CH632755A5 - Verfahren zur herstellung von thiophenverbindungen. - Google Patents

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CH632755A5
CH632755A5 CH439277A CH439277A CH632755A5 CH 632755 A5 CH632755 A5 CH 632755A5 CH 439277 A CH439277 A CH 439277A CH 439277 A CH439277 A CH 439277A CH 632755 A5 CH632755 A5 CH 632755A5
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Description

632755
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen der Formel I
R8
\p3
und der Formel Ia r12-C
R
C-R-
2^C\S/CV
worin R1 den Rest
R2-C C-S-S-,
II II
rJ^VV
den Rest R3-0-, den Rest R3-S-, den Rest O O
II II
^>N-, den Rest R3-S-0-, den Rest R3-C-S-R. !
o oder den Rest
Î
O
R3-C-0- bedeutet, R2 den Rest -C-OR3, den Rest
Î
(I)
-N-,
5
den Rest -O- oder den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den io Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n für 0 oder 1 steht, R12 die Bedeutung von R1 besitzt, wobei, wenn R12 den Rest
(Ia),
-N:
R3
■R3
20 darstellt, R3 auch für einen Acylrest steht oder RJ2 den Rest
-C-S-S
r31"
c 0 25 R y xS/ XR
bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihydrothio-phene der Formel II
30 R -C-H. '
c-n' Lh
(Ii),
35
R'
3/ \ / \ -Z
y S R^
worin R1, R2 und R3 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit Chloriden oder Bromiden der Phosphorsäure oder Schwefelsäure, mit Chlor, Brom, Jod oder mit N-Halogen-1 Verbindungen der Formel IV
45
-CN, den Rest O
II A3
-C-N(^ oder den Rest -C-R4 ^R3
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R1 und R2 auch zusammen den Rest
R' R1
£10
o=c
X-N-R9
1
(IV),
worin X ein Chloratom oder Bromatom bezeichnet, R9 ein Wasserstoffatom oder den Rest
50
1
O
—R—1
S ' ' R R- C - C - B?
f (f>n c = 0
bezeichnen, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sind und jeweils den Rest
55 bedeutet, die einzelnen Reste R10 gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die beiden Reste R10 auch zusammen für den Rest -R11- oder den Rest
«o |3
-N-Ç-
n
X R3
65
stehen, worin R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben und R11 einen Alkylenrest bezeichnet, dehydriert oder Disul-fido-(3,3')-bis-(dihydrothiophene) der Formel IIa
3
632 755
R2- C-.
2 bedeutet, auch den Rest
=C - S- S - C C - H
Ni P1 "4
RJ/ \S/ \3 R?/ \r3 ' Y
(IIa), R
worin R2 und R3 die vorgenannte Bedeutung besitzen, oder Q ß
Dihydrothiophene der Formel III io
H H
R^-C r.-r>3
R2-
C-R-
I/:
(HD, «
C-R
c-s-s-
^ ^ V
bezeichnet, mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure oder mit Chlor dehydriert.
worin R13 die Bedeutung von R12 besitzt oder, wenn R12 den 20 Rest
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen durch Dehydrierung von Dihydro-thiophenen mit bestimmten Halogenverbindungen.
2s Es ist aus Helv. Chim. Acta 57 (1974) 2487-2492 bekannt, dass man 4-Hydroxy-5-phenyl-3-dihydrothiophencarbon-säureäthylester mit einem grossen Überschuss an Wasserstoffperoxid bei höherer Temperatur dehydriert.
C02-CH2-<3H^
ELO.
2 2
COg-CHg-CH^
Weiterhin ist bekannt, dass Dihydrothiophene mit Tetra-chlorchinon dehydriert werden können (US-PS 3 445 473). 1,4-Dihydro-4-methyl-thieno-[3,4-b]-chinolin-9-3 H-on kann mit Chloranil dehydriert werden; die Ausbeute an Endstoff beträgt ca. 30% (Monatshefte der Chemie 105 (1974) 1164— 1169. Ebenfalls ist aus den Monatsheften der Chemie, Band 106 (1975) Seiten 375 bis 379, bekannt, dass man 1,3,4,9-Tetrahydro-thieno-[3,4-b][l ,5]-benzo-diazepin-10-on mit Chloranil während 18 Stunden bei 60°C zu 4,9-Dihydro-thieno-[3,4-b][l,5]-benzodiazepin-10-on umsetzt. Die Aufarbeitung ist umständlich, und man erhält nur eine Ausbeute von ca. 20%. Wie in der Arbeit beschrieben wird, ergeben Variationen der Reaktionszeit, der Reaktionstemperatur und des Aromatisierungsmittels keine Reaktion oder nur präpa-rativ nicht verwertbare Reaktionsgemische.
Es ist aus der DE-OS 1945964 bekannt, dass man 3-Acetyl-amino-4,5-dihydrothiophen-2-ketone mit Tetrachlorchinon, Nitrosobenzol und Jodosobenzol und bevorzugt mit Selen und Schwefel dehydrieren kann. Die Ausgangsstoffe werden durch Umsetzung von a-Halogenketonen mit ß-Mercaptoni-trilen in Gegenwart basischer Kondensationsmittel und anschliessender Cyclisierung der gebildeten Thioäther hergestellt. Schwefel wird besonders als Dehydrierungsmittel hervorgehoben und in den meisten Beispielen verwendet.
Wie die DE-AS 1643325 zeigt, kann 3-Diäthylaminoacetyl-amino-2-carbomethoxy-4-methyl-4,5-dihydrothiophenmit Chloranil oder Brom dehydriert werden. Die Ausbeute von 54% der Theorie ist unbefriedigend. Die DE-OS 2537070 beschreibt die Umsetzung von 3-Hydroxy-2-methoxycarbo-nylthiophen mit Phosphorpentachlorid in Tetrachlorkohlenstoff, die zu 3-Chlor-thiophen-2-carbonsäure führt (Beispiel
1). Eine Umsetzung von 3-Keto-thiophan-4-carbonsäureme-thylester mit einem hohen Überschuss an Phosphorpenta-40 chlorid während 17 Stunden führt ebenfalls zu dem Ersatz der Ketogruppe durch ein Chloratom und zu 4-Chlor-thio-phen-3-carbonsäurechlorid (Beispiel 5).
Es wurde nun gefunden, dass man Thiophenverbindungen der Formel I
45
5«
und der Formel Ia
55 io R -C
C-R
«0 R--^
worin R1 den Rest
« R -C C-S-S-,
II II
R
(I)
(Ia),
632755
den Rest R3-0-, den Rest R3-S-, den Rest r3
O
O
-, den Rest R3-S-0-, den Rest R3-C-S-
r3 o oder den Rest
O O
II II
R3-C-0- bedeutet, R2 den Rest -C-OR3,
den Rest -CN, den Rest O
î
-C-N oder den Rest -C-R4
*R3
R1-C-
H
C-R
•H
R
X/ \ / \ "2
^ « R^
(II),
worin R1, R2 und R3 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, 10 mit Chloriden oder Bromiden der Phosphorsäure oder Schwefelsäure, mit Chlor, Brom, Jod oder mit N-Halogen-verbindungen der Formel IV
15
RIO
I
o=c
X-li-R9
20 worin X ein Chloratom oder Bromatom bezeichnet, R9 ein Wasserstoffatom oder den Rest bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen aliphatischen, cycloali-phatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R1 und R2 auch zusammen den Rest
R7 R7 c. 1 ' 5 B?- C - C -
K6
I ' 11
c = 0 35
I
bezeichnen, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sind und jeweils den Rest
T
-N-,
den Rest -O- oder den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n für 0 oder 1 steht, R12 die Bedeutung von R1 besitzt, wobei, wenn R12 den Rest
Ri /
r°
25 O
bedeutet, die einzelnen Reste R10 gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die beiden Reste R10 auch 30 zusammen für den Rest -Ru- oder den Rest
(IV),
-N-C-
X R3
stehen, worin R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben und R" einen Alkylenrest bezeichnet, dehydriert oder Disul-40 fido-(3,3')-bis-(dihydrothiophene) der Formel IIa
50
(IIa),
worin R2 und R3 die vorgenannte Bedeutung besitzen, oder Dihydrothiophene der Formel III
H
-n:
\
* R13-C h-R3
r3
darstellt, R3 auch für einen Acylrest steht oder R12 den Rest
II I/.
60
R2— C C-R5
(III),
R -Ç C-S-S
lì II
R
^ >,2
bezeichnet, vorteilhaft erhält, wenn man Dihydrothiophene der Formel II
worin R13 die Bedeutung von R12 besitzt oder, wenn R12 den Rest
65 r rs-s-
Ry \s/ ^2
632755
bedeutet, auch den Rest
8
C-S-S-
H3-C-
rì'Ìn/V
H
bezeichnet, mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure I0 oder mit Chlor dehydriert.
Diejenigen Thiophenverbindungen der Formel I
(I),
sind neu,
bei welchen R1 den Rest
FT-C C-S-S- ,
il H
R
vSAr3
den Rest R14-S-, den Rest
O
„to-
o ein Wasserstoffatom bedeutet. R1 und R2 auch zusammen den Rest
R1
i
,7 r7
r5. C - C - R5
R6 (R6)n i i n
C = 0 ♦
bezeichnen, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sind und jeweils den Rest
15
20
25
30
35
r
■N-.
den Rest -O-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sind und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n für 0 oder 1 steht, wobei R6 den Rest -O- oder den Rest -S-bezeichnet, wenn R7 und R5 Glieder eines Phenylenringes und beide Reste R3 am Thiophenring gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
darüber hinaus auch R1 eine Hydroxylgruppe, sofern R2 den Rest i
-C-R4
den Rest O
II
R3-C-S-,
oder den Rest O
II
R3-C-0-bedeutet, R2 den
î
bedeutet, bezeichnen kann.
Weiterhin sind diejenigen Thiophenverbindungen der 40 Formel Ib
Rest-C-OR3,
den Rest -CN, den Rest
î /R' 1
-C-N' den Rest-C-R4
\R3,
bezeichnet, die einzelnen Reste R14, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, wobei R14 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R2 den Rest -COOH bedeutet, darüber hinaus auch R3
2
R - C-
-C - s-s - c-
45
-C - R II (Ib),
neu, bei so welchen R2 den Rest
R
o
ù R
R3
55
-C-OR3, den Rest -CN, den Rest -C-NC^
O
den Rest
60
î
-C-R4
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen aliphatischen, cycloali-65 phatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Weiterhin sind diejenigen Thiophenverbindungen der Formel Ia
632755
r12-c-
-c-r-
c c neu, bei welchen R12 den Rest R3-S-, den Rest O O
II II
R3-|_0-, den Rest R3-C-S-,
O
den Rest r^-c-
-c-s-s-
COOCH-
bedeutet, R2 den Rest
.(Ia), |
s -C-OR3,
io den Rest -CN, den Rest O O
-C-N
\
R3
, den Rest -C-R4
•R3
15
bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen aliphatischen, cycloali-phatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, 20 darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von 3-Methoxy-4-carbmethoxy-thiophen und Sulfurylchlorid durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:
-SO,
+ S02C12
-2HC1
CH.,0 3 \
H
/
00CH-
'H
Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von 3-Methylsulfato-2-carbmethoxy-thiophen und Sulfurylchlorid durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:
OSOgCH^
C00CH-
-s0,
+ S02C12 _2HC1
OSOgCH^
COOCH,
Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von Sulfurylchlorid durch die folgenden Formeln wiedergegeben
Disulfido-(3,3')-bis-(4-carbomethoxydihydrothiophen) und werden:
H-,COOC 3
COOCH-
-2S0,
+2S02C12
-4HC1
H,C00C P
H'
S—S-
H
COOCH-
Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Ver- m fahren nach der Erfindung überraschend auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege eine grosse Zahl von neuen und bekannten Thiophenverbindungen in teilweise besserer Ausbeute, besserer Raum-Zeit-Ausbeute und Reinheit. Umständliche Reinigungsoperationen werden vermieden. Im Zusam- 65 menhang mit der deutschen Offenlegungsschrift 2 537 070 ist es überraschend, dass die 3-Hydroxy- und 3-Keto-gruppe nicht in wesentlichem Masse durch Chlor ersetzt werden.
Die Ausgangsstoffe II, IIa oder III können in bekannter Weise, z.B. aus a, ß-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern, Amiden oder Nitrilen durch Umsetzung mit Thiogly-kolsäureestern [US-Patentschrift 3445, JACS 68,2229-2235 (1946), Monatshefte der Chemie 104, 1520-1525 (1973)], durch Umsetzung von ß-Mercaptopropionsäureestern mit a-Halogenessigsäurederivaten bzw. deren Estern oder Amiden oder a-Halogenketonen, z.B. a-Chloroacetophenon, nach der in der deutschen Offenlegungsschrift 1945 964
632755
beschriebenen Arbeitsweise oder durch Umsetzung von 3-Oxo-tetrahydro-thiophenen (Organic Reactions VI, 443-468) mit Diazoalkanen oder durch Umsetzung der Eno-latsalze mit geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsrea-genzien, z.B. Alkylhalogeniden, Säureanhydriden oder Sul-fonylhalogeniden, erhalten werden. Ausgangsamine II oder III können entsprechend auch durch Umsetzung geeigneter vorgenannter Verbindungen mit Aminen in Gegenwart eines Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden (US-Patentschrift 3 445 473). Man kann sie so aus einem Sulfonat-gruppen tragenden Ausgangsstoff II oder III durch Umsetzen mit dem gewünschten Amin herstellen. Thiolderi-vate II erhält man durch Umsetzen mit Schwefelwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel; die gebildeten Thioketone können in bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden [Ber. 100,93-100 (1967)]. Entsprechend können auch Sulfo-natgruppen tragende Ausgangsstoffe III durch Umsetzung mit Thiolen in Ausgangsthiolderivate III umgesetzt werden. Die so erhaltenen Thiophene können direkt bzw. nach Umwandlung in die entsprechenden 3-Toluolsulfonylthio-phene oder 3-Sulfato-thiophene mit Disulfidverbindungen, z.B. Dinatriumdisulfid, zu den Ausgangsstoffen III umgesetzt werden [Org. Syn. Coli. Vol. 2,580 (1943); DAS 18 05 778; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 9, Seiten 55 bis 82], Beispiele 13a und 13b zeigen eine für die Herstellung der Ausgangsstoffe IIa geeignete Verfahrensweise. Ebenfalls kann die in der deutschen Patentanmeldung P 27 00 261.5 beschriebene Verfahrensweise zur Herstellung von Dihydrodisulfido-thiophenen III verwendet werden. Weiterhin wird bezüglich Herstellung der Ausgangsstoffe II oder III auf die zum Stand der Technik genannten Veröffentlichungen verwiesen.
Bevorzugte Ausgangsstoffe II, IIa und III und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I und Ia sind solche, in deren Formeln R1 den Rest r -c-
c-s-s-
y ^ v
R
den Rest R3-0-, den Rest R3-S-, R14-S- den Rest
O
R3-
?N-, den Rest R3-S-0,
I
den Rest
35
40
o o
-C-OR3, den Rest -CN, den Rest -C-N:
den Rest
R3
•R3
î
-C-R4
10
bezeichnet, die einzelnen Reste R14, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 1 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff-i; atomen oder einen Phenylrest stehen, wobei R14 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R2 den Rest -COOH bedeutet und zweckmässig einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet und wobei R3 in vielen Fällen vorteilhaft mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R2 den 2( Rest -COOH bedeutet und zweckmässig einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder, wenn R12 den Rest
25
R3
R3
>N-
30
bezeichnet, auch für einen Acylrest, zweckmässig einen Alkancarbonylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, steht, R13 die Bedeutung von R12 besitzt oder, wenn R12 den Rest
R-^-C —
—c-s-s-
» h r^C\S/CxR2
bedeutet, auch den Rest h
r-c-R^
-c-s-s-
tf
2
bezeichnet, R1 und R2 auch zusammen den Rest
45
r'
t
50
.7 r7
r5- c - c - r5
R6 (R6)n i i n
C = 0 «
O o
II II
R3-C-S- oder den Rest R3-C-0-
bedeutet, R12 die Bedeutung von R1 besitzt oder den Rest r3c-
-c-s-s-
R^'^S^' NR2
bezeichnet, R2 den Rest
55 bezeichnen, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sind und jeweils R8
60
65
den Rest -N-, den Rest -O-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sind und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines Phenylenrestes stehen, R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 0 oder 1 steht. Die 3-Hydroxyverbindung II
632755
KO-C:
:C-Rc
I I „
H-C J3-H
l>s/\3
R
kann auch in Gestalt der tautomeren 3-Oxo-4-tetrahydrover-bindung II
,R
2
H-C
/M
C-H
R-
R-
verwendet werden. Die 3-Hydroxyverbindung III
kann auch in Gestalt der tautomeren 3-Oxo-2-tetrahydrover-bindung III
verwendet werden. Die vorgenannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen oder Atome, z.B. Carbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppen, Nitrilgruppen, die Phenylreste substituierende Chloratome, substituiert sein.
Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe II in . Betracht: 4-Äthoxycarbonyl-, 4-Methoxycarbonyl-, 4-n-Butoxycarbonyl-, 4-tert.-Butoxycarbonyl-, 4-sek.-Buto-xycarbonyl-, 4-Propoxycarbonyl-, 4-Isobutoxycarbonyl-, 4-Isopropoxycarbonyl-, 4-Phenoxycarbonyl-, 4-Benzyloxy-carbonyl-, 4-Cyclohexanoxycarbonyl-, 4-Nitril-3-hydroxy-dihydrothiophen; (N-Methyl)-, (N-Äthyl)-, (N-Propyl)-, (N-Isopropyl)-, (N-Butyl)-, (N-Isobutyl)-, (N-sek.-Butyl)-, (N-tert.-Butyl)-, (N-Phenyl)-, (N-Benzyl)-, (N-Cyclohexyl)-4-carbonamido-3-hydroxy-dihydrothiophen; (N,N-Dimethyl)-, (N,N-Diäthyl)-, (N,N-Dipropyl)-, (N,N-Diiso-propyl)-, (N,N-Dibutyl)-, (N,N-Di-sek.-butyl)-, (N,N-Di-tert.-butyl)-, (N,N-Diisobutyl)-, (N,N-Diphenyl)-, (N,N-Dibenzyl)-, (N,N-Dicyclohexyl)-4-carbonamido-3-hydroxy-dihydrothiophen; 4-Methylcarbonyl-, 4-Äthylcarbonyl-, 4-Propylcarbonyl-, 4-Butylcarbonyl-, 4-Isopropylcarbonyl-, 4-Cyclohexancarbonyl-, 4-Benzoylcarbonyl-, 4-Phenyl-acetyl-, 4-Carbonamido-, 4-Carboxy-3-hydroxy-dihydro-thiophen; analoge 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy-, 3-Iso-propoxy-, 3-Butoxy-, 3-Isobutoxy-, 3-tert.-Butoxy-, 3-sek.-Butoxy-, 3-Phenoxy-, 3-Benzoxy-, 3-Cyclohexoxy-, 3-Me-thylthio-, 3-Äthylthio-, 3-Propylthio-, 3-Isopropylthio-, 3-Butylthio-, 3-Isobutylthio-, 3-sek.-Butylthio-, 3-tert.-Butyl-
thio-, 3-Phenylthio-, 3-Benzylthio-, 3-Cyclohexylthio-verbin-dungen; analoge 3-Aminothiophene und am Stickstoffatom einfach oder zweifach durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, s Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-gruppe substituierte 3-Amino-verbindungen; analoge 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Iso-propyl-, 3-Butyl-, 3-Isobutyl-, 3-sek.-Butyl-, 3-tert.-Butyl-, 3-Cyclohexyl-, 3-Phenyl-, 3-Benzyl-sulfatothiophene, 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Isopropyl-, 3-Butyl-, 3-Iso-io butyl-, 3-sek.-Butyl-, 3-tert.-Butyl-, 3-Phenyl-, 3-Benzyl-, 3-Cyclohexyl-carbonylthio- und entsprechende Carbonyl-oxy-verbindungen; Dehydro-thieno-[3,4-b]-chinolin-9(3H)-on, entsprechende 4-Methyl-, 4-Äthyl-chinolinone, Thienochromanone, Thienothiochromanone; vorgenannten is Dihydrothiophenen analoge durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-gruppe in 2-Stellung oder 5-Stellung einfach oder in 2-Stellung und 5-Stellung zweifach substituierte Dihydrothiophene.
20 Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe IIa in Betracht (bei der Festlegung der Substituentenstellungen wird am linken Tiophenkern gegen den Uhrzeigersinn, am rechten Thiophenkern im Uhrzeigersinn gezählt): In 4- und 4'-Stellung an den beiden Dihydrothiophenkernen durch die 25 Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, sek.-Butoxycarbonyl-, Propoxycar-bonyl-, Isobutoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Phenoxy-carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Cyclohexanoxycarbonyl-, Nitril-gruppe substituierte Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothio-30 phene); in 4- und 4' -Stellung an den beiden Dihydrothiophenkernen durch die (N-Methyl)-, (N-Äthyl)-, (N-Propyl)-, (N-Isopropyl)-, (N-Butyl)-, (N-Isobutyl)-, (N-sek.-Butyl)-, (N-tert.-Butyl)-, (N-Phenyl)-, (N-Benzyl)-, (N-Cyclohexyl)-carbonamido-gruppe substituierte Disulfido-(3,3')-bis-(dihy-35 drothiophene); in 4- und 4' -Stellung an den beiden Dihydrothiophenkernen durch die (N,N-Dimethyl)-, (N,N-Diäthyl)-, (N,N-Dipropyl)-, (N,N-Diisopropyl)-, (N,N-Dibutyl)-, (N,N-Di-sek.-butyl)-, (N,N-Di-tert.-butyl)-, (N,N-Diiso-butyl)-, (N,N-Diphenyl)-, (N,N-Dibenzyl)-, (N,N-Dicyclo-40 hexyl)-carbonamido-gruppe substituierte Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothiophene); in 4- und 4'-Stellung an den beiden Dihydrothiophenkernen durch die Methylcarbonyl-, Äthyl-carbonyl-, Propylcarbonyl-, Butylcarbonyl-, sek.-Butylcar-bonyl-, Isobutylcarbonyl-, tert.-Butylcarbonyl-, Isopropyl-45 carbonyl-, Cyclohexancarbonyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Carbonamido-, Carboxy-gruppe substituierte Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothiophene); vorgenannten Dihydrothiophenen analoge durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, so Benzyl-, Cyclohexyl-gruppe in 2- und 2'-Stellung oder 5- und 5'-Stellung zweifach oder in 2-, 2'-Stellung und 5-, 5'-Stellung vierfach substituierte Dihydrothiophene.
Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe III in Betracht: 2-Äthoxycarbonyl-, 2-Methoxycarbonyl-, 55 2-n-Butoxycarbonyl-, 2-tert.-Butoxycarbonyl-, 2-sek.-Buto-xycarbonyl-, 2-Propoxycarbonyl-, 2-Isobutoxycarbonyl-, 2-Isopropoxycarbonyl-, 2-Phenoxycarbonyl-, 2-Benzyloxy-carbonyl-, 2-Cyclohexanoxycarbonyl-, 2-Nitril-3-hydroxy-dihydrothiophen; (N-Methyl)-, (N-Äthyl)-, (N-Propyl)-, 60 (N-Isopropyl)-, (N-Butyl)-, (N-Isobutyl)-, (N-sek.-Butyl)-, (N-tert.-Butyl)-, (N-Phenyl)-, (N-Benzyl)-, (N-Cyclohexyl)-2-carbonamido-3-hydroxy-dihydrothiophen; (N,N-Dimethyl)-, (N,N-DiäthyI)-, (N,N-Dipropyl)-, (N,N-Diiso-propyl)-, (N,N-Dibutyl)-, (N,N-Di-sek.-butyl)-, (N,N-Di-65 tert.-butyl)-, (N,N-Di-isobutyl)-, (N,N-Diphenyl)-, (N,N-Dibenzyl)-, (N,N-Dicyclohexyl)-2-carbonamido-3-hydroxy-dihydrothiophen; 2-Methylcarbonyl-, 2-Äthylcarbonyl-, 2-Propylcarbonyl-, 2-Butylcarbonyl-, 2-Isopropylcarbonyl-,
2-Cyclohexanylcarbonyl-, 2-Benzylcarbonyl-, 2-Phenylace-tyl-, 2-Carbonamido-, 2-Carboxy-3-hydroxy-dihydro-thio-phen; analoge 3-Methoxy-, 3-Äthoxy-, 3-Propoxy-, 3-Isopro-poxy-, 3-Butoxy-, 3-Isobutoxy-, 3-tert.-Butoxy-, 3-sek.-Butoxy, 3-Phenoxy-, 3-Benzoxy-, 3-Cyclohexoxy-, 3-Methyl-thio-, 3-Äthylthio-, 3-Propylthio-, 3-Isopropylthio-, 3-Butyl-thio-, 3-Isobutylthio-, 3-sek.-Butylthio-, 3-tert.-Butylthio-,
3-Phenylthio-, 3-Benzylthio-, 3-Cyclohexylthio-verbin-dungen; analoge 3-Aminothiophene und am Stickstoffatom einfach oder zweifach durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-gruppe substituierte 3-Amino-verbindungen; analoge 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Iso-propyl-, 3-Butyl-, 3-Isobutyl-, 3-sek.-Butyl-, 3-tert.-Butyl-, 3-Cyclohexyl-, 3-Phenyl-, 3-Benzyl-sulfatothiophene, 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Isopropyl-, 3-Butyl-, 3-Iso-butyl-, 3-sek.-Butyl-, 3-tert.-Butyl-, 3-Phenyl-, 3-Benzyl-, 3-Cyclohexyl-carbonylthio- und entsprechende 3-Carbonyl-oxy-verbindungen; Dehydrothieno-[2,3-b]-chinolinon, entsprechende N-Methyl-, N-Äthyl-chinolinone, Thienochro-manone, Thienothiochromanone; vorgenannten Dihydro-thiophenen analoge durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-gruppe in 4-Stellung oder 5-Stellung einfach oder in 4-Stellung und 5-Stellung zweifach substituierte Dihydrothiophene.
Die Ausgangsstoffe II, IIa oder III werden mit den erfin-dungsgemässen Dehydrierungsmitteln in der Regel in stö-chiometrischer Menge oder im Überschuss, vorzugsweise mit 1 bis 2, insbesondere 1 bis 1,1 Äquivalenten Dehydrierungsmittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, umgesetzt. Dehydrierungsmittel sind im Falle der Ausgangsstoffe II beispielsweise Phosphorpentabromid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Chlor, Brom, Jod; N-Halogen-verbindungen IV, in deren Formeln X ein Chloratom oder Bromatom bezeichnet, R" ein Wasserstoffatom oder den Rest
-C-R10
bedeutet, die einzelnen Reste R10 gleich oder verschieden sind und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bezeichnen, die beiden Reste R10 auch zusammen für den Rest -R11- oder den Rest
X R3
stehen, worin die einzelnen Reste R3 gleich oder verschieden sind und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, X für ein Chloratom oder Bromatom steht und Rn einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Unter den Dehydrierungsmitteln sind im Falle der Ausgangsstoffe II beispielsweise zweckmässig: Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Chlor, Brom, Jod, Chlorsuccinimid, Bromsuccinimid, N-Chlorglu-tarimid, N-Bromglutarimid, N-Chloradipinsäureimid, N-Bromadipinsäureimid, N-Bromacetamid, N-Chloracet-amid, N-Chlorbenzoylamid, N-Brombenzoylamid, N-Chlor-(N-acetyl)-acetamid, N-Brom-(N-acetyl)-acetamid, N,N'-Dibromhydantoin, N,N'-Dichlorhydantoin, N,N'-Dibrom-
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5,5-dimethylhydantoin, N,N' -Dichlor-5,5-dimethylhydan-toin, N,N'-Dibrom-5,5-diphenylhydantoin, N,N'-Dichlor-5,5-diphenylhydantoin; die bevorzugtesten sind, wie auch im Falle der Ausgangsstoffe IIa und III Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid und Chlor.
Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen —30 bis + 100°C, vorzugsweise zwischen +10 bis +40°C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmässig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachloräthylen, 1,1,2,2- oder 1,1,1,2-Tetrachloräthan, Amylchlorid, Cyclohexylchlorid, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Isopropylbromid, n-Propyl-bromid, Butylbromid, Chloroform, Äthyljodid, Propyljodid, Chlornaphthalin, Dichlornaphthalin, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan, 1,1,1-oder 1,1,2-Trichloräthan, Trichlor-äthylen, Pentachloräthan, cis-Dichloräthylen, o-, m-, p-Difluorbenzol, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, n-Pro-pylchlorid, 1,2-cis-Dichloräthylen, n-Butylchlorid, 2-, 3-Bu-tylchlorid, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol, Jodbenzol, o-, p- und m-Dichlorbenzol, o-, p-, m-Dibrombenzol, o-, m-, p-Chlortoluol, 1,2,4-Trichlorbenzol, 1,10-Dibrom-dekan, 1,4-Dibrombutan; Äther, z.B. Äthylpropyläther, Methyl-tert.-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther, Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther, Äthylengly-koldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Thioanisol, ß,ß'-Dichlordiäthyläther; aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Heptan, Pinan, Nonan, Benzinfraktionen innerhalb des Siedepunktintervalls von 70 bis 190°C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petroläther,
Dekalin, Pentan, Hexan, Ligroin, 2,2,4-Trimethylpentan, 2,2,3-Trimethylpentan, 2,3,3-Trimethylpentan, Octan; Dimethylformamid; und entsprechende Gemische. Zweckmässig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 400 bis 10000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II, IIa oder III. Es ist auch im Falle der Ausgangsstoffe II und III bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000A durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobisisobutyronitril, zweckmässig von 1 bis 5 Gew.%, bezogen auf Ausgangsstoff II oder III, zugesetzt werden.
Vorteilhaft setzt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss, zweckmässig in einer Menge von 1,9 bis 2,1 Äquivalenten säurebindendem Mittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, IIa oder III, um. Bevorzugte säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, Erdalkali-, Ammonium- und insbesondere Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische. Vorteilhafte Alkali- und Erdalkaliverbindungen sind die Hydroxide, Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzw. mehrbasischer Säuren, Alkoholate von Calcium, Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium und Kalium. Es kommen z.B. als basische Verbindungen in Frage: Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Natrium-acetat, -propionat, -äthylenglykolat, -methylat, -propylat, -isopropylat, -äthylat, -tripropylenglykolat, Kalium-tert.-butylat, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Diäthyl-anilin, Dimethylaminoäthanol, N-Äthylpiperidin, N-Me-thylpyrrolidin, Dimethylanilin, Chinolin, N-Methylpyrro-
9
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
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lidon. Ebenfalls können basische Ionenaustauscher zur Säurebindung verwendet werden.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Ausgangsstoffs II, IIa oder III, des Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion mit einem der vorgenannten Lösungsmittel oder Waschen mit Alkali, z.B. einer Natriumcarbonatlösung, und Destillation der organischen Phase, isoliert.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Thiophenverbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika, Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln und insbesondere Zusätzen zu Nahrungs-, Futter- und Genussmitteln und Pharmazeutika. Besonders geeignet für diese Verwendung sind alle Endstoffe mit vorgenannten bevorzugten Resten. Bezüglich der Verwendung wird auf die vorgenannte Literatur und Ulimanns Encyklo-pädie der technischen Chemie, Band 17, Seite 254, verwiesen. Beispielsweise kann man aus den Disulfidothiophenen I durch Chlorierung, z.B. in einem Gemisch von Chloroform und Wasser bei 0 bis 20°C, die entsprechenden 3-Chlorsulfo-nylthiophene, aus ihnen durch Umsetzung mit Ammoniak die entsprechenden 3-Sulfonamido-Verbindungen und aus ihnen duch Cyclisierung die in der deutschen Offenlegungsschrift 2 534689 beschriebenen, als Süssstoffe verwendeten Thiophensaccharine herstellen. 3-Chlorsulfonylthiophene werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von Anal-getica verwendet (DOS 25 37 070).
Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.
Beispiel 1
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methoxycarbonyl-methylthiopropionsäuremethylester
COOCH^
. cooch^
In einem Rührgefäss werden 849 Teile Thioglykolsäureme-thylester und 8 Teile Piperidin vorgelegt und auf 10 bis 15°C gekühlt. Innerhalb von 2 Stunden werden 758 Teile Acrylsäu-remethylester zwischen 40 und 50°C zugegeben. Im Verlauf der Reaktion werden noch zweimal je 4 Teile Piperidin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten auf 60°C erwärmt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 1461 Teile (95% der Theorie) 3-Methoxycarbonylmethylthiopropionsäure-methylester vom Kp 142 bis 144°C/l,4mbar.
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-dihydro-thiophen-4-carbonsäuremethylester
0 COOCH,
3-Methoxycarbonylmethyl-thiopropionsäuremethylester (192 Teile) werden während 10 Minuten zu einer siedenden Lösung von 540 Teilen einer 30-gewichtsprozentigen NaOCH3/MeOH-Lösung zugegeben, noch 30 Minuten am
Rückfluss erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Lösung wird auf ein Gemisch von 175 Teilen konz. Salzsäure und 1000 Teilen fein zerteiltem Eis gegossen. Die sich ölig abscheidende Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase fünfmal mit je 100 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 100 Volumenteilen gesättigter NaHCOî-Lôsung zweimal extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und aus Methanol umkrystalli-siert. Man erhält 70 Teile (44% der Theorie) 3-Hydroxy-dihy-drothiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 38 bis 41°C, Kp63 bis 64°C/0,Olmbar.
c) (Umsetzung): 3-Hydroxy-thiophen-4-carbonsäureme-thylester
HO COOCH-,
W
Sr
80 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethyl-ester werden in 800 Volumenteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 10 bis 15°C werden 74,3 Teile Sulfurylchlorid in 200 Volumenteilen Methylenchlorid in einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird bei 10 bis 15°C 30 Minuten nachgerührt, dann mit 500 Teilen Wasser und 300 Volumenteilen 5-gewichtsprozentiger Natri-umbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 60,5 Teile (77% der Theorie) 3-Hydroxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Kp 76 bis 84°C/ 0,07 bis 0,1 mbar.
Beispiel 2
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methoxy-dihydro-thiophen-4-carbonsäuremethylester
CH-,0 COOCH,
3\ / 3
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1,6 Teilen 3-Oxote-trahydrothiophen-4-carbonsäuremethylester in 10 Volumenteilen trockenem Chloroform werden innerhalb etwa 10 Minuten 15 Volumenteile einer ätherischen Diazomethanlö-sung (0,5 molar) gegeben. Die Lösung wird 21 Stunden bei 0°C gerührt, zur Entfernung überschüssigen Diazomethans mit Stickstoff gespült und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,5 Teile (86% der Theorie) 3-Methoxy-dihydro-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 79 bis 81°C.
b) (Umsetzung): 3-Methoxythiophen-4-carbonsäureme-thylester
CH,0 COOCH,
3\ / 3
Q
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1,74 Teilen 3-Metho-xydihydrothiophen-4-carbonsäuremethylesterin 15 Volumenteilen CCU werden innerhalb 10 Minuten 15 Volumenteile einer Ch/CCl4-Lösung (7,1 Teile Chlor in lOOTeile
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CCU) gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0°C gehalten. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,6 Teile (93% der Theorie) 3-Methoxythiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 66 bis 67°C.
Beispiel 3
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-dihydro-thiophen-4-carbonsäurenitril
0 CN
V
Eine Mischung von 216 Teilen Acrylnitril und 430 Teilen Thioglycolsäuremethylester wird zu einer Lösung von Natri-ummethylat (132 Teile Natrium in 1800 Teile Methanol) bei 20°C zugegeben. Die Lösung wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Gemisch nach 12 Stunden bei 0°C abgesaugt. Das Filtergut wird nach Lösen in 250 Teilen Wasser mit verdünnter Salzsäure bei 0°C angesäuert, das Gemisch anschliessend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Man erhält 300 Teile (60% der Theorie) 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäurenitril vom Fp 70 bis 72°C.
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methylsulfato-4-cyano-dihydrothiophen
0
CH,S0 CN
1,27 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäurenitril und 0,86 Volumenteile Methansulfonsäurechlorid werden bei 0°C in 10 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die ergebende Lösung wird bei 0°C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 50 Volumenteile Eiswasser gegossen und dreimal mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 50 Volumenteilen 10-gewichtsprozentiger wässriger Zitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phasen erhält man 1,8 Teile (85% der Theorie) 3-Methylsulfato-4-cyanodihydrothiophen vom Fp 80,5 bis 82°C.
c) (Umsetzung): 3-Methylsulfato-4-cyanothiophen
0
CH-rSO CN \ \ /
IJ
2,05 Teile 3-Methylsulfato-4-cyano-dihydrothiophen werden in 30 Volumenteilen trockenem Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 0°C werden 0,88 Teile Sulfurylchlorid in 5 Volumenteilen Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten nachgerührt. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
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Man erhält 1,85 Teile (90% der Theorie) 3-Methylsulfato-4-cyanothiophen vom Fp 52 bis 55°C.
Beispiel 4
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-(2',6'-Dichloro-anilino) 4-cyano-dihydrothiophen
Cl
CN
NH
Cl
8,1 Teile 2,6-Dichloro-anilin, 6,3 Teile 3-Hydroxy-dihydro-thiophen-4-carbonsäurenitril und 100 Teile p-Toluolsulfon-säure werden in 60 Volumenteilen Toluol gelöst und für 4 Stunden am Rückfluss gekocht. 30 Volumenteile Toluol werden abdestilliert, die warme Lösung abfiltriert und bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält 9 Teile (67% der Theorie) 3-(2' ,6' -Dichloranilino)-4-cyanodihydrothiophen vom Fp 170 bis 173°C.
b) (Umsetzung): 3-(2',6'-Dichloro-anilino)-4-cyanothio-phen
Cl
Zu einer Lösung von 0,12 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 15 Volumenteilen trockenem Methylenchlorid werden bei 0°C eine Lösung von 0,27 Teilen 3-(2',6'-Dichloro-anilino)-4-cyano-dihydrothiophen in 15 Volumenteilen trockenem Methylenchlorid während 30 Minuten zugegeben. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 0,20 Teile (75% der Theorie) 3-(2' ,6'-Dichloro-anilino)-4-cyanothiophen vom Fp 105 bis 108°C.
Beispiel 5
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): a-Carbomethoxy-ß'-acetyl-methyläthylsulfid
0
CH,00C
L
Zu einem Gemisch von 10 Teilen Thioglykolsäuremethyl-
ester und 0,5 Teilen Piperidin werden bei Raumtemperatur 7 Teile Methylvinylketon zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 70°C gerührt, abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Man erhält 12 Teile (72% der Theorie) a-Carbomethoxy-ß'-acetylmethyl-äthylsulfid vom Kp 143°C/1,2 mbar.
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-4-acetyl-dihydrothiophen
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632755
12
12 Teile a-Carbomethoxy-ß'-acetylmethyläthylsulfid werden während 10 Minuten zu einer 70°C heissen Lösung von 300 Volumenteilen Toluol und 3,5 Teile Natriummethylat zugegeben und 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird in 100 Volumenteile Eiswasser und 8 Volumenteile Eisessig gegeben. Die Toluolphase wird mit 200 Volumenteilen 10-gewichtsprozentiger NaOH ausgewaschen. Die alkalische Phase wird mit Eisessig (30 Volumenteile) angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert. Man erhält 2,5 Teile (32% der Theorie) 3-Hydroxy-4-acetyldihydrothio-phen vom Kp 119°C/1,2 mbar.
c) (Umsetzung): 3-Hydroxy-4-acetylthiophen
10
10,25 Teile 3-Methylsulfato-4-cyanodihydrothiophen werden in 100 Volumenteilen Dimethylformamid vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Innerhalb 15 Minuten werden 9,9 Teile Natri-umthiophenolat in 50 Volumenteilen Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 9,3 Teile (85% der Theorie) 3-Phenyl-thio-4-dihydróthiophennitril vom Fp 79,5 bis 81°C.
b) (Umsetzung): 3-Phenylthio-4-thiophennitril Ì v>—S CN
Zu einer Lösung von 8,76 Teilen 3-Phenylthio-4-dihydro-thiophennitril in 100 Volumenteilen Methylenchlorid werden 20 3,6 Volumenteile Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Methylenchlorid bei 0°C zugegeben. Während der Reaktion wird Stickstoff eingeleitet. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 7,8 Teile (90% der Theorie) 3-Phenylthio-4-thiophennitril vom Fp 32 bis 34°C.
25
Beispiel 8
4-Methyl-thieno-[3,4-b]-chinolin-9(4H)-on
30
2,88 Teile 3-Hydroxy-4-acetyldihydrothiophen werden in 20 Volumenteilen getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt; bei 0°C wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 1,7 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 20 Volumenteilen getrocknetem Methylenchlorid zugegeben. Während der Reaktion wird Stickstoff eingeleitet, um die entstehende Salzsäure auszutreiben. Nach 30 Minuten wird die Reaktion aufgearbeitet. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 2,22 Teile (77% der Theorie) 3-Hydroxy-4-acetylthiophen vom Fp 44 bis 47°C.
35
Beispiel 6
3-Hydroxythiophen-4-carbonsäuremethylester
HO C00CH-\
1,6 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethyl-ester werden in 15 Volumenteilen Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Innerhalb 30 Minuten wird portionsweise N-Bromsuccinimid (1,78 Teile) zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei 0°C gehalten. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,2 Teile (76% der Theorie) 3-Hydroxythiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 40 bis 43 °C.
Beispiel 7
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Phenylthio-4-dihy-drothiophennitril
2,17Teile l,4-Dihydro-4-methylthieno-[3,4-b]-chinoIin-40 9(3H)-on werden während 0,5 Stunden mit 0,88 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Methylenchlorid bei 0°C umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,50 Teile (70% der Theorie) 4-Methyl-thieno-[3,4-b]-chinolin-9(4H)-on 45 vom Fp 188 bis 190°C.
Beispiel 9
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-5-methyl-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester
COOCH,
CK
CN
54 Teile Natriummethylat werden in 250 Volumenteilen Benzol suspendiert. Bei Raumtemperatur werden 76,3 Teile Thioglykolsäuremethylester zugegeben. Das Gemisch wird 60 zum Rückfluss erhitzt, dann 72 Teile Crotonsäuremethylester während 30 Minuten zugegeben und weitere 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Der Endstoff wird analog Beispiel lb) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 42 Teile (34% der Theorie) 3-Hydroxy-5-methyldihydrothiophen-4-65 carbonsäuremethylester vom Kp 72-75°C/0,035 mbar.
b) (Umsetzung): 3-Hydroxy-5-methyIthiophen-4-carbon-säuremethylester
13
632755
17,4 Teile 3-Hydroxy-5-methyl-dihydrothiophen-4-carbon-säuremethylester werden in 100 Volumenteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 10°C werden 14,9 Teile Sulfurylchlorid in 20 Volumenteilen Methylenchlorid in 30 Minuten zugegeben. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 12,9 Teile (75% der Theorie) 3-Hydroxy-5-methyl-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Kp 67-70°C/0,025 mbar.
Beispiel 10 3-Methoxythiophen-4-carbonsäureamid
CONH,
1,59 Teile 3-Methoxy-dihydrothiophen-4-carbonsäureamid werden mit 0,88 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Tetrachlorkohlenstoff bei 0°C während 2 Stunden umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,17 Teile (75% der Theorie) 3-Methoxythiophen-4-carbonsäureamid.
Beispiel 11
3-Acetoxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester 0
CH,-C0 COOCH,
t/
4,04 Teile 3-Acetoxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethyl-ester werden mit 1,76 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 50 Volumenteilen Chloroform bei 0°C während einer Stunde umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 3,64 Teile (91% der Theorie) 3-Acetoxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 56 bis 58°C.
Beispiel 12
3-Thiolacetoxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester 0
CH,CS COOCH,
1,86 Teile 3-Thiolacetoxy-dihydrothiophen-4-carbonsäure-methylester werden mit 1,76 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Chloroform bei 0°C während einer Stunde umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel lc) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,4 Teile (75%
der Theorie) 3-ThioIacetoxy-thiophen-4-carbonsäuremethyl-ester vom Fp 92 bis 95°C.
Der Ausgangsstoff wird aus 3-Methylsulfato-dihydrothio-phen-4-carbonsäuremethylester und Kaliumthiolacetat hergestellt.
Beispiel 13
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester
160 Teile 3-Hydroxydihydrothiophen-4-carbonsäureme-thylester und 210 Teile p-Toluolsulfonylchlorid werden bei 0°C in 500 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 0 bis 10°C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 1000 Volumenteile Eiswasser gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Das Gemisch wird abgesaugt und das Filtergut bei 30°C getrocknet. Man erhält 300 Teile (96% der Theorie) 3-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen-4-carbon-säuremethylester vom Fp 81 bis 83°C (Cyclohexan).
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): Disulfido-(3,3')-bis-(4-carbomethoxy-dihydrothiophen)
50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,52 Teile 3-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethyl-ester werden vorgelegt. Während einer Stunde gibt man portionsweise bei 20 bis 25°C 3,3 Teile Dinatriumdisulfid-penta-hydrat zu. Das Gemisch wird bei gleicher Temperatur 6 Stunden nachgerührt, dann mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in 200 Teile Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 200 Volumenteilen Wasser gewaschen, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 5,25 Teile (75% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(4-carbometho-xydihydrothiophen) vom Fp 182 bis 186°C.
c) (Umsetzung): Disulfido-(3,3')-bis-(4-carbomethoxy-thiophen)
50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(4-carbomethoxy-dihydrothiophen) werden vorgelegt. Bei 20 bis 25°C werden während 15 Minuten 1,62 Volumenteile Sulfurylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur nachgerührt. Das Gemisch wird mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Ausbeute 3,39 Teile (98% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(4-carbometho-xythiophen) vom Fp 92 bis 95°C.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632755
14
Beispiel 14
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methoxycarbonyl-methyl-thiopropionsäuremethylester
COOCH-
J
-COOCH,
(82% der Theorie) 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäureme-thylester vom Kp 68 bis 73°C/0,4 mbar und Fp 42 bis 43°C.
Beispiel 15
5 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-5-methyl-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester
^S'
In einem Rührgefäss werden 849 Teile Thioglykolsäure-methylester und 8 Teile Piperidin vorgelegt und auf 10 bis 15°C gekühlt. Innerhalb von 2 Stunden werden 758 Teile AcrylsäuremethyJester zwischen 40 und 50°C zugegeben. Im Verlauf der Reaktion werden noch zweimal je 4 Teile Piperidin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten auf 60eC erwärmt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 1461 Teile (95% der Theorie) 3-Methoxycarbonylmethyl-thiopro-pionsäuremethylester vom Kp 142 bis 144°C/1,9 mbar.
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-dihydrot-hiophen-2-carbonsäuremethylester
00CH-
3-Methoxycarbonylmethyl-thiopropionsäuremethylester (192 Teile) werden während 30 Minuten zu einer Lösung von 360 Teilen einer 30gewichtsprozentigen NaOCH3/MeOH-Lösung bei 5°C zugegeben und eine Stunde bei 5°C gerührt. Die Lösung wird auf ein Gemisch von 200 Teilen konz. Salzsäure und 1000 Teilen fein zerteiltem Eis gegossen. Die sich ölig abscheidende Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 100 Volumenteilen 5gewichtsprozentiger NaHCCh-Lösung dreimal extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 140 Teile (88% der Theorie) 3-Hydroxy-dihydrothio-phen-2-carbonsäuremethylester vom Kp 72 bis 73°C/0,14mbar.
c) (Umsetzung): 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäure-methylester
COOCH
3
COOCH-
is 54 Teile Natriummethylat werden in 250 Volumenteilen Benzol suspendiert. Bei Raumtemperatur werden 76,3 Teile Thioglykolsäuremethylester zugegeben. Das Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt, dann 72 Teile Crotonsäuremethylester während 30 Minuten zugegeben und weitere 3 Stunden am 20 Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird in 150 Volumenteile Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, die Wasserphase mit 66 Teilen Eisessig angesäuert und fünfmal mit je 100 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 100 Volu-25 menteilen Wasser und einmal mit 50 Volumenteilen 5gewichtsprozentiger NaHCCb-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 42 Teile (34% der Theorie) 3-Hydroxy-5-methyl-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester vom Kp 72 bis 30 75°C/0,4mbar.
b) (Umsetzung): 3-Hydroxy-5-methylthiophen-2-carbon-säuremethylester
O2ch^
17,4 Teile 3-Hydroxy-5-methyldihydrothiophen-2-carbon-säuremethylester werden in 100 Volumenteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 10°C 45 werden 14,9 Teile Sulfurylchlorid in 20 Volumenteilen Methylenchlorid in 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird destilliert. Man erhält 12,9 Teile (75% der Theorie) 3-Hydroxy-5-methylthiophen-2-carbonsäuremethylester vom Kp 67 bis 70°C/0,3 mbar.
50
Beispiel 16
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-(Benzoylmethyl-thio)-propionsäuremethylester
80 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-2-carbonsäureme-thylester werden in 250 Volumenteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 0 bis 5°C werden 67,5 Teile Sulfurylchlorid in 100 Volumenteilen Methylenchlorid in einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird bei 0 bis 5°C 2 Stunden nachgerührt. Bei 0 bis 5°C werden nun 50 Teile Triäthylamin zugegeben, ein pH von 7,5 mit Triäthylamin eingestellt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C nachgerührt. Dann wird das Gemisch mit lOgewichtspro-zentiger Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wird abgetrennt, die organische Phase zweimal mit je 100 Volumenteilen gesättigter Natriumchloridlösung ausgewaschen, getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhält 65 Teile
55
-COOCH-
co
60
In einer auf 0°C gekühlten Lösung von 12 Teilen 3-Mer-capto-propionsäuremethylesterund 15,3 Volumenteilen Triäthylamin in 100 Volumenteilen Chloroform werden 15,5 65 Teile Chloracetophenon gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Man erhält 21 Teile (90% der Theorie) 3-(Benzoylmethylthio)-pro-
15
632755
pionsäuremethylester vom Kp 156 bis 160°C/0,3 bis 0,35 mbar.
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-2-ben-zoyldihydrothiophen c) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methoxy-2-cyano-dihydrothiophen
OCH-
rt '
10
23,8 Teile 3-(Benzoylmethylthio)-propionsäuremethylester werden während 30 Minuten zu 36 Teilen einer auf 0°C gekühlten 30gewichtsprozentigen NaOCHî/MeOH-Lôsung zugegeben und 2 Stunden bei 0 bis 10°C gerührt. Der Endstoff wird analog Beispiel 14b) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 18,5 Teile (90% der Theorie) 3-Hydroxy-2-benzoyldihydrothiophen vom Kp 137 bis 140°C/0,16bis 0,08 mbar.
c) (Umsetzung): 3-Hydroxy-2-benzoylthiophen
OH
-O
CO
Die Verbindung wird analog Beispiel 14c) aus 20,6 Teilen 3-Hydroxy-2-benzoyldihydrothiophen und 6,75 Teilen Sulfurylchlorid hergestellt. Man erhält 16,7 Teile (82% der Theorie) 3-Hydroxy-2-benzoylthiophen vom Kp 127 bis 132/0,5 mbar und Fp 53 bis 57°C.
Beispiel 17
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Cyanomethylthio-propionsäuremethylester
—COOCH,
Die Verbindung wird analog Beispiel 16b) aus 1,59 Teilen 3-Cyanomethylthiopropionsäuremethylester und 3,6 Teilen einer 30gewichtsprozentigen NaOCH3/MeOH-Lösung hergestellt. Man erhält 10,1 Teile (80% der Theorie) rohes 3-Hydroxy-2-cyanodihydrothiophen, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
20
12,7 Teile 3-Hydroxy-2-cyanodihydrothiophen werden in 100 Volumenteilen Chloroform gelöst und bei 0°C 2O0:yolu-menteilen einer ätherischen Diazomethanlösung (4 Gewichtsprozent) zugegeben. Die Lösung wird 12 Stunden bei 0°C gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 10,1 Teile (72% der Theorie) 3-Meth-oxy-2-cyanodihydrothiophen vom Kp 82 bis 83°C/0,35 mbar.
d) (Umsetzung): 3-Methoxy-2-cyanothiophen .OCH,
25
14,1 Teile 3-Methoxy-2-cyanodihydrothiophen in 80 Volumenteilen Chloroform werden während 0,5 Stunden mit 6,75 Teilen Sulfurylchlorid in 20 Volumenteilen Chloroform bei * 30 0°C umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel 14c) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 12,6 Teile (91%derTheorie)3-Methoxy-2-cyanothiophen vom Kp 73°C/0,16 mbar.
35
40
Beispiel 18
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Acetoxy-dihydro-thiophen-2-carbonsäuremethylester
0
0-C-CH-,
12 Teile 3-Mercaptopropionsäuremethylester und 15,3 Volumenteile Triäthylamin werden in 60 Volumenteilen getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt; bei 0°C wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 7,6 Teilen Chloracetonitril in 20 Volumenteilen Methylenchlorid zugegeben und 1,5 Stunden gerührt. Der Endstoff wird analog Beispiel 16a) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 11,9 Teile (75% der Theorie) 3-Cyanomethylthiopropionsäuremethyl-estervom Kp95 bis 101 °C/0,14mbar.
b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-2-cyano-dihydrothiophen
OH
"C00CH-
45
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 16 Teilen 3-Hydro-xythiophen-2-carbonsäuremethylesterund 15,3 Volumenteilen Triäthylamin in 100 Volumenteilen Chloroform so werden innerhalb 10 Minuten 8,6 Teile Acetylchlorid zugegeben. Die Lösung wird bei 0°C 4 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 100 Volumenteile Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 19,4 55 Teile (96% der Theorie) 3-Acetoxydihydrothiophen-2-car-bonsäuremethylester vom Kp 82 bis 84°C/0,08 mbar.
b) (Umsetzung): 3-Acetoxythiophen-2-carbonsäure-methylester
60
0
O-C-CH-
C00CH-
632 755
16
20,2 Teile 3-Acetoxydihydrothiophen-2-carbonsäure-methylester werden mit 6,75 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 150 Volumenteilen CCk bei 0°C während einer Stunde umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel 14c) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 15,8 Teile (79% der Theorie) 3-Acetoxythiophen-2-carbonsäuremethylester vom Kp 84 bis 86°C/0,04 mbar.
Beispiel 19
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methylsulfato-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester
SOgCH^
(88% der Theorie) 3-Phenylthiodihydrothiophen-2-carbon-säuremethylester vom Fp 43 bis 45°C.
b) (Umsetzung): 3-Phenylthiothiophen-2-carbonsäure-methylester
15
C00CH-
16 Teile 3-Hydroxydihydrothiophen-2-carbonsäureme-thylester und 8,6 Volumenteile Methansulfonsäurechlorid werden bei 0°C in 100 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 0 bis 10°C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 150 Volumenteile Eiswasser gegossen und dreimal mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 50 Volumenteilen lOgewichtsprozentiger, wäss-riger Zitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phasen erhält man 18,8 Teile (79% der Theorie) 3-Methylsulfatodihydrothiophen-2-carbonsäure-methylester vom Fp 75 bis 77°C.
b) (Umsetzung): 3-Methylsulfatothiophen-2-carbonsäure-methylester
0S0oCH,
2 3
20
25
35
00CH-
40
23,8 Teile 3-Methylsulfatodihydrothiophen-2-carbonsäu-remethylester werden mit 6,75 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 125 Volumenteilen Chloroform bei 0°C während 2 Stunden umgesetzt. Der Endstoff wird analog Beispiel 14c) 45 aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 19,6 Teile (83% der Theorie) öligen 3-Methylsulfatothiophen-2-carbon-säuremethylester.
Beispiel 20
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Phenylthiodihy-drothiophen-2-carbonsäuremethylester
!_0
COOCH-
2,38 Teile 3-Methylsulfatodihydrothiophen-2-carbonsäu-remethylester werden in 10 Volumenteilen Dimethylformamid vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Innerhalb 15 Minuten werden 1,45 Teile Natriumthiophenolat in 10 Volumenteilen Dimethylformamid zugegeben und eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Volumenteilen Wasser zugegeben und dreimal mit je 25 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,08 Teile
Analog Beispiel 14c) erhält man aus 2,52 Teilen 3-Phenyl-thiodihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester durch 2stün-dige Umsetzung bei 0°C mit 0,66 Teilen Sulfurylchlorid (2,33 Teile) 3-Phenylthiophen-2-carbonsäuremethylester (93% der Theorie) vom Fp 63 bis 66°C.
Beispiel 21
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Amino-2-benzoyl-dihydrothiophen
^nh2
CO—
8,7 Teile ß-Mercaptopropionitril werden bei 22°C unter Rühren in eine Lösung von 2,6 Teilen Natrium in 175 Volumenteile Methanol eingegeben. Nach 10 Minuten gibt man eine 35°C warme Lösung von 15,5 Teilen Chloroaceto-phenon in 30 Minuten zu und hält die Temperatur bei 22°C. Man lässt das Gemisch 30 Minuten bei 22°C nachrühren und erhitzt dann 2 Stunden am Rückfluss auf 65°C. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert, in 250 Teile Eis wasser gegossen und dreimal mit je 50 Volumenteilen Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der vereinigten, getrockneten Chloroformextrakte hinterbleibt ein öliger Rückstand, der mit 50 Teilen kaltem Alkohol verrieben wird und dabei kristallisiert. Man erhält 17,5 Teile (85% der Theorie) 3-Amino-2-benzoyl-dihydrothiophen vom Fp 147 bis 149°C.
b) (Umsetzung): 3-Amino-2-benzoylthiophen
JJH2
50
55
60
65
Analog Beispiel 14c) erhält man aus 2,05 Teilen 3-Amino-2-benzoyl-dihydrothiophen durch einstündige Umsetzung bei 0°C mit 0,66 Teilen Sulfurylchlorid 1,6 Teile (77% der Theorie) 3-Amino-2-benzoyl-thiophen vom Fp 100 bis 102°C. . „
Beispiel 22
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Acetylamino-2-benzoyl-dihydrothiophen
0
il
17
632755
2,05 Teile 3-Amino-2-benzoyl-dihydrothiophen werden in 10 Volumenteilen Acetanhydrid bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Acetanhydrids und Umkristal-lisierung des Rückstands aus Äthanol erhält man 2,3 Teile (95% der Theorie) 3-Acetylamino-2-benzoyl-dihydrothio-phen vom Fp 65 bis 66°C.
b) (Umsetzung): 3-AcetyIamino-2-benzoylthiophen
^NH-C-CH^
,o-Q
50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,52 Teile 3-Methylsulfatodihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester werden vorgelegt. Während einer Stunde gibt man portionsweise 3,3 Teile Dinatriumdisulfid • 5H2O bei 20 bis 25°C zu. 5 Das Gemisch wird bei 0°C während 6 Stunden gerührt, mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in 200 Teile Eiswasser geleert. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 200 Volumenteilen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der 10 Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,25 Teile (75% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothio-phen-2-carbonsäuremethylester) vom Fp 133 bis 137°C.
b) (Umsetzung): Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-carbon-15 säuremethylester)
Analog Beispiel 14c) erhält man aus 2,47 Teilen 3-Acetyl-amino-2-benzoyl-dihydrothiophen durch einstündige Umsetzung bei 0°C mit 0,66 Teilen Sulfurylchlorid (2,0 Teile) 3-Acetylamino-2-benzoylthiophen (82% der Theorie) vom Fp 93 bis 95°C.
-s\
0„CH, H,GO„
23 32
J
Beispiel 23
a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester)
C0oCH, 2 3
CH,0oC 3 2
25
50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disulfido-(3,3' )-bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester) werden vorgelegt. Bei 20 bis 25°C werden während 15 Minuten 1,62 Volumenteile Sulfurylchlorid zugegeben. Das 30 Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 23°C nachgerührt, mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhält 3,39 Teile (98% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-car-35 bonsäuremethylester) vom Fp 141 bis 145°C.
B
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