

OH /Ro'N

+ X-(CH2)n-N 3 ;

V-*

(IV)

7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un chlorure d'acide chromone carboxylique-2 ou -3 un phénol éventuellement substitué, selon le schéma réactionnel suivant:

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le chlorure d'acide chromone carboxylique-2 un diméthyl-2,6 phénol pour obtenir une hydroxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl-2 chromone, que l'on fait réagir ensuite sur le N,N-dibutylamino-3

C0C1 +

le mélange étant avantageusement porté à la température de 100° C.

9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur le chlorure d'acide chromone carboxylique-2 ou -3 un phénol, substitué ou non, en présence d'un catalyseur électrophile tel 35 que le chlorure d'aluminium, au sein d'un solvant neutre tel que le dichloréthane, suivant la réaction:

0

OH

où R, et R2 ont la signification mentionnée ci-dessus. 45 phénol, substitué ou non, en présence d'un catalyseur électrophile tel

10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on que le chlorure d'aluminium, au sein d'un solvant neutre tel que le fait réagir sur le chlorure d'acide chromone carboxylique-2 ou -3 un dichloréthane, suivant la réaction :

0:>

C0C1 +

11. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils comprennent un composé selon la revendication 1 à titre de principe actif.

12. Médicaments selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de comprimés ou de gélules dosés à 100 ou 200 mg.