CH632263A5

CH632263A5 - Verfahren zur herstellung cyclischer 2-methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-1-al-acetale und deren verwendung.

Info

Publication number: CH632263A5
Application number: CH1608977A
Authority: CH
Inventors: Hagen Dr Jaedicke; Joachim Dr Paust
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1977-12-27
Publication date: 1982-09-30
Also published as: JPS5384979A; FR2376146A1; US4120868A; CA1095061A; FR2376146B1; DE2659507A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-Ring-Acetale von 2-MethyI-2,4-dialkoxy-3-buten-l--al, die als Zwischenprodukte für Carotinoidsynthesen von grosser Bedeutung sind, sowie deren Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-monoacetalen.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

10

O-R'

t

•C —

CH,

• CH=CH-0-R

8

(I)

20

in der

R1 bis R6 für H, -CHS oder -C2H5, vorzugsweise H oder -CH3 stehen; wobei vorzugsweise nur 1 bis 4 der Reste 25 R1 bis R6 für -CH3 und die restlichen für H stehen;

R7 und R8 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgrup-pe mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten. R7 steht vorzugsweise für -CH3 oder -C2H5, insbesondere für -CH3, während R8 bevorzugt 4 oder 5 C-Atome enthält. 30 Die neuen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-r-al-acetale sind von grosser Bedeutung für die Herstellung von den physiologisch unbedenklichen Lebensmittelfarbstoffen auf Carotinoidbasis. Ihre Bedeutung liegt darin, dass sie einerseits auf einfache und technisch leicht zu realisierende Weise 35 aus einem grosstechnisch verfügbaren Zwischenprodukt einer technischen Vitamin-A-Synthese, dem 2-Hydroxy-2-methyl--3-butin-l-al-dimethylacetal hergestellt werden können und andererseits in einer technisch leicht realisierbaren Weise in das entsprechende begehrte 2-Methyl-fumardialdehyd-mono-40 acetal überführt werden können. Die bisher nur gemäss der DT-OS 2 264 607 in einer mehrstufigen Synthese aus dem weniger gut zugänglichen und daher teureren 4-Alkoxy-3--methylcrotonaldehyd herstellbaren 2-Methylfumardialdehyd--1-monoacetale ihrerseits haben grosse Bedeutung, da es mit 45 ihrer Hilfe möglich ist, sukzessive Wittig-Reaktionen zu zahllosen Verbindungen mit biologischer und pharmakologischer Bedeutung durchzuführen. Beispielsweise kann das gut zugängliche und technisch verfügbare Retinyltriphenylphospho-niumchlorid durch Wittig-Olefinierung mit 2-Methyl-fumar-50 dialdehyd-l-acetalen und anschliessende Hydrolyse auf elegante Weise in das ß-Apo-C25-Carotinal überführt werden. Demgegenüber ist die Herstellung von ß-Apo-C25-Carotinal aus etwa vergleichbaren Bausteinen nach bekannten Verfahren wesentlich aufwendiger. So kann man es z.B. durch 55 Verknüpfung eines ß-C19-Aldehyds mit einem C6-Acetal nach folgendem Schema herstellen:

60

65

3

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HC ^ / CH (OR)

Kond. mit LiNH2 oder Grignard-Reaktion

CH(OR).

(zur Wasserabspaltung Säurebehandlung und Hydrolyse der Acetal-funktion)

Partialhydrierung Isomerisierung

ß-Apo-C25-carotinal

[vgl. Helvetica Chim. Acta 42 (1959), Seite 849, letzter Absatz einschliesslich Formelschema Seite 848, Mitte]. Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich ist, werden für diese Synthese neben der auch in unserem Verfahren notwendigen C-C-Verknüpfung und der Hydrolyse der Acetalgruppierun-gen noch weitere Syntheseschritte, wie die Partialhydrierung und die Isomerisierung notwendig.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der cyclischen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al--acetale der Formel I, indem man die entsprechenden 2-Me-thyl-2-a!koxy-3-butin-l-al-acetale der Formel II

O-R'

CH—C C = CH (II)

CH,

in der

65 R1 bis R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Mischung aus dem entsprechenden Alkohol R8-OH und einem Alkalialkoholat von R8-OH auf Temperaturen zwischen 100 und 200°C erhitzt.

632263

4

Die als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren benötigten 2-Methyl-2-alkoxy-3-butin-l-al-acetale können auf einfache Weise durch Alkylieren und anschliessendes säurekatalysiertes Umacetalisieren mit einem 1,3-Glykol aus dem 2-Methyl-2-hydroxy-3-butin-l-al-dimethylacetal hergestellt werden, welches seinerseits ein grosstechnisch verfügbares Zwischenprodukt einer technischen Vitamin-A-Synthese ist.

Als Alkohole der Formel R8-OH kommen im allgemeinen Alkylalkohole mit 1 bis 10, vorzugsweise 4 oder 5 C-Atomen in Betracht; als Alkalialkoholate die Alkoholate von Na, K oder Li.

Die Alkohole verwendet man im allgemeinen in Mengen von 1 bis 10, vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Ausgangsverbindung; das AJkalialkohoJat im allgemeinen in Mengen von 0,01 bis 2, vorzugsweise 0,5 bis 1 Mol pro Mol der Acetylenverbindung.

Die Umsetzung beginnt erst bei Temperaturen oberhalb von 100°C. Man erhitzt daher das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von 100 bis 200°C. Bei Verwendung der Cr bis C3-Alkohole ist dabei die Anwendung eines geschlossenen Reaktionsgefässes notwendig. Mit besonderem Vorteil verwendet man daher n- oder iso-Butanol, das auch unter Normalbedingungen bei Temperaturen oberhalb 100°C siedet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf übliche Weise destillativ erfolgen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der neuen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale der Formel I zur Herstellung von 2-Methyl-fumardiaIdehyd-l--mono-acetalen durch Hydrolyse in einem wässrig-organi-schen Zweiphasensystem bei einem pH-Wert zwischen 4,5 und 6,8, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,0 und bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise zwischen 35 und 45°C.

Sollen die Acetale der allgemeinen Formel I zur Herstellung der entsprechenden 2-Methyl-fumardialdehyd-l--monoacetale verwendet werden, so ist es möglich und darüber hinaus besonders vorteilhaft, die bei der Umsetzung der Butinalacetale der Formel II mit Alkoholen und Alkoho-laten anfallende Reaktionslösung ohne vorherige Aufarbeitung direkt weiterzuverwenden. Bei Verwendung von Ct- bis C3-Alkoholen als Alkohol der Formel R8-OH ist es hierbei jedoch erforderlich den überschüssigen Alkohol vor der Weiterverarbeitung abzudestillieren, da sonst die zur erfin-dungsgemässen Hydrolyse notwendige Bildung eines wäss-rig-organischen Zweiphasensystems verhindert wird.

Die Verseifung der neuen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-bu-ten-l-al-acetale der Formel I zu den entsprechenden 2-Me-thyl-fumardialdehyd-l-monoacetalen gelingt nur dann, wenn man sehr spezifische Bedingungen einhält. Arbeitet man nicht in einem Zweiphasensystem, sondern in homogener Lösung oder aber arbeitet man in einem Medium mit einem pH-Wert < 4,5, oder aber arbeitet man bei Temperaturen oberhalb 100°C, so erhält man im wesentlichen Polymere und untrennbare Produktgemische, die sich von den sehr empfindlichen Fumardialdehyden ableiten. Auch wenn man anstelle der erfindungsgemässen 6-Ring-Acetale der Formel I die entsprechenden Acetale mit einwertigen Alkoholen oder mit 1,2-Diolen einsetzt, erhält man nicht die gewünschten Methyl-fumardialdehydacetale, sondern im wesentlichen nur untrennbare Produktgemische.

Zur Herstellung eines wässrig organischen Zweiphasensystems versetzt man in der Regel die 2-Methyl-2,4-dialkoxy--3-buten-l-al-acetale oder eine Lösung derselben in einem mit Wasser nicht oder nur schlecht mischbaren Lösungsmittel in Abwesenheit von löslichkeitsvermittelnden polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Cr bis C3-Alkoholen, Tetra-hydrofuran oder Dimethylformamid, mit einer wässrigen sauren Lösung vom gewünschten pH-Wert. Das Verhältnis von wässriger zu organischer Phase liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 : 10 und 1: 1 Volumenteilen.

Der pH-Wert der wässrigen sauren Lösung soll zwischen 4,5 und 6,8, vorzugsweise zwischen 5,5 und 6,5 liegen. Man erhält eine solche wässrig saure Lösung durch Lösen einer Säure in Wasser unter pH-Kontrolle (z.B. mittels eines der käuflichen pH-Indikatorpapiere) oder durch Ansäuern der wässrigen Phase, nachdem die Acetale der Formel I oder deren Lösungen in mit Wasser schlecht mischbaren Lösungsmitteln mit Wasser versetzt worden sind.

Die Art der zu verwendenden Säure ist ohne Belang. Es können anorganische Säuren, organische Säuren oder Salze starker Säuren mit schwach-basischen Substanzen verwendet werden. Genannt seien beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Borsäure, Titansäure, hypo-phosphorige Säure und Metaborsäure; als organische Säuren: aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Monochloressigsäure, Di-chloressigsäure, Trichloressigsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Acrylsäure, Oxalsäure, Weinsäure und Maleinsäure; alicyclische Carbonsäuren, wie Hexahydrobenzoesäure und Naphthensäure; aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, o-, m- und p-ToluyIsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Trimellitsäure, a- und ß-Naphthoesäure, Anissäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Cyanben-zoesäure und Brombenzoesäure; aliphatische, alicyclische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und Phosphin- oder Phosphonsäu-re, wie Methylphosphinsäure, Äthylphosphinsäure, Phenyl-phosphinsäure, Methylphosphonsäure, Äthylphosphonsäure und Benzylphosphonsäure; als Salze einer starken Säure mit einer schwach basischen Substanz Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Zinkchlorid, Ammo-nium-p-toluolsulfonat und Triäthylammonium-p-toluolsulfo-nat.

Mit besonderem Vorteil verwendet man eine etwa 10 bis 37 %ige wässrige NH4-Cl-Lösung.

Die 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale haben eine grosse Bedeutung für die Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-monoacetalen und damit für zahlreiche Carotinoidsynthesen, wie die Synthese von ß-Apo-C25-Ca-rotinal.

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

632263

Beispiel l a) "3W\ n OCH H3CVn 0CH^

\_o och.. _ „ nH /~cu , 3

>H-C-C=CH 49 > (JCH-Ç-CH-OH-O-Cj.Hj <f JH NaOO^Hg 0H3

36,8 g (0,2 Mol) 2-Methyl-2-methoxy-3-butin-l-aI-buty-\en-\,3-acetal werden in 74 g n-Butanol gelöst, zu der Lösung 19,4 g (0,2 Mol) Natrium-n-butanolat addiert und das Reaktionsgemisch anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird gaschromatographisch festegestellt, dass sich 94% der Ausgangsverbindung in trans-2-Methyl-2-methoxy-4-n--butyloxy-3-buten-l-aI-butylen-l,3-acetal umgesetzt haben.

Die isolierte Verbindung hat einen Siedepunkt von 85°C bei einem Druck von 0,01 mm Hg.

b) Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-(butylen--l,3)-acetal.

Die nach a) erhaltene Reaktionslösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit einer 20%igen Essigsäurelösung auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Das so erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter intensivem Rühren auf 55°C erwärmt. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter NaHCOs-Lösung gewaschen. Das so erhaltene Gemisch aus Butanol und dem erhaltenen 2-Me-thyl-fumardialdehyd-l-(butylen-l,3)-acetal kann direkt in einer Wittig-Reaktion umgesetzt werden.

Bei der Destillation erhält man 29,8 g 2-Methyl-fumar-dialdehyd-l-(butylen-l,3)-acetal. Das entspricht einer Ausbeute von 87,6%, bezogen auf eingesetztes 2-MethyI-2-meth-oxy-3-butin-l-aI-butylen-l,3-acetal.

f

Beispiel 2

a) Eine Mischung aus 39,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-2--methoxy-3-butin-l-al-(2',2'-dimethyl-propylen-l,3)-acetal (neopentylglykolacetal), 44,5 g n-Butylalkohol und 17,2 g Natriumbutanolat wird für 7 Stunden auf 110°C erhitzt. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt und mit 12 g Eisessig neutralisiert. Eine gaschromatographische Analyse ergibt eine Ausbeute an 2-Methyl-2-methoxy-4-n-butyloxy-3--buten-l-al-neopentyl-acetal von 94% der Theorie bei einem Umsatz von 99%. Der Siedepunkt bei einem Druck von 0,01 mm Hg beträgt 125°C.

b) Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-neopen-tylglykol-acetal.

Zu der unter a) erhaltenen Lösung werden 40 ml Wasser io addiert, das Reaktionsgemisch mit 1 n-H2S04 auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und unter Rühren eine Stunde auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen trennt man die gebildete organische Phase ab und wäscht mit verdünnter NaHCOs-Lösung nach. Gaschromatographisch wird eine Ausbeute an 15 2-Methyl-fumardialdehyd-l-neopentylglykol-acetal von 93% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-2-methoxy--3-butin-l-al-neopentylglykol-acetal ermittelt. Bei der Destillation erhält man 33,2 g (entsprechend 92% der Theorie) des Acetals mit 3 % Z-Anteil. Der Siedepunkt bei einem 20 Druck von 0,01 mm Hg beträgt 69°C.

Beispiel 3 Herstellung von ß-Apo-12'-carotinal 25 62,8 g (0,1 Mol) Retinyl-triphenylphosphonium-hydro-gensulfat und 18,4 g (0,1 Mol) des gemäss Beispiel 2 erhaltenen 2-Methyl-fumardialdehyd-(2',2'-dimethyl-r,3'-propy-len)-acetals werden unter Inertgas bei — 15°C in 200 ml Dimethylformamid gelöst und dann tropfenweise mit 40 g 30 einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, setzt 25 ml n-Heptan und 300 ml Wasser zu und trennt die Phasen. Die Heptanphase wird zweimal mit je 150 ml 60% wässrigem Methanol gewaschen und dann eingeengt. Der 35 Rückstand, 41 g dunkelrotes Öl, wird in einer Mischung von 170 ml Methanol und 30 ml 20% wässriger Schwefelsäure bei 50°C 0,5 Stunden gerührt. Man setzt 100 ml Wasser zu, extrahiert zweimal mit je 100 ml n-Heptan, engt die Heptan-lösung ein und wiederholt die Behandlung mit wässrig-40 schwefelsaurem Methanol. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird erneut zweimal mit je 100 ml n-Heptan extrahiert. Aus der Heptanlösung kristallisieren nach Impfen bei —5°C innerhalb von ca. 20 Stunden 22,8 g ß-Apo-12'-carotinal. Die Mutterlauge wird 5 Stunden auf 105°C erhitzt, auf etwa das 45 halbe Volumen eingeengt und erneut nach Impfen zwei Tage bei ca. —5°C aufbewahrt. Dabei scheiden sich weitere 7,0 g kristallines ß-Apo-12'-carotinal ab, so dass die Gesamtausbeute 85% beträgt. Schmp. 89 - 91°C (unter Stickstoff). - UV: E\fm = 2190 (Petroläther), ÀnlM = 414 nm.

V

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen cyclischen 2--Methyl-2,4-dialkoxy-3-buten-l-al-acetale der Formel I

R2 R1 R3 /C 0V O-R7

\ / \ f

XC CH—C—CH = CH ^C q/ CH,

/V

O-R

(I)

in der R1 bis R6

für H, -CHS oder

•C2H5 stehen;

R7 und R8 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgrup-

pe mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 2-Me-thyl-2-alkoxy-3-butin-l-al-acetale der Formel II

\

R2 R1

"V" '

K*/ \c 0^

/ V

O-R1

CH—C —C s CH cn) CH,

in der

R1 bis Re und R7 die oben angegebene Bedeutung haben mit einer Mischung aus dem entsprechenden Alkohol R8-OH und einem Alkalialkoholat von R8-OH auf Temperaturen zwischen 100°C und 200°C erhitzt.
2. Verwendung der cyclischen 2-Methyl-2,4-dialkoxy-3--buten-l-al-acetale der Formel I

R2 R1

XC V \

O-R' CH—C—CH

CH - 0 - R

8

w

CH,

(I)

in der

R1 bis R6 für H, -CHS oder -C2H5 stehen;

R7 und R8 gleich oder verschieden sind und eine Alkylgrup-

pe mit 1 bis 10 C-Atomen bedeuten,

zur Herstellung von 2-Methyl-fumardialdehyd-l-monoace-talen durch Hydrolyse in einem wässrig-organischen Zweiphasensystem bei einem pH-Wert zwischen 4, 5 und 6, 8 und bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zwischen 35 und 45°C hydrolysiert.