CH631993A5

CH631993A5 - Verfahren zur herstellung neuer anhydrozucker.

Info

Publication number: CH631993A5
Application number: CH893280A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Baschang; Jaroslav Dr Stanek; Alberto Dr Rossi; Alex Sele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-09-29
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1982-09-15
Also published as: NZ185290A; NL7709950A; FR2366308B1; ES462764A1; PT67000B; FI772826A7; ATA691177A; IE45779B1; JPS5448778A; ZA775801B; AU518500B2; HU177807B; GB1581876A; AU2914977A; PT67000A; IE45779L; CA1116596A; BE859175A; NO144966C; CH630095A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,6-Anhydro-ß-D-hexopyranosederivate der Formel I

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45

R/r~ 0 — Cli

(I)

55

60

65

worin R2 Wasserstoff oder Acyl ist, R3 und R4 Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylreste darstellen mit der Massgabe, dass einer der beiden Reste R3 und R4 einen Aroylrest bedeutet, wenn R2 Wasserstoff ist, R4 ferner auch Wasserstoff sein kann, mit der weiteren Massgabe, dass die Reste R3und R( zusammen mindesten 3 Kohlenstoffatome enthalten, und falls R4 den Benzylrest darstellt, der Rest R3 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält.

In der US Patentschrift No. 3.914.212 werden Anhydrofura-nose-Derivate mit fibrinolytischen und thrombolytischen, und, in Abhängigkeit von gegebenenfalls vorhandenen Acylresten von Carbonsäuren als Substituenten, auch entzündungshemmenden Eigenschaften beschrieben. Die bekannten Stoffe sind strukturell den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ähnlich, beeinträchtigen die Neuheit von letzteren jedoch nicht.

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Die neuen Anhydro-pyranosederivate der Formel I gehören der Altro-, Gulo-, Ido- oderTalo, insbesondere der Allo-, Galakto- oder Manno- und in erster Linie der Gluco-Reihe an.

Niedere Reste sind nachstehend insbesondere solche mit 1-7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen.

Aldyl ist insbesondere Niederalkyl, z. B. Aethyl, iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl oder n-Propyl.

Alkenyl ist insbesondere Niederalkenyl, z.B. Isopropenyl, 2-Methallyl, 3-Butenyl und vor allem Allyl.

Aralkyl ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Nieder-alkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und in erster Linie Methyl ist, wobei der Arylteil 1- oder 2-Naphthyl oder vor allem Phenyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, insbesondere Brom und in erster Linie Chlor, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, und/oder Hydroxy, wobei der Arylteil mehrere, wie zwei oder drei, bevorzugt aber einen Substituenten, besonders in 4-Stellung trägt, oder unsubstituiert ist.

Als Niederalkoxyreste sind besonders Aethoxy- und Pro-poxy-, iso-Propoxy- oder vor allem Methoxy-Reste zu nennen.

Acyl ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, wie Salicyloyl oder o-Acetylsalicyloyl, sowie Pyridylcarbonyl z.B. Nicotinoyl, oder auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure, z.B. einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Aethansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkylsubstiuierten Phenylsulfon-säure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Carbamoyl, wie unsubstituiertes Carbamoyl, Niederalkyl-carba-moyl oder Aryl-carbamoyl, wie Methylcarbamoyl oder Phenyl-carbamoyl.

Acyl ist aber auch ein Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure, insbesondere ein Acylrest der Formel II

fibrinolytische und thrombolytische Wirksamkeit manifestiert sich auch bei einem Versuch an der Normalratte entsprechend der Publikation von M. Rüegg, L. Riesterer und R. Jaques. Pharmacology, 4,242-254(1970), in einer Verkürzung der 5 Euglobulingerinnsel-Lysezeit bei einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg.

In bez'üg auf Ihre Wirksamkeit sind insbesondere Verbindungen der Formel

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15

Ar

R£

CH

(Ia)

20

hervorzuheben, worin R2, R3 und R4 die obgenannte Bedeutung besitzen, sowie die entsprechenden Verbindungen der Formel

25

30

35

CH,

R,o 4I

C

I

H

C — '\

OR.

-0

c-I

H

O

(Ib).

OR,

CO

(II)

worin R5 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere den Methylrest bedeutet, und Ar einen Phenyl- oder Naphthylrest, der vorzugsweise durch Cycloalkyl-, Cycloalke-nyl-, Aryl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenyloxy-, Halogen-, Pyrrolino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, darstellt.

Cycloalkyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z. B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl mit z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5-8 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl.

Cycloalkenyl als Substituent des Phenylrestes Ar ist z. B. ein monocyclisches Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 5-8-Ringkoh-lenstoffatomen, insbesondere Cyclohexenyl oder Cyclopentenyl.

Niederalkyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere für R2 angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Anhydropyra-nosederivate insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Wirkungen, wie sich im Tierversuch zeigen lässt,z. B. bei oraler Verabreichung von etwa 0.1 bis etwa 5 mg/kg, insbesondere von etwa 0.3 bis etwa 3 mg/kg, an der Kaolinpfotenoedem-Ratte. Die

Besonders günstige Wirksamkeit zeigen Verbindungen der Formel (Ia) und der Formel (Ib), worin R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkanoyl- oder Aroylrest bedeutet und R3 einen 40 Nideralkyl- oder Aryl-niederalkylrest darstellt und R4 Wasserstoff, einen Niederalkyl-, Alkyl-niederalkyl- oder Aroylrest darstellt, mit der Massgabe, dass die Reste R3 und R4 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R4 den Benzylrest darstellt, der Rest R3 mindestens 2 Kohlenstoffatome 45 enthält und, falls R4 einen Aroylrest bedeutet, R2 Wasserstoff ist.

Insbesondere sind solche Verbindungen der Formel (Ia) und der Fromel (Ib) hervorzuheben, worin R3 einen Benzylrest darstellt und R2 und R4 die obgenannte Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass, falls R4 eine Aroylrest darstellt, R2 Wasser-50 stoff ist.

Ihre Wirksamkeit kann im Kaolin-Pfoteneodem-Test an der Ratte bei oraler Gabe gezeigt werden, worin z. B. die 1,6 Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-glucopyranose oder die 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ß-D-glucopyranose bei Dosen von 0,3 bis 3 55 mg//kg eine ausgeprägte Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit bewirken.

Die neuen Verbindungen können daher als Fibrinoly tika und Thrombolytika Verwendung finden.

60 Die neuen Verbindungen mit einem Acylrest der Formel II einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure als Rest R2, zeigen zudem neuartige entzündungshemmende und antinoci-ceptive (analgetische) Wirkungen bei geringer Toxizität. So zeigen diese neuen Verbindungen im Adjuvans-Arthritis-Test [in 65 Anlehnung an das vonNewbould, Brit. J.Pharmacol., Bd. 21, Seiten 127-136 (1936) beschriebene Verfahren] an Ratten bei oraler Verabreichung ausgeprägte antiinflammatorische Wirkungen. Die neuen Verbindungen können daher auch als antiin-

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flammatorisch (antiphlogistisch), z.B. antiexsudativ oder gefäss-permeabilitätshemmend, in erster Linie als antiarthritisch und analgetisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen rheumatischer Art Verwendung finden.

Die neuen Anhydropyranosen werden nach an sich bekann- 5 ten Methoden hergestellt.

So werden die neuen Anhydropyranosederivate dadurch hergestellt, dass man in eine entsprechende Verbindung der Formel

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in der ß-D-Form, worin, falls man den Acylrest einführt R2' Wasserstoff bedeutet, und R3' und R4' die Bedeutungen von R3 und R4 ausgenommen den Aroylrest, haben und, falls man den Aroylrest einführt, R2' und einer der Reste R3' und R4' Wasser- 2S stoff bedeuten, und der andere der beiden Reste R3' und R4' die Bedeutung von R3 und R4, ausgenommen den Aroylrest, hat,

einen Acylrest R2 oder einen Aroylrest R3 oder R4 durch Umsetzung mit einer dem Acylrest bzw. Aroylrest entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon einführt.

In eine Verbindung der Formel III mit freien Hydroxygrup-pen wird insbesondere nach an sich bekannten Acylierungsver-fahren ein Acylrest R2 oder ein Aroylrest R3 oder R4, eingeführt, indem man eine Verbindung der Formel III mit einer dem Acyl bzw. Aroylrest entsprechenden Säure, vorzugsweise mit einem entsprechenden reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt.

Ein vorzugsweise verwendetes Säurederivat ist insbesondere ein Anhydrid einer Carbonsäure, inklusiv ein gemischtes Anhydrid, wie das Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder das Anhydrid mit einem Kohlen-säure-niederalkylhalbester (das man z.B. durch Umsetzung eines geeigneten Salzes, wie eines Ammoniumsalzes der Säure mit einem Halogenameisensäureniederalkylester, z.B. Chlorameisensäureäthylester, erhalten kann), oder mit einer geeigneten gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloressig- oder Pivalinsäure, ferner ein aktivierter Ester einer solchen Säure, z. B. ein Ester mit einer N-Hy droxyamino-oder N-Hydroxyiminoverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid, oder mit einem elektronenanziehende Gruppen, z.B. Nitro-, 50 Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z.B.Acetyl-, oder Aroyl-, z.B. Benzolgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbome-thoxy-oder Carbäthoxygruppen, Carbamoyl-, z.B. N,N-Dime-thyl-carbamoyl-, z.B. N,N-Dimethyl-carbamoylgruppen oder 55 Cyanogruppen, enthaltenden Niederalkanol, insbesondere Methanol, oder Phenol, z.B. Cyanmethanol oder 4-Nitrophenol.

Wenn notwendig, arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und/oder Katalysators. Eine Säure kannz.B. in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensa- 60 tionsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodi-imid, gegebenfalls zusammen mit einem Katalysator, wie einem Kupfersalz. z.B. Kupfer-I- oder Kupfer-II-chlorid, oder einer ß-Alkinylamin- oder Nideralkoxyacetylenverbindung, ein Säure-halogenid z. B. in Gegenwart eines basischen, säurebindenden 6S Kondensationsmittels, wie Pyridin oderTriniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, und ein Anhydrid z.B. in Gegenwart einer geeigneten Base wie Pyridin, Triniederalkylamin oder gegebenenfalls eines sauren Katalysators, wie Zinkchlorid verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können als Diastereoisomerenge-mische, oder in Form der reinen Isomeren vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen.

Das oben beschriebene Verfahren wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere bei Anwesenheit leicht hydrolysierbarer O-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.

Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. mit dem oben beschriebenen Ringschluss oder durch Verätherung oder Veresterung einer Anhydropyranose.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sid sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 47,7 g l,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-ß-D-glucopyranose in250 ml Pyridin wird mit 18,5 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt und 16 Stunden bei etwa 25° stehen gelassen. Man gibt 10 ml Wasser zu und dampft nach 30 Minuten die Hauptmenge Pyridin im Wasserstrahlvakuum ab. Der Kolbenrückstand wird mit Aether und Wasser versetzt, die Aetherphase noch mit eiskalter 2-n Salzsäure, einer verdünnten Natriumcar-bonatlösungund Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Produkt kristallisiert aus Aether/Petroläther und wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 1,6 Anhydro-2-0-benzoyl-3,4-di-O-benzyl-ß-D-glucopyranose von F. 78-79°, vom Rf-Wert 0,28 auf Kiesel-geldünnschichtplatten im System Aether/Petroläther 1/1 und der optischen Drehung [a]o = + 9° ± 1° (Chloroform, c = 1,048).

D as verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 44,7 g Aethyl-2-0-allyl-3-0-benzyl-6-0-trityl-ß-D-glucopyranosid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss in einer Stickstoffatmosphäre mit 10 g Kaliumhydroxidpulver versetzt und auf 60° erwärmt. Nun tropft man während 6 Stunden eine Lösung von 10,8 g Benzylchlorid in 20 ml Dimethylsulfoxid zu und rührt noch 2 weitere Stunden bei 60° nach. Dieser Ansatz wird abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Aether, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält das Aethyl-2-O-allyl-3,4-di-0-benzyl-6-0-trityl-a-D-glucopyranosid als gelbes Oel von Rf-Wert 0,55 aus Kieselgeldünnschichtplatten im System Aether/Petroläther (1/1)

b) Eine Lösung von 62 g Aethyl-2-0-allyl-3,4-di-0-benzyl-6-O-trityl-a-D-glucopyranosid in 3,11 Benzol wird mit 31 g p-Toluolsulfonsäure Monohydrat 30 Minuten am Rückfluss gerührt. Diese Lösung wird nach dem Abkühlen mit 230 ml 1-n Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

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säulenchromatographisch auf 1 kg Aluminiumoxid neutral, Akti- Stunden bei etwa 22° C stehen gelassen. Man gibt nun 10 ml vitätsstufe I mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Eiswasser zu und dampft die Hauptmenge Pyridin ab. Der Man erhält die 1,6-Anhydro-2-0-allyl-3,4-di-O-benzyl-ß-Dglu- Rückstand wird in Aether aufgenommen und man wäscht diese copyranose vom Rf-Wert 0,26 auf Kieselgeldünnschichtplatten Lösung mit Wasser, eiskalter 2n-Salzsäure, Wasser, einer gesät-im System Aether/Petroläther (1/1), vomKp. 175°/0,03 Torrund s tigten Natriumhydrogencarbonatlösungund Wasser, trocknet der optischen Drehung [a]o = -19° ± 1° (Chloroform, c = 1,019) über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Die c) Eine Lösung von 29,5 g 1,6-Anhydro-2-0-allyl-3,4-di-O- zurückgebliebene 1,6-Anhydro-2-0-benzoyl-3,4-di-O-benzyI-ß-benzyl-ß-D-glucopyranose in 82 ml Dimethylsulfoxid wird in D-mannopyranose wird aus Aether/Petroläther kristallisiert; einerStickstoffatmosphäremit4,3gKalium-tert.-butylat30 Smp. 72,5-73° C, Rf-Wert0,15 auf Kieselgeldünnschichtplatten Minuten bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das io im System Methylenchlorid, [a]o = +58° ± 1° (Chloroform, c = Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert mit Aether. Die 1,123).

Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält die 1,6- a) Eine Lösung von 17g 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ß-D-

Anhydro-3,4-di-0-benzyl-2-0-propenyl-ß-D-glucopyranose glucopyranose in 150 ml absolutem Dimethylformamid und vom Rf-Wert 0,38 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System is 14,2ml absolutem Dimethylsulfoxid wird unter Rühren und Aether/Petroläther (1/1). Feuchtigkeitsausschlussmit 14,2gPhosphorpentoxidportionen-

d) Eine Lösung von 25,3 g 1,6-Anhydro-3,4-di-0-benzyl-2-0- weise versetzt. Dieses Reaktionsgemisch Wird nun 4 Stunden bei propenyl-ß-D-glucopyranose in 200 ml Aceton wird mit 10 ml 1-n 60° C gerührt, abgekühlt und auf 250ml einer gesättigten Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei 50° gehalten. Man kühlt Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit die Lösung ab, neutralisiert mit 1 n-Natronlauge und dampft zur 20 Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet Trockne ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit diese über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Die entstandene 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ß-D-arabino-Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird säulenchromatogra- hex-2-ulo-pyranose vom Rf-Wert 0,63 auf Kieselgeldünnschicht-phisch auf 1 kg Kieselgel mit Aether/Petroläther (1/1) gereinigt. platten im System Methylenchlorid/Essigester 85:15 wird im Man erhält die 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ß-D-glucopyra- 25 Hochvakuum getrocknet.

nose als gelbliches Oel vom Rf-Wert 0,10 auf Kieselgeldünn- b) Eine Lösung von 15,2g 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ß-

schichtplatten im System Aether/Petroläther (Vi) und der opti- D-arabino-hex-2-ulo-pyranose in 150 ml Methanol wird tropfen-schen Drehung weise innerhalb 3 Stunden zu einer auf 0° C gekühlten Lösung

[a]g> = -36° ± 1° (Chloroform, c = 0,955). von 2g Natriumborhydrid in 90 ml Methanol/Wasser 3:1 zugege-

30 ben. Man rührt noch 1 Stunde im Eisbad, gibt 30ml Aceton zu und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Äther Beispiel 2 aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält so die

Eine Lösung von 13,5 g 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ß-D- 1,6-Anhydro-3,4-di-O-benzyl-ß-D-mannopyranose vom Rf-manopyranose in.150 ml Pyridin wird unter Feuchtigkeitsaus- 35 Wert0,37aufKieselgeldünnschichtplattenimSystemMethy-schluss mit 5 ml Benzoylchlorid tropfenweise versetzt und 18 lenchlorid/Essigester 85:15.

I

t

M

Claims

631 993 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer 1,6-Anhydro-ß-D-hexo-pyranosederivate der Formel

CH_ 0

A-

R.-O-CH H \

nCHOR3-CHOR2

(I)

10

worin R2 Wasserstoff oder Acyl ist, R3 und R4 Alkyl-, Alkenyl-oder Aralkylreste darstellen mit der Massgabe, dass einer der beiden Reste R3 und R4 einen Aroylrest bedeutet, wenn R2 Wasserstoff ist, R4 ferner auch Wasserstoff darstellt, mit der weiteren Massgabe, dass die Reste R3 und R4 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und falls R4 den Benzylrest darstellt, der Rest R3 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine entsprechende Verbindung der Formel

CH.

O

A

-OCH H V

CHOR3-CHOR2

>

(III)

H

35

in der ß-D-Form, worin, falls man den Acylrest einführt, R2' Wasserstoff bedeutet und R3' und R4' die Bedeutungen von R3 und R4 ausgenommen den Aroylrest, haben und, falls man den Aroylrest einführt, R2' und einer der Reste R3' und R4' Wasserstoff bedeuten und der andere der beiden Reste R3' und R4' die Bedeutung von R3 und R4 ausgenommen den Aroylrest, hat,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Diastereomerengemische der Formel I in die reinen Isomeren auftrennt.

2

oder Verbindungen der Formel

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung dér Formel III mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, gegebenenfalls zusammen mit einem Katalysator, umsetzt.

4\

■&

X /

-i :

(Ia)

I

H

I

OR.

(Ib)

15

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25

30

herstellt, worin R2, R3 und R4 die unter Formel I genannten Bedeutungen haben.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 50 man eine Verbindung der Formel III mit einem entsprechenden Säurehalogenid in Gegenwart eines basischen, säurebindenden Kondensationsmittels umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurechlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel fV

ï/r—\

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia oder Ib herstellt, worin R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkanoyl-oder Aroylrest bedeutet und R3 einen Niederalkyl- oder Arylnie-deralkylrest darstellt und R4 Wasserstoff, einen Niederalkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Aroylrest darstellt, mit der Massgabe, dass die Reste R3 und R4 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, und, falls R4 den Benzylrest darstellt, der Rest R3 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält und, mit der weiteren Massgabe, dass R4 einen Aroylrest bedeutet, wenn, R2 Wasserstoff ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia oder Ib herstellt, worin R3 einen Benzylrest darstellt und R2 undR4 die unter der Formel I gegebene Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass R4 einen Aroylrest darstellt, wenn R2 Wasserstoff ist.