CH633002A5

CH633002A5 - Verfahren zur herstellung von komplexen malonylharnstoffderivaten.

Info

Publication number: CH633002A5
Application number: CH1322277A
Authority: CH
Inventors: Philippe Gold-Aubert; Diran Melkonian
Original assignee: Sapos Sa
Priority date: 1976-11-01
Filing date: 1977-10-31
Publication date: 1982-11-15
Also published as: PL201836A1; NZ185566A; NO773723L; SE7712281L; DK147888C; AU3017877A; NO152447C; GEP19970663B; IL53257A; YU260777A; GR64006B; AT358598B; SE441450B; GB1581834A; IN146922B; DE2748794A1; DE2748794C2; AU520129B2; IL53257A0; BG28419A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Malonylharnstoffkomplexen mit Tranquilizerwirkung 40 und insbesondere wertvollen Wirkungen bei der Behandlung von Zittern bzw. Angstgefühlen.

Es sind zahlreiche Verbindungen mit einer sedativen und/oder Tranquilizerwirkung bekannt. Die bestbekannten umfassen Derivate des Malonylharnstoffs und diese stellen 45 eine breite Klasse von psychotropen Stoffen dar, die in weitem Umfang klinisch bei der Behandlung zahlreicher Nervenstörungen einschliesslich von Angstzuständen und psychomotorischen Störungen, sei es emotionalen, alkoholischen, medizinischen oder geistigen Ursprungs, verwendet wurden, so Unglücklicherweise gibt es verschiedene mit der Verwendung dieser Wirkstoffklasse verbundene Nachteile, die ihre Verwendung in einigen Fällen sogar ganz beträchtlich einschränken. Diese Klasse ist im allgemeinen in der Wirkung ziemlich unselektiv und zahlreiche Wirkstoffe besitzen 55 einen weiten Bereich von psychotropen Eigenschaften derart, dass es häufig vorkommt, dass ein Wirkstoff, der für die Behandlung beispielsweise von Zittern der beste ist, nicht nur unerwünschte sedative oder hypnotische Nebenwirkungen besitzt, sondern sogar bei den erforderlichen Dosen voll-60 ständig das Bewusstsein beeinträchtigen kann. Bei chronischen Fällen besteht auch die Gefahr einer Sucht und das Verlangen nach einer konstant zunehmenden Dosis, um die Symptome zu beheben, was sich mit der Zeit als verhängnisvoll erweisen kann.

65 Verbindungen dieser Klasse wurden im allgemeinen in Zusammensetzungen einzeln verabreicht, jedoch wird in der britischen Patentschrift 1 193 438 eine Zusammensetzung beschrieben, die eine Mischung von drei Malonylharnstoff-

3

633002

derivaten enthält. Diese Mischung wurde durch eine einzige chemische Reaktion hergestellt, wobei das erhaltene gemischte Produkt direkt bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wurde. Diese Zusammensetzungen besitzen von den Eigenschaften, die aufgrund einer Kenntnis der Eigenschaften der einzelnen Komponenten vorherzusehen gewesen wären, ziemlich verschiedene Eigenschaften und erwiesen sich als sehr wertvoll bei der Behandlung einer Anzahl von Beschwerden psychotropen Ursprungs.

Die vorstehend beschriebene Dreikomponentenzusammensetzung wurde direkt aus der Reaktionsmischung isoliert und dies war sehr zweckmässig, da so die Notwendigkeit einer Trennung der einzelnen Bestandteile, die eine schwierige, unwirtschaftliche und zeitraubende Aufgabe war, vermieden wurde. Überraschenderweise konnte die entstandene Mischung in einem für die allgemeinen pharmazeutischen Zwecke annehmbaren Reinheitsgrad erhalten werden. Es wurde jedoch gefunden, dass eine geringere Menge (weniger als 5%) eines Abbauprodukts in der Reaktionsproduktmischung vorliegt und die gereinigte Produktmischung niemals in einer von derartigen Verunreinigungen freien Form hergestellt wurde. Eine Kristallisation durch Reinigung wurde nicht erreicht und es waren lediglich glasartige Formen der Mischung erhältlich.

Es wurde nun möglich, einen Bereich an Komplexen herzustellen, der aus Molekülen von drei Malonylharnstoff-derivaten besteht, die miteinander derart verbunden sind,

dass diskrete tetramere Strukturen entstehen. Es zeigte sich, dass diese Komplexe die üblichen Eigenschaften von Barbituraten in erheblichem Ausmass mit grossem therapeutischen Vorteil modifizieren. Zusätzlich ist ein hoher Reinheitsgrad erhältlich, da sie direkt aus den sie bildenden Bestandteilen hergestellt werden können und viele der Komplexe können in kristalliner oder pulverförmiger Form hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Komplexen der Struktur

Î1

H' % /R,

p CO—Nf rT R, R7 1

Sc >° N/ >=o m

R^°-\ veco vy°"\

V V

V-co'

K

worin Rj und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe der Formel -CH2CHAB bedeuten, worin A ein Wasserstoffatom darstellt und B eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder A eine Gruppe der Formel -CH2OX, worin X ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt, und B eine Gruppe der Formel -OY ist, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl-oder Carbalkoxygruppe bedeutet, und R3, R4, R5, R6, R7 und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen bedeuten, wobei die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken veranschaulichen.

Bevorzugt sind Komplexe, in der A eine Gruppe der Formel -CH2OX darstellt, worin X eine C1_4-Alkylgruppe,

z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl bedeutet; Komplexe, in denen B eine Gruppe der Formel -OY bedeutet, worin Y eine Carbamoylgruppe darstellt und Komplexe, in denen R3 bis R8 ausgewählt sind aus C2_5-Alkyl- oder Alkenylgrup-pen, z.B. Äthyl-, Allyl- oder Isopentylgruppen und Aryl-, z.B. Phenylgruppen. Am bevorzugtsten sind Komplexe, worin A eine -CH2OX-Gruppe bedeutet, in der X eine Isopropyl-oder n-Butylgruppe bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe darstellt und R3 bis R8 ausgewählt sind aus Äthyl-, Allyl-, Isoamyl- und Phenylgruppen.

Es sei betont, dass ein bedeutender Vorteil der Tetra-meren im Vergleich zu den früheren aus drei Komponenten bestehenden Reaktionsmischungen darauf beruht, dass diese in relativ reiner Form hergestellt werden können. Vor allem ist der N,N-unsubstituierte Malonylharnstoff in den Tetra-meren gebunden und dessen physiologische Wirkung wird hierbei modifiziert, wohingegen jeglicher N,N-unsubstituier-ter Malonylharnstoff in den früheren aus drei Komponenten bestehenden Komplexen in einer Menge, die über die zur Tetramerenbildung erforderliche stöchiometrische Menge hinausgeht, einer derartigen Modifizierung nicht unterzogen war.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird in Anspruch 1 definiert. Es wird besonders zweckmässig ausgeführt, a) indem man zusammen in Molverhältnissen von 1:2:1 das Malonylharnstoffderivat der Formel II

das N-substituierte Malonylharnstoffderivat der Formel III

;o-

bzw. das N,N-disubstituierte Malonylharnstoffderivat der Formel IV

Rx /CO—N

>

• r/ \o—U' <iv>

8 ^R

2

worin Rj bis RB wie vorstehend definiert sind, in dem Molverhältnis von 1:2:1 zusammen verschmilzt, woran sich eine Behandlung der erhaltenen Mischung mit kaltem Wasser und darauffolgende Trocknung anschliessen; oder b) indem man bei massig erhöhter Temperatur Verbindungen der vorstehenden Formeln II, III und IV in dem entsprechenden Molverhältnis von 1 : 2 : 1 in einem Alkohol löst, woran sich ein Kühlen der Lösung und ein Ausfällen mit Wasser unter Erzielung eines unlöslichen Öls anschliessen. Dieses Öl wird dann in heissem Wasser gewaschen und wie vorstehend unter a) getrocknet. Dieses Trocknen wird vorzugsweise im Vakuum und bis zur Gewichtskonstanz durchgeführt. Der Rückstand kann dann unter Erzielung eines weissen Pulvers pulverisiert werden.

Die Verbindungen der Formeln III und IV können hergestellt werden, indem man eine Gruppe Ri oder eine Grup-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633002

4

pe R2 an dem unsubstituierten Stickstoffatom bzw. den un-substituierten Stickstoffatomen einer Verbindung der Formel II einführt, in der R3 und R4 mit R5 und R6 oder R7 und R8 identisch sind. Dies erfolgt zweckmässigerweise, indem man ein Alkalimetallderivat der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R^Hal oder R2.Hal umsetzt, worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rt und R2 wie vorstehend definiert sind. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium. Die Umsetzung kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol oder einem Alkohol durchgeführt werden oder durch direktes Verschmelzen und ausgedehntes Erhitzen. Die N-substituierten und N,N-disub-stituierten Derivate können durch Einwirkung von kaustischem Alkali, z.B. kaustischer Soda, abgetrennt werden,

worin das N-substituierte Derivat löslich, jedoch das N,N-disubstituierte Derivat unlöslich ist. Sind einmal die Verbindungen abgetrennt worden, so kann das N,N-disubsti-tuierte Derivat nach herkömmlichen Techniken, z.B. durch Ausfällen und Umkristallisationen, wenn möglich aus Wasser und Chloroform bzw. Petroläther, gereinigt werden. Das N-substituierte Derivat wird zweckmässigerweise durch Einwirkung von verdünnter Mineralsäure ausgefällt und mit verdünntem Natriumcarbonat gewaschen, um die nicht umgesetzten Malonylharnstoffverbindungen abzutrennen. Die Umkristallisation oder Ausfällung aus geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Toluol/Petroläther, kann anschliessend durchgeführt werden.

Die Tabellen I und II zeigen die hergestellten N- und N,N-substituierten Malonylharnstoffderivate, von denen eini- 30 ge neue Verbindungen sind.

TABELLE I

Einzelne Malonylharnstoffderivate, hergestellt für das Einführen in die erfindungsgemässen Komplexe.

Verbindungen der Formel IV, worin

R7 Rs

Ra

Rf-

Wert

F. (°C)

C % ber.

gef.

H % ber.

gef.

N % ber.

gef.

Äthyl Äthyl

A = -CH20-n-Butyl B = Carbamoyloxy

0,33

50,8

54,35

54,28

7,92

8,18

10,56

10,37

n-Propyl n-Propyl

A = -CH20-n-Butyl B = Carbamoyloxy

0,45

Glas

56,91

55,91

8,24

8,22

10,03

9,47

Allyl Allyl

A = -CH20-n-Butyl B = Carbamoyloxy

0,47

Glas

56,31

56,25

7,58

7,82

10,10

9,77

Äthyl Isoamyl

A = -CH20-n-Butyl B = Carbamoyloxy

0,55

74,1

56,64

56,83

8,39

8,72

9,79

9,54

Äthyl Phenyl

A = -CH20-n-Butyl B = Carbamoyloxy

0,44

80-81

58,13

58,23

7,26

7,37

9,68

9,63

Äthyl Phenyl

A = -CH20-n-Butyl B = OH

0,60

Glas

63,41

63,35

8,13

8,37

5,69

5,49

Äthyl Phenyl

A = CH2-0-CH3 B - Carbamoyloxy

0,13

45,8

52,83

52,97

6,07

6,38

11,33

10,85

Äthyl Phenyl

A = -CH2-0-C2H5 B = Carbamoyloxy

0,29

Glas

55,17

55,10

6,51

6,68

10,72

10,40

Äthyl Phenyl

A = -CH2-0-n-Propyl B = Carbamoyloxy

0,33

35,2

56,72

56,69

6,90

7,09

10,18

9,97

Äthyl Phenyl

A = CH20-Isopropyl B = Carbamoyloxy

0,50

147,1

56,72

56,87

6,90

7,05

10,18

10,46

10

15

20

5 633002

TABELLE II

Verbindungen der Formel III, worin

Rs RÖ

Ri

Rf-Wert

F. (°C)

C % ber.

\

gef.

H ber.

%

gef.

N % ber.

gef.

Äthyl Äthyl

A = B =

-CH20-n-ButyI Carbamoyloxy

0,6

97,7

53,78

53,74

7,56

7,61

11,76

11,94

n-Propyl n-Propyl

A = B =

-CH20-n-Butyl Carbamoyloxy

0,45

105

56,13

56,01

8,05

8,30

10,90

10,76

Allyl Allyl

A = B =

-CH20-n-ButyI Carbamoyloxy

6,67

64,1

56,69

56,81

7,08

7,31

11,02

10,90

Äthyl Isoamyl

A = B =

-CH20-n-Butyl Carbamoyloxy

0,50

70,8

57,14

57,51

8,27

8,52

10,52

10,42

Äthyl Phenyl

A = B =

-CH20-n-Butyl OH

0,43

93,6

63,00

62,92

7,18

7,40

7,73

7,53

Äthyl Phenyl

A = B =

-ch2-o-ch3

Carbamoyloxy

0,24

161,6

56,19

56,13

5,78

6,00

11,57

11,46

Äthyl Phenyl

A = B =

-CH2-0-C2Hä Carbamoyloxy

0,27

162,6

57,29

57,20

6,70

6,87

11,14

11,26

Äthyl Phenyl

A = B

-CH2-0-n-C3H7 Carbamoyloxy

Oi, 57

105

58,20

58,26

6,32

6,49

10,74

10,80

Äthyl Phenyl

A

Ii =

-CH2-0-n-C4H9 Carbamoyloxy

0,45

120

59,25

59,34

6,67

6,70

10,37

10,46

Äthyl Phenyl

A = B =

-CH20-Isopropyl Carbamoyloxy

0,45

102

58,20

58,44

6,32

6,38

10,74

10,37

In den beiden vorstehenden Tabellen bezieht sich der Rf-Wert auf eine Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Verhältnisses von Acetonitril/Ben-zol von 20 : 40 Teilen. Die Tabelle III zeigt hergestellte Komplexe, von denen sämtliche in reiner Form neu sind und die nach der einen oder anderen der vorstehend erläuterten Methoden hergestellt werden können.

TABELLE III

Hergestellte Komplexe

Ri Ra

R3 R4

r5 RÖ

r7 R8

F. CO

C % ber. gef.

H % ber. gef.

N

ber.

% gef.

1)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy

Äthyl

Glas

53,78

53,63

7,56

7,57

11,76

11,64

2)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy n-Propyl n-Propyl n-Propyl

Glas

56,10

56,30

8,05

8,15

10,90

10,75

3)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy

Allyl

Glas

56,60

56,64

7,08

7,30

11,01

10,74

4)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy

Äthyl Isoamyl

Glas

57,14

57,60

8,27

8,49

10,58

10,27

5)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy

Äthyl Phenyl

50,6

59,30

59,39

6,67

6,75

10,37

10,35

6)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy

Äthyl

Äthyl Phenyl

39,8

58,01

58,20

6,87

7,09

10,68

10,69

7)

A = -CH2-0-n-C4H9 B = Carbamoyloxy

Allyl

Äthyl Phenyl

45,2

58,64

58,60

6,76

6,72

10,51

10,49

633002

6

TABELLE III (Fortsetzung)

ri

Rs

R3R4 RsRe RrRs F. (°C) ber. C fef. ber. " *f. ber. N gef.

8)

A B

= -ch2-o-c2h5

= Carbamoyloxy

Äthyl Phenyl

138,1

57,29

57,20

6,10

6,20

11,14

10,92

9)

A B

= CH2-0-n-C3H7 = Carbamoyloxy

Äthyl Phenyl

40,8

58,20

58,16

6,32

6,46

10,74

10,33

10)

A B

= -CH2-0-n-C4H9 = OH

Äthyl Phenyl

Glas

63,00

62,95

7,18

7,35

7,73

7,59

11)

A B

— -CH2-0-Isopropyl = Carbamoyloxy

Äthyl Phenyl

56,6

58,2

58,3

6,32

6,41

10,74

10,64

12)

A B

= -CH2-0-n-Amyl = Carbamoyloxy

Äthyl Phenyl

60,1

60,14

60,10

6,92

7,03

10,02

9,94

Diese Komplexe werden sämtlich als neu angesehen, da sie im Gegensatz zu zwei Zusammensetzungen aus analogem Material, die Phénobarbital und Veronal enthalten gemäss der GB-PS 1 193 438, sowohl von nicht gebundenem Malonylharnstoffmaterial als auch von unerwünschten Abbauprodukten frei sind.

Der Nachweis der Komplexbildung wird durch eine Untersuchung der Absorptionsspektren der einzelnen Moleküle, die den Komplex bilden und des Komplexes selbst erbracht. So zeigt im Zusammenhang mit Komplex Nr. 5 und dessen Bestandteilen die Verbindung der Formel II, in der R3 und R4 Äthyl und Phenyl sind, einen bedeutenden Peak bei 830 bis 840 cm-1 in dem IR-Spektrum, wobei dieser Peak in dem IR-Spektrum des Komplexes völlig fehlt. Analog ist für den gleichen Bestandteil ein bedeutender Peak bei 1770 cm-1 in dem IR-Spektrum des Komplexes nicht vorhanden. Es ist erwähnenswert, dass dieser Peak jedoch von einer einfachen Mischung der drei Bestandteile gezeigt wird. Der Bestandteil des Komplexes Nr. 5 der Formel IV, worin R7 und Rs Äthyl- und Phenylgruppen darstellen, und R2 eine Gruppe bedeutet, in der A -CH20-n-Butyl bedeutet und B Carbamoyloxy ist, zeigt einen Peak bei 1615 cm-1, der vollständig in dem IR-Spektrum des Komplexes verschwindet.

Die pharmakologischen Wirkungen der Komplexe können unter Bezugnahme auf die am eingehendsten untersuchten Komplexe Nr. 5 und 11 in Tabelle II betrachtet werden, worin für Rj und R2, die gleich sind, A -CH20-n-Butyl oder Isopropyl bedeutet, B eine Carbamoyloxygruppe ist und R3 und R4, R5 und Re und R7 und R8 Äthyl- bzw. Phenylgruppen sind. Der Kern dieser Komplexe ist somit der Pheno-barbitalkern.

Untersuchungen an der Ratte und am Meerschweinchen zeigten, dass im Vergleich zu den Eigenschaften ihrer Bestandteile die Komplexe eine beträchtlich modifizierte hypnotische Wirkung und Toxizität besitzen. Entsprechend den Vergleichsversuchen, die unter Zugrundelegung der Gesamtmenge des Bestandteils entweder kombiniert in den Komplexen oder als einzelne Verbindung durchgeführt wurden, waren die Ergebnisse bemerkenswert.

Mit Ausnahme von sehr hohen Dosen induzieren beispielsweise die Komplexe in keiner Weise rasch ein Koma, was an sich ein bemerkenswerter Tatbestand ist, wenn man einen Vergleich durchführt sowohl mit der Wirkung von Phénobarbital in der gleichen allerdings nicht kombinierten Menge, als auch einer Mischung von Phénobarbital und dem di-N,N-substituierten Bestandteil der Komplexe. Ähnlich wird bis zu sehr hohen Dosen der Muskeltonus des Tieres aufrechterhalten, wenn die Komplexe verabreicht werden, was in völligem Gegensatz zur Verabreichung von individuellem N-unsubstituierten Barbiturat steht, bei der ein vollständiges Koma und Schwäche herbeigeführt werden.

Es ist schwierig, die Antitremor-Wirkungen pharmakolo-25 gisch zu untersuchen, da keine bisher an Tiere verabreichte Verbindung dazu in der Lage ist, ein Tremorverhalten des Typs herbeizuführen, wie er bei Menschen, die unter Alkoholismus leiden, auftritt. Jedoch haben klinische Versuche angezeigt, dass die Komplexe ein ganz erhebliches Vermö-30 gen als Tranquilizer besitzen, wenn sie als Antitremormittel verwendet werden, insbesondere da das Bewusstsein des Patienten nicht beeinträchtigt zu werden scheint und das Risiko einer Sucht minimal ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Komplexe können 35 entweder als solche oder in Zusammensetzungen verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Ampullen für die Injektion, Lösungen usw. vorliegen.

Die Träger oder Exzipienten in derartigen Zusammen-40 Setzungen können z.B. die herkömmlich für derartige Formen verwendeten sein und können Stärke, Lactose, Magne-siumstearat, Talk, Gelatine, steriles von Fieber erzeugenden Stoffen freies Wasser oder Suspendier-, Emulgier-, Disper-gier-, Verdickungs- oder geschmackgebende Mittel sein. 45 Die Dosiseinheitsformen wie Tabletten, Kapseln oder Ampullen sind bevorzugt und jede Einheit enthält 50 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 300 mg.

Die Komplexe werden aus ihren individuellen Bestandteilen hergestellt, und die Herstellung von einigen derselben 50 wird nachstehend angegeben. Sämtliche in den Tabellen I und II beschriebenen Verbindungen wurden nach den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt.

55

Herstellung 1

5,.5-Diallyl-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)--malonylharnstoff und 5,5-Diallyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'--carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man mischt 23 g Natrium-5,5-diallylmalonylharnstoff 60 und 21g l-Chlor-3-butoxypropan-2-ol-carbamat in einem Kolben. Man erhitzt die Mischung unter Rührer 10 Min. mit einem Rührer und einem Rückflusskühler versehenen bei 100 bis 110°C.

a) Die erhaltene Masse wird mit Wasser und Toluol 65 extrahiert und die beiden Schichten werden getrennt. Die Toluolschicht wird mehrere Male mit IN NaOH und dann mit destilliertem Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

7

633002

und dann filtriert und auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens eingeengt. Man fügt eine äquivalente Menge Pe-troläther zu und erhält eine ölige Masse von 5,5-Diallyl--N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharn-stoff. Diese ölige Masse wird durch sukzessive Auflösungen in Äther und Chloroform, Ausfällen der Verbindung mit Petroläther oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Heptan oder Cyclohexan gereinigt. Die letzten Spuren Lösungsmittel werden durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und es verbleibt 5,5-Diallyl-N,N'-di-(3'--n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff in Form einer blassgelben glasartigen Masse.

b) Man stellt 5,5-Diallyl-N-(3'-butoxy-2'-carbamoyloxy-propyD-malonylharnstoff aus dem wässrigen Extrakt der Reaktionsproduktmischung und der alkalischen Waschwasser des obigen Toluolextrakts her. Man behandelt die vereinigten Extrakte mit 10%iger Salzsäurelösung bis die Ausfällung vollständig ist. Der Niederschlag ist eine pastose Masse, die unverändertes Ausgangsmaterial und mono-N--substituiertes Produkt enthält. Die Masse wird in Äther gelöst und mehrere Male mit einer Natriumcarbonatlösung extrahiert, in der das Ausgangsmaterial erheblich löslicher ist. Die verbliebene Ätherlösung wird zur Neutralität mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Bei der Zugabe von Petroläther fällt das Produkt in Form einer mit der Zeit erhärtenden Paste aus. Das erhaltene amorphe Pulver kann aus Alkoholen oder nach anderen herkömmlichen Methoden kristallisiert werden. Das kristallisierte weisse Pulver besitzt einen F = 64,1°C.

Herstellung 2

5-Äthyl-5-phenyl-N-(3-n-butoxy-2'-hydroxypropyl)--malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-n--butoxy-2'-hydroxypropyl)-malonylharnstoff

Man bringt 25,4 g Natriumphenobarbital und 150 g Chlorbutoxypropanol in einen mit einem Rührer und einem Rückflusskühler ausgerüsteten Kolben. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 4 Stdn. auf eine Temperatur zwischen 110 und 120°C. Man lässt die Produktmischung abkühlen und filtriert das gebildete Natriumchlorid ab. Man destilliert das Filtrat unter vermindertem Druck ab, wobei der Rückstand ein harzartiges Produkt mit einer gelblichen Farbe ist. Dieses wird in Toluol gelöst und mit IN NaOH gewaschen. Die sich anschliessenden Massnahmen sind dann mit denjenigen von Herstellung 1 identisch. Das aus den alkalischen Extraktionen erhaltene N-mono-substituierte Produkt kann nach herkömmlichen Methoden, z.B. aus einer Mischung von Chloroform/Petroläther, kristallisiert werden, wobei das Endprodukt ein weisses Pulver mit einem F = 93,6°C ist.

Aus der Toluollösung selbst wird das N,N'-di-substi-tuierte Produkt durch wiederholtes Ausfällen mit Petroläther erhalten. Das Produkt ist ein glasartiges Material.

Herstellung 3

5-Äthyl-5-phenyl-N-(3'-n-propyloxy-2'-carbamoyloxypro-pyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-n--propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man mischt 25,4 g Natriumphenobarbital und 19,5 g l-Chlor-3-propyloxy-propan-2-ol-carbamat mit 30 ml trockenem Toluol. Man erhitzt die Mischung unter gutem Rühren 10 Stdn. unter Rückfluss. Dann fügt man 100 ml Toluol zu und extrahiert die Mischung mehrere Male mit IN NaOH. Die sich anschliessende Arbeitsweise ist mit der in Herstellung 1 identisch.

Man erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3'-n-propyloxy-2'-carb-amoyloxypropyl)-malonylharnstoff in Form eines weissen Pulvers, F = 132°C und erhält 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-di--(3 '-n-propyl-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff in Form eines klaren gelben glasartigen Materials, F = 35,2°C, aus der Toluollösung durch wiederholtes Ausfällen mit Petroläther.

Herstellung 4

5,5-Diäthyl-N-(3'-n-bu toxy-2'-carbamoyloxypropyl)--malonylharnstoff und 5,5-Diäthyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy--2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff

Man stellt eine alkoholische Lösung von Natriumbarbi-tal durch Zugabe von 2,3 g metallischen Natriums zu 100 ml abs. Äthanol und anschliessende Zugabe von 18,5 g Barbital während 30 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur zu der erhaltenen Lösung her. Man fügt 21 g l-Chlor-3-butoxy-propan-2-ol-carbamat zu und erhitzt die Mischung 36 Stdn. unter gutem Rühren unter Rückfluss. Man lässt die Mischung abkühlen, filtriert das Natriumchlorid ab und verdampft den Alkohol unter vermindertem Druck. Der Rückstand ist eine gelbliche harzartige Masse, die dann in Äther gelöst und mehrere Male mit IN NaOH extrahiert wird. Die Arbeitsweise ist dann im wesentlichen mit der von Herstellung 1 identisch.

5,5-Diäthyl-N-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-ma-lonylharnstoff ist ein weisses Pulver mit einem F = 95,7°C.

Man erhält 5,5-Diäthyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carb-amoyloxypropyl)-malonylharnstoff durch wiederholtes Ausfällen aus den Ätherlösungen. Diese Substanz bildet eine hellgelb-gefärbte glasartige Masse, F = 50,8°C.

Herstellung 5

5-Äthyl-5-phenyl-N-(3'-isopropyloxy-2'-carbamoyloxy-propyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-

-isopropyloxy-2'-carbamoyloxy propyl)-malonylharnstoff

Man mischt 200 g l-Chlor-3-isopropyloxypropan-2-oI--carbamat und 254 g trockenes Natriumphenobarbital. Man erhitzt die Mischung unter gutem Rühren in einem Ölbad. Die Temperatur der Mischung wird auf 100 bis 150°C erhöht und 8 Stdn. beibehalten.

Man fügt 500 ml Toluol und 250 ml Wasser zu der geschmolzenen Mischung und trennt die beiden sich ergebenden Schichten. Die Toluolschicht wird zweimal mit 400 ml einer 3% igen kaustischen Sodalösung extrahiert. Die Lösung wird dann mit Wasser bis zur Erzielung eines neutralen pH gewaschen.

Man erhält 5-Äthyl-5-phenyl-6-(3'-isopropyloxy-2'-carb-amoyloxypropyD-malonylharnstoff durch fraktionierte Ausfällung aus der kaustischen Sodalösung unter Verwendung von Salzsäure. Das gewünschte Produkt fällt zuerst aus, woran sich eine Mischung von Phénobarbital und Produkt anschliesst. Das Produkt kann aus Toluol umkristallisiert werden. Das Produkt weist kleine strahlend weisse Kristalle auf, F = 102°C.

Man extrahiert den 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-iso-propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff aus der Toluollösung, indem man sie auf die Hälfte ihres anfänglichen Volumens einengt und sie bei Raumtemperatur be-lässt. Die Kristalle werden filtriert und zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Kristalle, F = 147,1°C.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Komplexe.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633002

8

Beispiel 1

Herstellung des Komplexes Nr. 11 wie vorstehend beschrieben

Man mischt Phénobarbital, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3'-iso-propyloxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-isopropyloxy-2'-carbamoyloxy-propyl)-malonylharnstoff in einem Mörser in einem entsprechenden Molverhältnis von 1:2:1. Die Mischung wird dann bis zum vollständigen Schmelzen erhitzt und in kaltes Wasser gegossen. Die festen Massen werden zur Bildung eines Pulvers, das filtriert wird, aufgebrochen. Der Rückstand wird mehrere Male mit Wasser gewaschen. Das Pulver wird zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver besitzt einen F = 56,6°C.

Beispiel 2

Herstellung des Komplexes Nr. 7 wie vorstehend beschrieben

Man löst 5,5-Diallylmalonylharnstoff, 5-Äthyl-5-phenyl--N-(3"-n-butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5-ÄthyI-5-phenyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxy-propyD-malonylharnstoff in entsprechenden molaren Anteilen von 1:2:1 unter Erhitzen in einer min. Menge Äthanol. Man lässt die Lösung abkühlen und fügt das zweifache ihres Volumens an Wasser zu. Die gebildete Paste wird aus der Flüssigkeit abgetrennt und mit heissem Wasser gewaschen. Man lässt die Mischung abkühlen und trennt die beiden Schichten. Der Feststoff wird dann mehrmals mit 5 kaltem Wasser gewaschen. Die Masse ist zu diesem Zeitpunkt ausreichend hart, um auf Gewichtskonstanz in einem Exsikkator getrocknet und pulverisiert zu werden. F = 45,2°C.

10 Beispiel 3

Herstellung des Komplexes Nr. 5 wie vorstehend beschrieben

Man mischt Phénobarbital, 5-Äthyl-5-phenyl-N-(3'-n-15 -butoxy-2'-carbamoyloxypropyl)-malonylharnstoff und 5--Äthyl-5-phenyl-N,N'-di-(3'-n-butoxy-2'-carbamoyloxypro-pyl)-malonylharnstoff in einem Mörser in einem entsprechenden Verhältnis von 1:2:1. Man erhitzt dann die Mischung bis zum vollständigen Schmelzen und giesst sie dann 20 in kaltes Wasser. Die festen Massen werden zur Bildung eines Pulvers, das filtriert wird, aufgebrochen. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Pulver wird zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver besitzt einen F = 25 50,6°C.

Die verbliebenen in Tabelle II beschriebenen Komplexe können analog zu der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

v

Claims

633 002

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Komplexen der Formel:

V
CO.

Cv

N c— CO-'* \ p / \ II.

R5 R6 \ R,

U CO—K\ E \ —2

>r, 7

CO-»™

4

\5>

Rr

\co c-X

V

(I)

Ve "C0\/H

C0X

I

R1

worin Rj und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe der Formel CH2CHAB darstellen, worin A ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxylgruppe ist oder A eine Gruppe der Formel -CH2OX, worin X ein Wasserstoffatom oder eine Cj_s-Alkylgruppe bedeutet und B eine Gruppe der Formel -OY ist, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl- oder Carb-alkoxygruppe bedeutet und R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder Arylgruppen darstellen, wobei die gestrichelten Linien Wasserstoffbrücken veranschaulichen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Malonylharnstoff-derivat der Formel:

><

co — nh co — nh

\

co

(II)

ein N-substituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel:

^R1 R5V /C0 ~—N\

X

co

(III)

r ' nco bx b \

h und ein N,N-disubstituiertes Malonylharnstoffderivat der Formel:

r,

R r

X

8

co co n

S

flX \

co

(IV)

r,

worin R1; R2, R3, R4, R5, R6, R, und R8 die angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Molverhältnis von 1:2:1 löst oder gemeinsam schmilzt, woran sich eine Behandlung des Produktes mit Wasser und Isolierung des Komplexes anschliesst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Komplexe der Formel I herstellt, worin Ri und R2 eine Gruppe -CH2CHAB bedeuten, in der A eine Gruppe -CH2OX darstellt, worin X eine C^-Alkylgruppe s bedeutet und B eine Gruppe -OY bedeutet, worin Y eine Carbamoylgruppe darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Komplexe der Formel I herstellt, worin R3, R4, R5, Re, R7 und R8 aus C2_5-Alkyl, C2_5-Alkenyl oder io Phenyl ausgewählt sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Komplexe der Formel I herstellt, worin A eine Gruppe -CH2OX darstellt, worin X eine Isopropyl- oder n-Butylgruppe bedeutet, B eine Carb-

15 amoyloxygruppe darstellt und R3 bis Ra aus Äthyl, Allyl, Isoamyl und Phenyl ausgewählt sind.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Komplexe der Formel I herstellt, worin Rj und R2 jeweils die Gruppe -CH2CH(0.

20 C0NH2).CH20-n-C4H9 bedeuten, R3, R5 und R, Äthylgruppen darstellen und R4, Re und Ra Phenylgruppen darstellen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Komplexe der Formel I herstellt, welche im wesentlichen frei sind von jeglichem

25 nicht kombinierten N,N-unsubstituierten Malonylharnstoff.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das geschmolzene Produkt mit kaltem Wasser behandelt, getrocknet und nötigenfalls pulverisiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

30 net, dass man die Verbindungen der Formeln II, III und IV

in Alkohol löst, die Mischung abkühlt und mit Wasser behandelt, wobei sich ein Öl bildet, das mit warmem Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und gewünschten-falls pulverisiert wird.

35