CH631988A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivaten. Download PDF

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CH631988A5
CH631988A5 CH853277A CH853277A CH631988A5 CH 631988 A5 CH631988 A5 CH 631988A5 CH 853277 A CH853277 A CH 853277A CH 853277 A CH853277 A CH 853277A CH 631988 A5 CH631988 A5 CH 631988A5
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acid
cephem
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ylthiomethyl
tetrazol
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CH853277A
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David Alan Berges
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Description

Die Erfindung betrifft den im Anspruch 1 gekennzeich-20 neten Gegenstand.
Cephalosporinderivate mit Acylresten in der 7-Stellung sind bekannt. Auch sind verschieden substituierte S-Hetero-cyclothiomethylreste, wie die Tetrazolylthiomethylgruppe, an der 3-Stellung des Cephem-Gerüsts bekannt. In der 25 DT-OS 2415 402 sind 7-(Acyl oder Amino)-cephalosporin-Derivate mit einem durch einen Acylaminoalkylrest substituierten Heterocyclothiomethylrest in der 3-Stellung beschrieben. In der BE-PS 818 209 sind 7-(Thioacylamino)-3-heterocyclo-30 thiomethylcephalosporin-Derivate genannt, in denen der Heterocyclus durch eine Gruppe der Formel -SO2R1 substituiert ist, wobei Ri einen Alkylrest oder eine Amino- oder Hydroxygruppe darstellt. Aus der DT-OS 2 514 322 sind 7-(ct-N-Phenylglycinamido)-3-heterocyclothio-methylcephalo-35 sporin-Derivate bekannt, die am heterocyclischen Ring durch einen Sulfoalkylrest substituiert sein können.
Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann leicht in üblicher Weise ver-estert werden. Beispiele für solche Ester sind einfache Alkyl-40 und Arylester sowie Ester, die sich wieder leicht zur entsprechenden Säure spalten lassen, wie der Indanyl-, Pivaloyloxy-methyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Glycyloxy-methyl-, Phenylglycyloxymethyl- und Thienylglycyloxyme-thylester. Wenn in der allgemeinen Formel IA eine Carbo-45 xylgruppe bedeutet, kann diese in ähnlicher Weise verestert sein.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, wenn R2 eine Methylgruppe und n den Wert 2 hat. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der genannten Formel, in der so zusätzlich W ein Wasserstoffatom und R1 die Gruppe
î
X-CH-C-
55
î
X-CH-C-
in dem X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-3-[l-(2-
darstellen. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der vorgenannten Formel, in der zusätzlich X eine «0 Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A eine Amin- oder Hydroxylgruppe bedeuten.
Spezielle Beispiele für Acyl-Substituenten R'NH- in der 7-Stellung der allgemeinen Formel I sind die a-Hydroxyphe-nylacetamido-, a-Aminophenylacetamido-, a-Amino-4-« hydroxyphenylacetamido-, Trifluormethylthioacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido-, 2,2,2-Trifluoräthyl-thioacetamido-, Cyanacetamido, a-Carboxythienylacet-amido-, a-Carboxyphenylacetamido-, a-Sulfophenylacet-
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amido-, Methylsulfonylacetamido-, Cyanmethylthioacet-amido-, 3-Sydnonylacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-,
2-Thienylacetamido- und die 4-Pyridylthioacetamidogruppe.
Spezielle Beispiele für erflndungsgemäss hergestellte Verbindungen sind 7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure,7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-( 1 -Tetrazolylacetamido)-3-[l -(2-methansulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Cyanmethylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-[l-(2-methansulfonami-doäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-[l-(2-me-thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-D-Mandelamido-7a-methoxy-3-[l-(2-me-thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-7a-methoxy-
3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7ß-trifluor-methylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäureund 7a-Methoxy-7ß-(2-thienylacetamido)-3-[l-(2-methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gemäss dem im Anspruch 1 definierten Verfahren hergestellt, durch Acylieren von gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehener und insbesondere 7ß-Aminoce-phalosporansäure (7-ACA) mit einem geeigneten Acylie-rungsmittel und anschliessendem Umsetzen der 3-Acetoxy-gruppe mit dem gewünschten Alkansulfonamidoalkyltetra-zolthiol der allgemeinen Formel III sowie nachfolgendes Abspalten der Schutzgruppen hergestellt. Bei Verwendung bestimmter Acylierungsmittel, wie aktivierten und mit Schutzgruppen versehenen Mandelsäure-Derivaten, wird vorzugsweise die Schutzgruppe an der Seitenkette in der 7-Stellung vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III abgespalten.
Vorzugsweise wird die Carboxylgruppe des für die Acylie-rung in der 7-Stellung eingesetzten Acylierungsmittels in üblicher Weise aktiviert, beispielsweise durch Umwandeln in ein gemischtes Anhydrid, ein Säurechlorid, ein Säureimida-zolid oder in einen aktivierten Ester. Zusätzlich kann ein Reaktionspartner, wie Dicyclohexylcarbodiimid, eingesetzt werden, falls die Carboxylgruppe am Cephem-Gerüst mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie einem Benzhy-dryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxy-methyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe, geschützt ist. Wenn in der allgemeinen Formel IA eine Ami-nogruppe bedeutet, wird die a-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe, wie einer tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, dem Methylacetoacetat-Addukt oder einer ähnlichen für Peptidsynthesen üblichen Gruppe geschützt.
Die Schutzgruppen können in üblicher Weise abgespalten werden, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressig-säure, wenn die tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe als Schutzgruppen Verwendung finden. Das erhaltene Salz wird in die entsprechende zwitterionische Verbindung oder die entsprechende Säure überführt, wobei im letzteren Fall basische Ionenaustauscherharze, wie Polystyrol-Amin-Ionenaustauscher (Amberlite IR-45), verwendet werden oder eine wässrige Lösung des Salzes mit einer Base behandelt wird.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acylierungsmittel sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, werden durch Umsetzen von 7ß-Aminocephalosphoransäure mit dem entsprechenden substituierten Tetrazolthiol der allgemeinen Formel III und anschliessendes Verestern hergestellt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III kann 2,4-Dinitrofluorbenzol mit einem entsprechenden l-Acetamidoalkyltetrazol-5-thiol umgesetzt und die Acetamidograppe in der erhaltenen Verbindung in saurem Medium hydrolysiert werden. Das erhaltene l-Aminoalkyl-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol-Derivat wird mit einem Al-kansulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, behandelt, worauf die als Schutzgruppe dienende 2,4-Dinitrophe-nylgruppe abgespalten wird. Die vorgenannten 1-Acetami-doalkyltetrazol-5-thiol-Derivate werden durch Umsetzen eines entsprechenden Acetamidoalkyldithiocarbaminsäure-esters, wie Acetamidoäthyldithiocarbaminsäuremethylester, mit einem Azid, wie Natriumazid, erhalten. Die Acetamido-alkyldithiocarbaminsäureester werden durch Behandeln von einem entsprechenden N-Aminoalkylacetamid, wie N-(2-Aminoäthyl)-acetamid, mit Kohlenstoffdisulfid und einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, in Anwesenheit einer Base, wie Triäthylamin, hergestellt.
Die Verbindung der allgemeinen Formeln III und IV sind neu.
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel I können Salze bilden, beispielsweise mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, oder entsprechende Ammoniumsalze. Wenn in den vorgenannten allgemeinen Formeln A die Aminogruppe darstellt, können die entsprechenden Verbindungen jeweils als Zwitterion, als Salz mit einer Säure oder Salz mit einer Base vorliegen. Diese Salze werden in üblicher Weise hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen.
Wenn in der allgemeinen Formel I der Rest R1 die Gruppe
X-CH-C-
I
A
bedeutet, existieren wegen des asymmetrischen a-Kohlen-stoffatoms in der Acetamidograppe in der 7-Stellung der allgemeinen Formel I optische Isomere. Nach dem erfindungs-gemässen Verfahren werden Racemate oder der entsprechende Antipode erhalten, was davon abhängt, ob die als Acylierungsmittel eingesetzte Säure bezüglich ihrer Seitenkette als Racemat oder als isolierter Antipode eingesetzt wird. Die Herstellung des Acylierungsmittels als isolierter Antipode aus dem entsprechenden Racemat erfolgt nach üblichen Methoden beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base erhalten worden ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine hervorragende antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven und gram-negativen Organismen auf. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) beträgt in vitro 0,2 bis > 200 jxg/ml. Entsprechende Werte für das Hydrat des Natriumsalzes der 7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-methansulfonami-doäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung A) sind nachfolgend angegeben:
4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
5
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Bakterien
Verbindung MHK, Hg/ml
Cefazolin
S. aureus HH 127
3,1;1,6
0,4; 0,4
S. aureus SK 23390
0,8; 0,4
0,2; 0,2
S.villaluzSK 70390
6,3; 25
25; 100
Strep. faecalis HH 34358
25; 12,5
6,3; 6,3
E. coli SK 12140
0,8; 0,8
0,8; 0,8
E. coli HH 33779
1,6; 0,8
1,6; 1,6
Kleb, pneumo. SK 4200
0,4; 0,4
1,6; 1,6
Kleb, pneumo. SK 1200
0,4; 0,4
0,8; 0,8
Salmonella ATCC 12176
0,4; 0,4
0,8; 0,8
Shigella HH 117
0,2
0,4
Pseudo. aerug. HH 63
>200; >200
>200; >200
Serratia marc. ATCC 13880 6,3; 3,1
>200; >200
Proteus morgani 179
1,6; 0,8
200; 200
Entero aerog. ATCC 13048 1,6; 0,8
1,6; 1,6
Entero. cloacae HH 31254
0,8; 0,8
0,8; 0,8
Proteus mirabilis 444
0,8
3,1
In vivo weist die Verbindung A einen EDso-Wert von 0,39 mg/kg gegenüber E. coli 12140 und 2,44 mg/kg gegenüber Kleb, pneumo. 4200 bei subkutaner Injektion auf. Die entsprechenden Werte für Cefazolin betragen 4 und 11,3 mg/kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Arzneimitteln oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden, wobei Injektionen bevorzugt sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise wie andere Cephalosporin-Derivate in Arzneimittel überführt und verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 20,4 g (0,20 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-acetamid in 200 ml 95prozentigem Äthanol wird mit 27,9 ml (0,20 Mol) Triäthylamin und 12,0 ml (0,20 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Die exotherme Reaktion führt zum Rückfluss des Reaktionsgemisches und wird dann innerhalb 1 Vi Stunden auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Zugabe von 28,4 g (0,20 Mol) Methyljodid führt erneut zu einer exothermen Reaktion. Nach weiteren PA Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand in 200 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird zweimal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit festem Natriumthio-sulfat geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Acetamidoäthyldithiocarbaminsäu-remethylester.
Eine Lösung von 38,4 g (0,198 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml 95prozentigem Äthanol wird mit einer Lösung von 13,5 g (0,208 Mol) Natriumazid in 100 ml Wasser versetzt. Nach 24stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt. Anschliessend wird die Lösung auf eine Temperatur von 15°C abgekühlt und mit 50 ml 6n Schwefelsäure angesäuert. Nach dem Filtrieren der sauren Lösung wird das Filtrat auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt und auf eine Temperatur von 5°C abgekühlt, um die Kristallisation von l-(2-Acetami-doäthyl)-tetrazol-5-thiol (F. 139 bis 139,5°C) zu inducieren, das dann abfiltriert wird. Weitere Mengen dieser Verbindung werden durch kontinuierliche Extraktion des Filtrats mit Äthylacetat erhalten.
Eine Lösung eines Gemisches aus 9,35 g (0,050 Mol) der erhaltenen Verbindungen und 6,85 ml (0,050 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 9,3 g (0,050 Mol) 2,4-Dinitrofluorbenzol in 50 ml Aceton versetzt. Das s Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1 -(2-Acetamidoäthyl)-5-(2,4-dinitrophenylthio)-tetrazol vom F. 197 bis 198°C.
Ein Gemisch von 6,5 g (0,02 Mol) der erhaltenen Verbin-10 dung, 100 ml 12n Salzsäure und 100ml95prozentigem
Äthanol wird 4Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wird, der durch Zusatz von Äthanol kristallisiert. Man erhält l-(2-Aminoäthyl)-5-(2,4-15 Dinitrophenylthio)-tetrazolhydrochlorid vom F. 217 bis 219°C (Zers.).
Eine Suspension von 4,9 g (14,1 mMol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Pyridin wird mit 1,5 ml (2,2 g, 19,2 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 1 'Astündigem Rühren 20 des Gemisches werden weitere 0,5 ml Methansulfonylchlorid zugegeben, und das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt.
Anschliessend wird das Pyridin abdestilliert und der Rückstand in einer kleinen Menge Dimethylformamid gelöst. Die 25 Lösung wird mit Wasser versetzt, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wird der Niederschlag in einer kleinen Menge Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit Äthylacetat verdünnt sowie mit Darco G-60 behandelt. Schliesslich 30 wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein sirupartiger Rückstand, aus dem unter Verwendung von Äthylacetat kristallisiertes 5-(2,4-Dinitrophenylthio)-l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol erhalten wird.
35
Analyse: CioHuNïOôSz; (%)
Ber.: Gef.:
C 30,85; C 31,08;
H 2,85; H 3,09;
N 25,18 N 25,17
40
60 ml einer 5prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol wird mit 4,46 g (11,5 mMol) der erhaltenen Verbindung versetzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit Wasser versetzt und der gebildete Feststoff abfiltriert. Das Filtrat 45 wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,4 eingestellt. Die saure Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert durch Zugabe von Äthyl-50 acetat. Man erhält l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol vom F. 131 bis 132°C.
Ein Gemisch von 1,70 g (7,5 mMol) der erhaltenen Verbindung, 4,52 g (10,0 mMol) des 1,3-Hydrats des Natriumsalzes der 7ß-D-Mandelamidocephalosporansäure und einer 55 solchen Menge Natriumbicarbonat, um den pH-Wert des Gemisches auf 6,8 einzustellen, wird 3 Stunden auf eine Temperatur von 68°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 3n Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Das erhaltene 60 gummiartige Produkt wird abgetrennt und in Aceton gelöst. Nach Zugabe von Äthylacetat wir die gebildete Fällung abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit Diäthyläther versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt. Sie wird abgetrennt und in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird mit 65 Natriummethoxid auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und dann mit Isopropanol versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form ihres Natriumsalzes.
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C20H22N7O7S3 • Na • 0,75 H2O (%)
Ber.: C 39,69; H 3,91; N 16,20 Gef.: C 40,11; H 3,91; N 15,11
Eine wässrige Lösung der erhaltenen Verbindung wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen zur Trockene die Titelverbindung.
Beispiel 2
7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-[l-(2-methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure
Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7ß-(D-a-tert.-Butoxy-carbonylaminophenylacetamido)-cephalosporansäure, 2,27 g (0,01 Mol) l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und 2,52 g (0,03 Mol) Natriumcarbonat in 125 ml Wasser wird 5 Stunden bei einer Temperatur von 60°C gerührt, wobei durch Zugabe von Natriumbicarbonat der pH-Wert des Gemisches auf 7,0 bis 7,2 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 7ß-(D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Etwa 1 g der erhaltenen Verbindung wird mit 25 ml Tri-fluoressigsäure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol 2V4 Stunden bei einer Temperatur von 25°C gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther zum Rückstand wird die gebildete Fällung abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril gerührt, dann abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form ihres Salzes der Trifluoressigsäure. Das Salz wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit einem Ionenaustauscherharz (Amberlite (IR-45)) gerührt. Nach dessen Abtrennen wird die erhaltene Titelverbindung gefriergetrocknet.
Beispiel 3
Gemäss Beispiel 2 werden die N-tert.-Butoxycarbonyl-Derivate der Cephalosporansäure-Derivate 7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporan-säure,
7ß-(cc-Amino-4-formamidophenylacetamido)-cephalospo-ransäure,
7ß-(a-Amino-3-formamidophenylacetamido)-cephalospo-ransäure,
7ß-(a-Amino-4-ureidophenylacetamido)-cephalosporan-säure,
7ß-(a-Amino-3-ureidophenylacetamido)-cephalosporan-säure,
7ß-(a-Amino-4-hydroxymethylphenylacetamido)-cephalo-sporansäure,
mit l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol umgesetzt.
Anschliessend wird die Schutzgruppe abgespalten und jeweils das erhaltene Salz der Trifluoressigsäure in die entsprechende freie Säure überführt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-[l-(2-methan-sulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-
bonsäure,
7ß-(a-Amino-4-formamidophenylacetamido)-3-[l-(2-me-
thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-
carbonsäure,
7 ß(a-Amino-3-formamidophenylacetamido)-3-[ 1 -(2-methan-sulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure,
7ß-(a-Amino-4-ureidophenylacetamido)-3-[l-(2-methansul-
fonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-
bonsäure,
7ß-(a-Amino-3-ureidophenylacetamido-3-[l-(2-methansul-
fonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-
bonsäure,
7ß-(a-Amino-4-hydroxymethylphenylacetamido)-3-[l-(2-
methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-
cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 1 wird das Natriumsalz der 7ß-(4-Hydro-xymandelamido)-cephalosporansäure mit dem Natriumsalz des l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiols umgesetzt. Das erhaltene Natriumsalz wird in die freie Säure überführt. Man erhält 7ß-(4-Hydroxymandelamido)-3-[l-(2-me-thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 1 werden die Natriumsalze der Cephalosporansäure-Derivate
7ß-(3-Sydnonylacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-(l-Tetrazolylacetamido)-cephalosporansäure mit l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und Natriumbicarbonat umgesetzt. Die erhaltenen Verbindungen werden in die folgenden freien Säuren überführt:
7ß-(3-Sydnonylacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamido-
äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-
tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(l-Tetrazolylacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamido-
äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 6
7ß-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure
Eine Lösung von 2,27 g (10,0 mMol) l-(2-Methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-thiol, 0,840 g Natriumbicarbonat und 5,45 g (12,5 mMol) des Natriumsalzes der 7ß-Trifluorme-thylthioacetamidocephalosporansäure in 60 ml Wasser wird 5 Stunden bei einer Temperatur von 70 bis 75°C gerührt, wobei der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 5pro-zentiger wässriger Natriumcarbonatlösung auf 6,8 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Nach Zugabe von Äthylacetat wird das Gemisch mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 6 werden die Natriumsalze der Cephalosporansäure-Derivate
7ß-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-Trifluormethylsulfmylacetamidocephalosporansäuremit l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol und Natri-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
umbicarbonat umgesetzt. Man erhält die folgenden Verbindungen:
7ß-(2,2,2-TrifluoräthyIthioacetamido)-3-[l-(2-methansulfon-
amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-
säure,
7ß-TrifluormethylsuIfinylacetamido-3-[l-(2-methansulfon-
amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-
säure.
Beispiel 8
7ß-Amino-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine auf 45°C angewärmte Lösung von 10,9 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in einem Gemisch von 220 ml Wasser, 50 ml Aceton und 8,4 g (0,01 Mol) Natriumbicarbonat wird mit einer Lösung von 13,62 g (0,06 Mol) 1 -(2-Me-thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-thiol in 120 ml Aceton versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird auf 65°C erhöht und der pH-Wert durch Zugabe einer wässrigen Natriumcar-bonatlösung auf 7,4 bis 7,6 eingestellt. Nach 3 Stunden wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, und das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 10°C abgekühlt sowie durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird abgetrennt und mit Wasser und anschliessend Aceton gewaschen, wobei die Titelverbindung hinterbleibt.
Beispiel 9
7ß-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-3-[l-(2-methan-sulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure
Eine Lösung von 5,7 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trifluoräthylsulfi-nylessigsäure und 3,45 g (0,03 Mol) N-Hydroxysuccinimid in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C mit 6,2 g (0,031 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird erst 1 Stunde bei 0°C, dann 12 Stunden bei 25°C gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei der aktivierte Ester der 2,2,2-TrifluoräthylsulfInylessigsäure erhalten wird. Eine Suspension von 4,35 g (0,01 Mol) 7ß-Amino-3-[l-(2-Methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 2 ml Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wird 15 Minuten bei einer Temperatur von 25°C gerührt. Nach Zugabe von etwas mehr als 0,01 Mol des vorstehend genannten aktivierten Esters wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trok-kene eigedampft. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat zum Rückstand werden die gebildeten Schichten getrennt, wobei die Äthylacetat-Schicht verworfen wird. Die wässrige Schicht wird mit frischem Äthylacetat versetzt und durch Zugabe von 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Nach dem Filtrieren des Gemisches werden die Schichten getrennt, wonach die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
7 631988
Beispiel 10
7ß-Methylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Eine auf eine Temperatur von -20°C abgekühlte Lösung 5 von 11,32 g (0,026 Mol) 7-Amino-3-[l(2-methansulfonami-doäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 220 ml 3prozentiger Natriumbicarbonat-lösung und 220 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,66 g (0,029 Mol) Methylthioacetyl-lo chlorid in 52 ml Aceton versetzt, wobei durch Zugabe von lOprozentiger Natriumhydroxidlösung der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8,0 gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe des Reaktionspartners wird das Gemisch weitere 20 Minuten bei einer Temperatur von -15°C gerührt. Dann is wird das Gemisch auf eine Temperatur von 25°C erwärmt und mit Diäthyläther extrahiert. Die zurückbleibende wässrige Phase wird abgekühlt, mit 250 ml Äthylacetat versetzt sowie mit 3n Salzsäure angesäuert. Die Schichten werden getrennt, wonach die wässrige Schicht zweimal mit Äthyl-20 acetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 11
25 7ß~(D-a-Formyloxyphenylacetamido)-3-[l-(2-methan-sulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 4,35 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-[l-(2-me-thansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-30 carbonsäure, 3,97 g (0,02 Mol) des Ameisensäureesters des D-Mandeloylchlorids und 5 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 140 ml Aceton wird 1 Stunde in der Kälte und dann 2 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C gerührt. Das Aceton wird dann unter vermin-35 dertem Druck abdestilliert, und das hinterbleibende wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Lösung wird unter Rühren in ein kaltes Gemisch von 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat eingebracht, wonach das erhaltene Gemisch durch Zugabe von 6n Salzsäure auf einen 40 pH-Wert von 2,0 eingestellt wird. Das Gemisch wird filtriert, und die gebildeten Schichten werden getrennt. Die Äthyl-acetat-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
45
Beispiel 12
Gemäss Beispiel 9 wird 7ß-amino-3-[l-(2-methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure mit einem aktivierten Derivat der Säuren Cyanessig-50 säure, Cyanmethylthioessigsäure, 4-Pyridylthioessigsäure, 2-Pyridon-N-essigsäure und 4-Pyridon-N-essigsäure acyliert, wobei folgende Verbindungen erhalten werden:
7ß-Cyanacetamido-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-55 tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Cyanmethylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(4-Pyridylthioacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamido-äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 60 7ß-(2-Pyridonacetamido)-3-[l -(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(4-Pyridonacetamido)-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
B

Claims (13)

  1. 631 988
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von 3-(Alkylsulfonamidoalkyl-tetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel i h h
    1 • R -N.
    O'
    n
    "i
    COOH
    -ch2s-
    \
    -n
    (I)
    in der R1 eine der Gruppen O
    II
    X-CH-C-, Y-CH2-C- oder Z-S(0)m-CH2-C-A
    ?
    Ï
    (CK2)n"NHS°2R
    15 zeichnet, dass man
    (a) 7ß-Aminocephalosporansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    HS
    ?
    N
    N
    (III)
    bedeuten, in denen X eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido- oder Ureidogruppe substituierte Phenylgruppe, A eine Amino-, 25 Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder Formyloxygruppe, Y eine Cyan-, Sydnonyl-, Thienyl-, Oxypyridinyl- oder Tetrazolyl-gruppe und Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-,
    Pyridyl- oder Cyanmethylgruppe darstellen und m einen
    Wert von 0 bis 2 hat, sowie R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 30 umsetzt, in der R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, Kohlenstoffatomen bedeutet und n einen Wert von 2 bis 5 hat gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt verestert und die und ihrer Salze mit Säuren oder Basen, dadurch gekenn- erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
    T
    (CH2)n-NHS02R'
    NH,
    (iv)
    I 3
    COOR
    (CH.) -NHS00R' z n £•
    in der R3 ein Wasserstoffatom oder eine als Schutzgruppe dienende Estergruppe darstellt und R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einer gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehenen Verbindung der allgemeinen Formel R'-OH, in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem entsprechenden aktivierten Derivat, das gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehen ist, acyliert, oder h 1 •
    r -n h î
  2. -N.
    (b) 7ß-Aminocephalosporansäure mit einer gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehenen Verbindungen der allgemeinen Formel R'-OH, in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem entsprechenden akti-50 vierten Derivat, das gegebenenfalls mit entsprechenden Schutzgruppen versehen ist, acyliert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
    nch2occh3
    cooh
    (11)
    in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, oder ein entspre- 65 gruppen versehen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen chendes Salz, das gegebenenfalls mit entsprechenden Schutz- Formel III
    631988
    HS-
    N
    N
    (III)
    (CH2) -NHS02R'
    umsetzt, in der R2 und n die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls die gemäss (a) oder (b) erhaltene Verbindung von den Schutzgruppen befreit, gegebenenfalls mit Säure behandelt und gegebenenfalls mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der genannten allgemeinen Formeln einsetzt, in denen R2 eine Methylgruppe bedeutet und n den Wert 2 hat.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der genannten allgemeinen Formeln einsetzt, in denen R1 den Rest
    O
    Y-CH2-C-
    bedeutet, in dem Y eine Thienyl- oder Tetrazolylgruppe bedeutet.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[l-(2-methan-suIfonamidoäthyl)-tetrazoI-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure herstellt.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß(l-Tetrazolylacetamido)-3-[l-(2-me-thansulfonamidoäthyl-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  7. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der genannten allgemeinen Formeln einsetzt, in denen R1 den Rest
    O
    II
    Z-S(0)m-CH2 C-
    darstellt, in dem Z eine Trifluormethyl- oder Cyanmethyl-gruppe bedeutet.
  8. 7. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Trifluormethylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  9. 8. Verfahren nach Anspruch 1 (a), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Cyan-methylthioacetamido-3-[l-(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  10. 9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der genannten allgemeinen Formeln einsetzt, in denen R1 den Rest methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacet-
    s amido)-3-[l -(2-methansulfonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Mandelamido-3-[l-(2-methansulfon-amidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbon-
    io säure herstellt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1 (b), dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-methansul-fonamidoäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure herstellt.
    15
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