CH633009A5 - Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives - Google Patents

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CH633009A5
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phenyl
optionally substituted
piperazine
formula
alkyl
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CH525781A
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John Pomfret Verge
William Boffey Jamieson
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Lilly Industries Ltd
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Abstract

Phenylpiperazine derivatives of formula (I) <IMAGE> and their pharmaceutically acceptable salts are prepared. R<1> represents benzyl, C1-6 alkyl or an optionally substituted phenyl; R<2> represents an optionally substituted phenyl, R<3> represents hydrogen or C1-4 alkyl, Q represents furan, thiophene, oxazole or thiazole, m is an integer from 1 to 3 and n is 0 or 1. When m is 2 and n is 0, R<1> cannot represent a methyl group when Q is the 5-thiazolyl group. The preparation is carried out by reducing a compound of formula: <IMAGE> in which X represents -CH2-CR<3>=, to form a compound in which n is 0 or 1. The compounds thus obtained are useful in the prophylactic and therapeutic treatment of diseases of immediate hypersensitivity, especially asthma in mammals. These compounds have a low toxicity.

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'une classe nouvelle de dérivés de phénylpipérazine qui présentent une activité pharmacologique intéressante. The present invention relates to a process for the preparation of a new class of phenylpiperazine derivatives which exhibit interesting pharmacological activity.

Le procédé de l'invention porte plus particulièrment sur un dérivé de phénylpipérazine de formule (I): The process of the invention relates more particularly to a phenylpiperazine derivative of formula (I):

60 60

dans laquelle R1 représente Ci-4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par Ci-4 alkyle, Ci-4 alkoxy, nitro ou Ci^haloalkyle et R2 est phényle éventuellement substitué par 65 Ci^haloalkyle. wherein R1 represents C1-4 alkyl or phenyl optionally substituted with C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, nitro or C1-6 haloalkyl and R2 is phenyl optionally substituted with 65 C1-6 haloalkyl.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un furanne de formule (II) 5. Method according to claim 1, characterized in that a furan of formula (II) is prepared

R1-Q-(CHJ -(CKR3) -N dm n R1-Q- (CHJ - (CKR3) -N dm n

/~\ / ~ \

R R

\ / (I) \ / (I)

dans laquelle R1 représente benzyle, Ci-6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué, R2 représente un phényle éventuel- in which R1 represents benzyl, C1-6 alkyl or an optionally substituted phenyl, R2 represents a possible phenyl-

3 3

633009 633009

lement substitué, R3 représente hydrogène ou Ci-4 alkyle, Q représente furanne, thiophène, oxazole ou thiazoie, m représente un nombre de 1 à 3 et n représente 0 ou 1 ; de même que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces composés, à la condition que lorsque m est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe thiazol-5-yle. Lement substituted, R3 represents hydrogen or Ci-4 alkyl, Q represents furan, thiophene, oxazole or thiazoie, m represents a number from 1 to 3 and n represents 0 or 1; as are the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, with the proviso that when m is 2 and n is 0, R1 cannot represent a methyl group when Q is the thiazol-5-yl group.

De préférence, R2 et également R1 lorsqu'il représente phényle, est éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, C1-4 alkyle, C1-4 haloalkyle, amino, C2-4 alkanoylamino, hydroxyle, C1-4 alkoxy, nitro et Ci-4 alkylsulfonamido. Preferably, R2 and also R1 when it represents phenyl, is optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, amino, C2-4 alkanoylamino, hydroxyl, C1-4 alkoxy, nitro and C1-4 alkylsulfonamido.

L'expression «C1-4 alkyle» telle qu'elle est utilisée dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle et t-butyle. L'expression «Cm haloalkyle» se rapporte à un groupe C1-4 alkyle tel que défini ci-dessus substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et inclut des groupes tels que trifluorométhyle et pen-tachlorométhyle. De manière similaire, l'expression «Ci-4 alkoxy» se rapporte au groupe C1-4 prémentionné rattaché à l'intervention d'un atome d'oxygène au groupe phényle. The expression “C1-4 alkyl” as used in the present description relates to a straight or branched chain alkyl group which contains from 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, iso-butyl and t-butyl. The term "Cm haloalkyl" refers to a C1-4 alkyl group as defined above substituted by one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and includes groups such as trifluoromethyl and pen- tachloromethyl. Similarly, the expression "Ci-4 alkoxy" refers to the aforementioned C1-4 group attached to the intervention of an oxygen atom to the phenyl group.

Des classes préférées de composés de formule (I) sont ceux qui comportent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: Preferred classes of compounds of formula (I) are those which have one or more of the following characteristics:

(a) m est 1 et n est 0; (a) m is 1 and n is 0;

(b) Qestthiazoie; (b) Qestthiazoie;

(c) Q est oxazole; (c) Q is oxazole;

(d) Q est thiophène; (d) Q is thiophene;

(e) Q est furanne; (e) Q is furan;

(0 R1 est C1-3 alkyle tel que méthyle ou isopropyle; (0 R1 is C1-3 alkyl such as methyl or isopropyl;

(g) R1 est phényle; (g) R1 is phenyl;

(h) R1 est benzyle; (h) R1 is benzyl;

5 (i) R2 est phényle substitué par un ou deux radicaux méthyle. (I) R2 is phenyl substituted with one or two methyl radicals.

Une classe particulièrement active de dérivés de phénylpipérazine de formule (I) est constituée par: A particularly active class of phenylpiperazine derivatives of formula (I) consists of:

10 des furannes de formule (II) 10 furans of formula (II)

(II) (II)

(CH > 2 m (CH> 2 m

/ /

-N N -N N

w w

R' R '

20 dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, C1-4 alkyle, Ci-4 alkoxy et C1-4 haloalkyle, R2 est phényle éventuellement substitué par C1-4 alkyle, amino, Ci-4 alkylsulfonamido et Ci-4 alkoxy et m représente 1 ou 3, à l'exception des composés 25 dans lequels R1 est phényle non substitué, m est 1 et R2 est phényle non substitué; In which R1 is phenyl optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and C1-4 haloalkyl, R2 is phenyl optionally substituted by C1-4 alkyl, amino, Ci-4 alkylsulfonamido and C1-4 alkoxy and m represents 1 or 3, except the compounds in which R1 is unsubstituted phenyl, m is 1 and R2 is unsubstituted phenyl;

ou dans laquelle R1 est méthyle, m est 1 et R2 est phényle éventuellement substitué par un radical unique choisi parmi halogène, C1-4 alkyle, C1-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyle ou est subs-30 titué deux fois par deux radicaux C1-4 alkyle; or in which R1 is methyl, m is 1 and R2 is phenyl optionally substituted by a single radical chosen from halogen, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 haloalkyl or is substituted twice by two C1 radicals -4 alkyl;

des thiophènes de formule (III): thiophenes of formula (III):

(CH ) 2 m (CH) 2 m

(CHS5) N (CHS5) N

/ /

n not

W W

(III) (III)

dans laquelle R' est phényle, R2 est phényle, phényle substitué une seule fois par Ci-4alkyle ou C1-4 haloalkyle ou substitué deux fois par deux radicaux choisis dans le groupe formé par halogène, C1-4 haloalkyle et C1-4 alkyle, et dans laquelle m est 1 ou 2 et n est 0; in which R ′ is phenyl, R2 is phenyl, phenyl substituted only once by C1-4alkyl or C1-4 haloalkyl or substituted twice by two radicals chosen from the group formed by halogen, C1-4 haloalkyl and C1-4 alkyl, and wherein m is 1 or 2 and n is 0;

ou dans laquelle m est 1, n est 1 et R3 est éthyle; des oxazoles de formule (IV): or wherein m is 1, n is 1 and R3 is ethyl; oxazoles of formula (IV):

40 dans laquelle R1 est benzyle, R2 est phényle ou p-halophé-nyle; Wherein R1 is benzyl, R2 is phenyl or p-halophenyl;

ou des thiazoles de formule (VI) or thiazoles of formula (VI)

1 1

(IV) (IV)

(C3J (C3J

2 m 2 m

/ /

i i

\ \

\ / \ /

(VI) (VI)

N NOT

N NOT

\ / \ /

dans laquelle R1 représente C1-4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par Ci-4alkyle, Ci-4alkoxy, nitro ou dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par 55 Ci-4haloalkyle et R2 est phényle éventuellement substitué par Ci-4alkoxy ou halogène, R2 est phényle éventuellement subs- Ci-4haloalkyle; in which R1 represents C1-4 alkyl or phenyl optionally substituted by Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, nitro or in which R1 is phenyl optionally substituted by 55 Ci-4haloalkyle and R2 is phenyl optionally substituted by Ci-4alkoxy or halogen, R2 is optionally subs- C1-4haloalkyl phenyl;

titué par Ci-4alkyle, Ci-4haloalkyle, halogène, amino ou ainsi que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces titrated by Ci-4alkyle, Ci-4haloalkyle, halogen, amino or as well as the pharmaceutically acceptable salts of these

C2-4alkanoylamino et m est 1 ou 2; des thiazoles de formule (V) C2-4alkanoylamino and m is 1 or 2; thiazoles of formula (V)

// //

/ \ a / \ at

—CH N N - R —CH N N - R

r* w r * w

(v) (v)

composes. compounds.

De préférence, dans les dérivés précités, et dans le cas où 60 c'est applicable, m représente 1. Preferably, in the abovementioned derivatives, and where 60 is applicable, m represents 1.

Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont les suivants: Particularly preferred compounds of formula (I) are the following:

l-[2-(5-phénylthiophène-2-yl)éthyl]-4-phénylpipérazine; 65 1 -(5-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipéra-zine; 1- [2- (5-phenylthiophene-2-yl) ethyl] -4-phenylpiperazine; 65 1 - (5-methylfuran-2-ylmethyl) -4- (3-chlorophenyl) piperazine;

l-[5-(4-méthoxyphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-phénylpipé-razine; 1- [5- (4-methoxyphenyl) -furan-2-ylmethyl] -4-phenylpipe-razine;

633009 633009

l-[5-(3,4-diméthylphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-phénylpi-pérazine; 1- [5- (3,4-dimethylphenyl) -furan-2-ylmethyl] -4-phenylpi-perazine;

1 —(3-[5-(3,4-dichlorophényl)-furanne-2-yl]prop-1 -yl}-4-(4-méthylphényl)pipérazine; 1 -[2-(5-phénylthiophèn-2-yl)but-1 -yl]-4-phénylpipérazine; l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(3,4-diméthyl-phényl)pipérazine; 1 - (3- [5- (3,4-dichlorophenyl) -furan-2-yl] prop-1 -yl} -4- (4-methylphenyl) piperazine; 1 - [2- (5-phenylthiophen-2- yl) but-1-yl] -4-phenylpiperazine; 1- (5-phenylthiophen-2-ylmethyl) -4- (3,4-dimethyl-phenyl) piperazine;

l-[3-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(4-méthyl-phényl)pipérazine; 1- [3- (5-phenylfuran-2-yl) prop-1-yl] -4- (4-methyl-phenyl) piperazine;

l-[5-(4-méthoxyphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-(4-méthyl-phényl)pipérazine; 1- [5- (4-methoxyphenyl) -furan-2-ylmethyl] -4- (4-methyl-phenyl) piperazine;

l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine; 1- (5-phenyloxazol-2-ylmethyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine;

l-(2-benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 1- (2-benzylthiazol-4-ylmethyl) -4-phenylpiperazine;

et les sels d'addition avec les acides qui sont pharmaceutiquement admissibles de ces composés. and the addition salts with acids which are pharmaceutically acceptable of these compounds.

D'autres exemples illustratifs des nouveaux composés de l'invention sont: Other illustrative examples of the new compounds of the invention are:

l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipéra-zine: 1- (5-phenylthiophen-2-ylmethyl) -4- (3-chlorophenyl) piperazine:

l-(5-phénylthiophène-2-ylméthyl)-4-(4-méthoxy-phényl)pipérazine; 1- (5-phenylthiophene-2-ylmethyl) -4- (4-methoxy-phenyl) piperazine;

l-[5-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-furanne-2-ylmé-thyl]-4-(4-fluorophényl)pipérazine; 1- [5- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -furan-2-ylmé-thyl] -4- (4-fluorophenyl) piperazine;

l-[3-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipérazine; 1- [3- (5-phenylfuran-2-yl) prop-1-yl] -4- (3-trifluoromethyl-phenyl) piperazine;

l-(2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-(3-chlorophényI)pipéra-zine; 1- (2-methylthiazol-4-ylmethyl) -4- (3-chlorophenyl) piperazine;

l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-aminophényl)pipéra-zine; 1- [2- (4-phenylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-aminophenyl) piperazine;

l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipéra-zine; 1- [2- (4-phenylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-nitrophenyl) piperazine;

l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 1- (5-phenyloxazol-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine;

l-[4-(3-trifluorométhylphényl)-thiazol-2-ylméthyl]-4-phényl- l- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -thiazol-2-ylmethyl] -4-phenyl-

pipérazine; piperazine;

l-(4-phénylthiazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 1- (4-phenylthiazol-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine;

l--{2-[5-(4-chlorophényl)oxazol-2-yl]-éthyl}-4-phénylpipéra- l - {2- [5- (4-chlorophenyl) oxazol-2-yl] -ethyl} -4-phenylpiperera-

zine; Zine;

l-[2-(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine; 1- [2- (5-phenyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine;

l-[2-(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipé-razine; 1- [2- (5-phenyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -pipe-razine;

1 -[1 -(5-phényloxazol-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthyl phényl)-pipérazine; 1 - [1 - (5-phenyloxazol-2-yl) prop-2-yl] -4- (4-methyl phenyl) -piperazine;

1 -[ 1 -(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine; 1 - [1 - (5-phenyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (4-methylphenyl) -piperazine;

l-(5-phênyloxazol-2-ylméthyl)-3-méthyl-4-(4-méthyl-phényl)-pipérazine; 1- (5-phenyloxazol-2-ylmethyl) -3-methyl-4- (4-methyl-phenyl) -piperazine;

l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-2,3-diméthyl-4-(4-méthyl-phényl)-pipérazine; 1- (5-phenyloxazol-2-ylmethyl) -2,3-dimethyl-4- (4-methyl-phenyl) -piperazine;

l-{2-[4-(chlorophényl)-thiazol-2-yI]éthyl}-4-phénylpipéra-zine; 1- {2- [4- (chlorophenyl) -thiazol-2-yI] ethyl} -4-phenylpiperazine;

l-[2-(4-phénylthiazoI-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine; 1- [2- (4-phenylthiazoI-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine;

l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipé-razine; 1- [2- (4-phenylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -pipe-razine;

1 -[ 1 -(4-phénylthiazol-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthyl phényl)-pipérazine; 1 - [1 - (4-phenylthiazol-2-yl) prop-2-yl] -4- (4-methyl phenyl) -piperazine;

1 -[ 1 -(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine; 1 - [1 - (4-phenylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-methylphenyl) -piperazine;

l-(4-phénylthiazol-2-yIméthyl)-4-(4-méthanesulfonamido-phényl)-pipérazine; 1- (4-phenylthiazol-2-yImethyl) -4- (4-methanesulfonamido-phenyl) -piperazine;

l--{2-[5-(4-chlorophényl)-furanne-2-yl]éthyl}-4-phénylpipé-razine; l - {2- [5- (4-chlorophenyl) -furan-2-yl] ethyl} -4-phenylpipe-razine;

l-[2-(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine; 1- [2- (5-phenylfuran-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine;

l-[2-(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipé-razine; 1- [2- (5-phenylfuran-2-yl) ethyl] -4- (4-methoxyphenyl) -pipe-razine;

1 -[1 -(5-phénylfuranne-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthylphényl-pipérazine; 1 - [1 - (5-phenylfuran-2-yl) prop-2-yl] -4- (4-methylphenyl-piperazine;

s 1 -[1 -(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipé-razine; s 1 - [1 - (5-phenylfuran-2-yl) ethyl] -4- (4-methylphenyl) -pipe-razine;

l-(5-phénylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine; 1- (5-phenylfuran-2-ylmethyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine;

l-(5-phénylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthanesulfonamido-io phényl)-pipérazine; 1- (5-phenylfuran-2-ylmethyl) -4- (4-methanesulfonamido-10 phenyl) -piperazine;

1 -[4-phénylthiazol-2-yl)but-1 -yl]-4-phénylpipérazine; 1 - [4-phenylthiazol-2-yl) but-1-yl] -4-phenylpiperazine;

l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipé- l- (5-phenylthiophen-2-ylmethyl) -4- (4-methylphenyl) -pipe-

razine; razine;

l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; is 1 -(5-méthyloxazoI-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 1- (5-phenylthiophen-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine; is 1 - (5-methyloxazoI-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine;

l-(4-méthyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine; 1- (4-methyloxazol-2-ylmethyl) -4- (4-methylphenyl) -piperazine;

l-[2-(5-méthyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine; 1- [2- (5-methyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine;

20 1 -[2-(4-méthyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)-pipéra-zine; 1 - [2- (4-methyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (3-methylphenyl) -piperazine;

1 -[3-(5-méthyloxazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine; 1 - [3- (5-methyloxazol-2-yl) prop-1 -yl] -4- (2-chloro-phenyl) piperazine;

l-(5-benzyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine; 25 1 -(4-benzyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-acétylaminophény l)pipé-razine; 1- (5-benzyloxazol-2-ylmethyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine; 1 - (4-benzyloxazol-2-ylmethyl) -4- (4-acetylaminopheny 1) pipé-razine;

l-[2-(5-benzyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine; l-[2-(5-benzyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipérazine; 1 -[3-(5benzyloxazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(4-éthoxyphényl)pipé-30 razine; 1- [2- (5-benzyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (4-nitrophenyl) piperazine; 1- [2- (5-benzyloxazol-2-yl) ethyl] -4- (4-ethylphenyl) piperazine; 1 - [3- (5benzyloxazol-2-yl) prop-1 -yl] -4- (4-ethoxyphenyl) pipé-30 razine;

l-(5-méthylthiazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 1- (5-methylthiazol-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine;

l-(4-méthylthiazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipéra- l- (4-methylthiazol-2-ylmethyl) -4- (4-methylphenyl) pipera-

zine; Zine;

l-[2-(5-méthylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipéra-35 zine; 1- [2- (5-methylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) pipera-zine;

l-[2-(4-méthylthiazol-2-yl)éthyl])-4-(3-méthylphényl)pipéra-zine; 1- [2- (4-methylthiazol-2-yl) ethyl]) - 4- (3-methylphenyl) piperazine;

1 -[3-(5-méthylthiazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine; 40 1 -(5-benzylthiazol-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine; l-(4-benzylthiazol-2-ylméthyl)-4-(3-acétylamino-phényl)pipérazine; 1 - [3- (5-methylthiazol-2-yl) prop-1 -yl] -4- (2-chloro-phenyl) piperazine; 40 1 - (5-benzylthiazol-2-ylmethyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine; 1- (4-benzylthiazol-2-ylmethyl) -4- (3-acetylamino-phenyl) piperazine;

l-[2-(5-benzylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-aminophényl)pipéra-zine; 1- [2- (5-benzylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-aminophenyl) piperazine;

45 l-[2-(5-benzylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipérazine; 1 -t3-(5-benzylthiazol-2-yl)prop-1 -yl](4-éthoxyphényl)pipéra-zine; 45 1- [2- (5-benzylthiazol-2-yl) ethyl] -4- (4-ethylphenyl) piperazine; 1 -t3- (5-benzylthiazol-2-yl) prop-1 -yl] (4-ethoxyphenyl) piperazine;

l-(5-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; l-(4-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipéra-50 zine; 1- (5-methylfuran-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine; 1- (4-methylfuran-2-ylmethyl) -4- (4-methylphenyl) pipera-50 zine;

l-[2-(5-méthylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine; 1- [2- (5-methylfuran-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) -piperazine;

l-[2-(4-méthylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)-pipé-razine; 1- [2- (4-methylfuran-2-yl) ethyl] -4- (3-methylphenyl) -pipe-razine;

55 l-[3-(5-méthylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine; 55 1- [3- (5-methylfuran-2-yl) prop-1-yl] -4- (2-chloro-phenyl) piperazine;

l-(5-benzylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine; l-(4-benzylfuranne-2-ylmêthyl)-4-(3-acêtylamino-phényl)pipérazine; 1- (5-benzylfuran-2-ylmethyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine; 1- (4-benzylfuran-2-ylmethyl) -4- (3-acetylamino-phenyl) piperazine;

60 1 -[2-(5-benzylfuranne-2-y l)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipéra-zine; 60 1 - [2- (5-benzylfuran-2-yl) ethyl] -4- (4-ethylphenyl) piperazine;

1 -[3-(5-benzylfuranne-2-yl)prop-1 -yl]-4-(4-éthoxy-phényl)pipérazine; 1 - [3- (5-benzylfuran-2-yl) prop-1 -yl] -4- (4-ethoxy-phenyl) piperazine;

l-(5-méthylthiophèn-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 65 1 -(4-méthylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphény l)-pipé-razine; 1- (5-methylthiophen-2-ylmethyl) -4-phenylpiperazine; 65 1 - (4-methylthiophen-2-ylmethyl) -4- (4-methylpheny 1) -pipe-razine;

l-[2-(5-méthylthiophèn-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipéra-zine; 1- [2- (5-methylthiophen-2-yl) ethyl] -4- (4-chlorophenyl) piperazine;

5 5

633009 633009

l-[2-(4-méthylthiophèn-2-yl)éthyl]-4-(3-méthyIphényIpipéra-zine; 1- [2- (4-methylthiophen-2-yl) ethyl] -4- (3-methylPhényIpipérazine;

1 -[3-(5-méthylthiophèn-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine; 1 - [3- (5-methylthiophen-2-yl) prop-1 -yl] -4- (2-chloro-phenyl) piperazine;

l-(5-benzylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipéra-zine; 1- (5-benzylthiophen-2-ylmethyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine;

l-(4-benzylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(3-acétyIamino-phényl)pipérazine; 1- (4-benzylthiophen-2-ylmethyl) -4- (3-acetylamino-phenyl) piperazine;

l-[2-(5-benzyIthiophèn-2-yI)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipéra-zine; 1- [2- (5-benzyIthiophen-2-yI) ethyl] -4- (4-nitrophenyl) piperazine;

l-[2-(5-benzylthiophèn-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipéra-zine; 1- [2- (5-benzylthiophen-2-yl) ethyl] -4- (4-ethylphenyl) piperazine;

1 -[3-(5-benzylthiophèn-2-yl)prop-1 -yl-4-(4-éthoxy-phény!)pipérazine; 1 - [3- (5-benzylthiophen-2-yl) prop-1 -yl-4- (4-ethoxy-pheny!) Piperazine;

et les sels d'addition avec les acides qui sont pharmaceutiquement admissibles de ces composés. and the addition salts with acids which are pharmaceutically acceptable of these compounds.

Le procédé selon l'invention pour la préparation de dérivés de pipérazine de formule (I), ou des sels d'addition avec les acides de ceux-ci comporte: The process according to the invention for the preparation of piperazine derivatives of formula (I), or addition salts with the acids thereof, comprises:

la réduction d'un composé de formule aVccivVi— x— N N-*2 reduction of a compound of formula aVccivVi— x— N N- * 2

\ / (IX) \ / (IX)

dans laquelle X représente -CH2-CR3= pour former un composé dans lequel n est 0 ou 1. in which X represents -CH2-CR3 = to form a compound in which n is 0 or 1.

La réduction des composés de formule dans laquelle X représente -CH2-CR3 peut s'effectuer en utilisant des conditions de réaction décrites dans J.A.C.S. 93,2897-2904 (1971) ou dans Synthesis 135-146 (1975). La réduction est de préférence réalisée en utilisant du cyanoborohydrure de sodium mais d'autres formes de réduction, par exemple une hydrogénation catalytique ou l'utilisation d'autres agents de réduction chimiques convenables est possible. Comme indiqué précédemment, la réaction se déroule de préférence dans un domaine de température de 0 à 80°C. The reduction of the compounds of formula in which X represents -CH2-CR3 can be carried out using reaction conditions described in J.A.C.S. 93,2897-2904 (1971) or in Synthesis 135-146 (1975). The reduction is preferably carried out using sodium cyanoborohydride but other forms of reduction, for example catalytic hydrogenation or the use of other suitable chemical reducing agents is possible. As indicated above, the reaction preferably takes place in a temperature range from 0 to 80 ° C.

Les composés de formule (I) obtenus par les procédés prémentionnés peuvent être isolés tels quels ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide. The compounds of formula (I) obtained by the aforementioned processes can be isolated as such or in the form of an addition salt with an acid.

Les sels d'addition avec un acide sont de préférence des sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement admissibles, avec des acides convenables tels que ceux qu'on obtient avec des acides inorganiques comme par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phos-phorique ou avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartrique, citrique, salicylique, o-acétoxybenzoïque, nicotinique ou isonicoti-nique, et des acides sulfoniques organiques par exemple l'acide méthane sulfonique, éthane sulfonique, 2-hydroxy-éthane sulfonique, p-toluène-sulfonique, ou naphtalène-2-sulfonique. En plus des sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels relèvent également de l'invention à savoir des sels d'addition acides tels que ceux que l'on obtient par exemple avec l'acide picrique ou oxalique; ces derniers peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés ou pour la production d'autres sels d'addition avec les acides, par exemple les sels d'addition pharmaceutiquement admissibles ou encore peuvent être utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification des bases. The addition salts with an acid are preferably non-toxic addition salts, pharmaceutically acceptable, with suitable acids such as those obtained with inorganic acids such as for example hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric acid. or phos-phoric or with organic acids such as organic carboxylic acids, for example glycolic, maleic, hydroxymaleic, malic, tartaric, citric, salicylic, o-acetoxybenzoic, nicotinic or isonicotonic acid, and organic sulfonic acids for example methane sulfonic acid, ethane sulfonic, 2-hydroxyethane sulfonic, p-toluene-sulfonic, or naphthalene-2-sulfonic. In addition to the addition salts with pharmaceutically acceptable acids, other salts also fall within the scope of the invention, namely acid addition salts such as those obtained for example with picric or oxalic acid; the latter can be used as intermediates in the purification of the compounds or for the production of other addition salts with acids, for example the pharmaceutically admissible addition salts or can also be useful for the identification, characterization or purification of bases.

Un sel d'addition avec un acide obtenu peut être transformé en composé libre par des procédés connus, par exemple en traitant à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde ou un alkoxyde métallique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux à savoir l'hydro-xyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium; avec un carbonate s métallique tel qu'un carbonate ou un hydrogénocarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, avec de l'ammoniac ou avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyle ou encore avec n'importe quel autre réactif convenable. An addition salt with an acid obtained can be converted into the free compound by known methods, for example by treating with a base such as a hydroxide or a metal alkoxide, for example an alkali metal hydroxide or of an alkaline earth metal, namely lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide; with a metal carbonate such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, with ammonia or with a hydroxyl ion exchange preparation or with any other suitable reagent.

Un sel d'addition avec un acide obtenu peut être transit) formé en un autre sel d'addition avec un acide par des procédés connus; par exemple, un sel d'un acide inorganique peut être traité par un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide dans un diluant convenable, dans lequel le sel inorganique obtenu est inso-15 lubie permettant ainsi de le retirer du milieu réactionnel. Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en un autre sel d'addition avec un acide par traitement à l'aide d'une préparation échangeuse d'anions. An addition salt with an acid obtained can be transit) formed into another addition salt with an acid by known methods; for example, a salt of an inorganic acid may be treated with a metal salt, for example a sodium, barium or silver salt of an acid in a suitable diluent, in which the inorganic salt obtained is insoluble. fad thus allowing it to be removed from the reaction medium. An acid addition salt can be converted to another acid addition salt by treatment with an anion exchange preparation.

Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutique-20 ment acceptables ont montré des propriétés utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies d'hypersensibilité immédiate, incluant l'asthme des mammifères. Les composés présentent une faible toxicité. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts have shown properties useful in the prophylactic and therapeutic treatment of immediate hypersensitivity diseases, including mammalian asthma. The compounds have low toxicity.

Les composés obtenus par le procédé de la présente inven-25 tion peuvent être administrés par différentes voies et à cet effet peuvent être présentés sous forme de compositions de formes différentes. Ainsi, les composés ou compositions peuvent être administrés par voie orale, rectale, topique ou parentérale (par exemple par injection ou par infusion intra-30 veineuse continue ou discontinue) sous forme par exemple de comprimés, losanges, comprimés à sucer, cachets, sachets, élixirs, suspensions, suppositoires, aérosols, onguents ou pommades (contenant par exemple de 1 à 10% en poids d'un composé actif dans une base convenable) de capsules de géla-35 tine molle ou dure, de solutions ou de suspensions d'injection dans des milieux physiologiquement admissibles ou de poudres sous emballage stérile adsorbées sur un support matériel permettant de préparer des solutions d'injection. The compounds obtained by the process of the present invention can be administered by different routes and for this purpose can be presented in the form of compositions of different forms. Thus, the compounds or compositions can be administered orally, rectally, topically or parenterally (for example by injection or by continuous or discontinuous intravenous infusion) in the form, for example, of tablets, diamonds, sucking tablets, cachets, sachets , elixirs, suspensions, suppositories, aerosols, ointments or ointments (containing for example from 1 to 10% by weight of an active compound in a suitable base) of soft or hard gelatin capsules, solutions or suspensions of injection into physiologically acceptable media or of powders in sterile packaging adsorbed on a material support making it possible to prepare injection solutions.

Avantageusement à cet effet, les compositions peuvent être 40 prévues sous forme de dosage unitaire qui contiennent de préférence chacune de 5 à 500 mg (de 5,0 à 50 mg dans le cas d'administration parentérale, de 5,0 à 50 mg dans le cas d'inhalation et de 25 à 500 mg dans le cas d'une administration orale ou rectale) d'un composé de formule I. Des posologies 45 variant de 0,5 à 300 mg/kg par jour, de préférence de 0,5 à 20 mg/kg de composant actif peuvent être appliquées bien que l'on comprendra que la quantité de composé ou de composés de formule (I) qui sera effectivement administrée sera déterminée par le médecin traitant, compte tenu des circons-50 tances particulières, incluant l'état à traiter, le choix du composé administré et le choix de la voie d'administration et par conséquent, la zone de dosage et la posologie précitée, ne limitent en aucune manière la portée de la présente invention. Advantageously for this purpose, the compositions can be provided in unit dosage form which preferably each contain from 5 to 500 mg (from 5.0 to 50 mg in the case of parenteral administration, from 5.0 to 50 mg in in the case of inhalation and from 25 to 500 mg in the case of oral or rectal administration) of a compound of formula I. Doses 45 varying from 0.5 to 300 mg / kg per day, preferably from 0 , 5 to 20 mg / kg of active component can be applied although it will be understood that the amount of compound or compounds of formula (I) which will actually be administered will be determined by the attending physician, taking into account the circumstances. Particular, including the state to be treated, the choice of the compound administered and the choice of the route of administration and therefore, the aforementioned dosage area and dosage, in no way limit the scope of the present invention.

Les compositions seront normalement constituées par au 55 moins un composé de formule I avec un support ou dilué par un support ou encore enrobé ou encapsulé dans un support ingérable sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un emballage en papier ou d'un autre emballage ou encore dans un emballage à jeter tel qu'une ampoule. Le support ou 60 diluant peut être une matière solide, semi-solide ou liquide, qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour la substance thérapeutiquement active. The compositions will normally consist of at least one compound of formula I with a support or diluted with a support or else coated or encapsulated in an ingestible support in the form of a capsule, a sachet, a cachet, paper packaging or other packaging or in disposable packaging such as an ampoule. The carrier or diluent can be a solid, semi-solid or liquid material, which serves as a vehicle, excipient or medium for the therapeutically active substance.

Quelques exemples de diluants ou supports qui peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la pré-65 sente invention sont: le lactose, le dextrose, le sucrose, le sor-bitol, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine tendre blanche, le kaolin, le dioxyde de silicium pyrogéné, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, Some examples of diluents or carriers which can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention are: lactose, dextrose, sucrose, sor-bitol, mannitol, propylene glycol, liquid paraffin, tender paraffin white, kaolin, fumed silicon dioxide, microcrystalline cellulose, calcium silicate,

633009 633009

6 6

la silice, la poly vinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l'huile de théobromine, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthyl cellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan, le lactate d'éthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le trio-léate de sorbitan, le sesquioléate de sorbitan et l'alcool oléy-lique ainsi que des gaz propulseurs tels que le trichloromono-fluorométhane, le dichlorodifluorométhane et le dichloroté-trafluoroéthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher le collage et l'adhérence des ingrédients en poudre aux matrices et aux poinçons des presses. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou l'huile minérale. silica, polyvinylpyrrolidone, cetostearyl alcohol, starch, modified starches, acacia gum, calcium phosphate, cocoa butter, ethoxylated esters, theobromine oil, d oil peanut, alginates, tragacanth, gelatin, BP syrup, methyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, ethyl lactate, methyl and propyl hydroxybenzoate, sorbitan trio-leate, sorbitan sesquioleate and oleyl alcohol as well as propellants such as trichloromono-fluoromethane, dichlorodifluoromethane and dichloroté-trafluoroethane. In the case of tablets, a lubricant can be incorporated to prevent sticking and adhesion of the powdered ingredients to the dies and punches of the presses. For this purpose, it is possible to use, for example, aluminum, magnesium or calcium stearates, talc or mineral oil.

L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent: The invention will be illustrated in more detail in the following examples:

Exemple 1 Example 1

l-[5-(3,4-diméthylphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-phényl-pipérazine l- [5- (3,4-dimethylphenyl) -furan-2-ylmethyl] -4-phenyl-piperazine

4,0 g (0,02 mole) de 5-(3,4-diméthylphényl)-furanne-2-car-boxaldéhyde préparé par le procédé de C. S. Davis et G.S. Lougheed J.Het.Chem. 4153, (1967), sont ajoutés rapidement à une solution agitée de 3,2 g (0,02 mole) de N-phé-nylpipérazine dans 30 ml de méthanol amenés à pH 7 (en utilisant MeOH/HCl). Après 30 minutes, une solution de 0,48 g (0,0075 mole) de cyanoborohydrure de sodium dans 10 ml de méthanol est ajoutée goutte à goutte et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. Après avoir éliminé le méthanol par évaporation, le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice. Les fractions contenant le composé souhaité sont combinées, évaporées et le solide cristallin qui se forme est recristallisé dans l'éther de pétrole s 60/80°C pour donner le composé du titre, Pf. 110°C. 4.0 g (0.02 mole) of 5- (3,4-dimethylphenyl) -furan-2-car-boxaldehyde prepared by the method of C. S. Davis and G.S. Lougheed J.Het.Chem. 4153, (1967), are quickly added to a stirred solution of 3.2 g (0.02 mole) of N-phe-nylpiperazine in 30 ml of methanol brought to pH 7 (using MeOH / HCl). After 30 minutes, a solution of 0.48 g (0.0075 mol) of sodium cyanoborohydride in 10 ml of methanol is added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After removing the methanol by evaporation, the solid obtained is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the desired compound are combined, evaporated and the crystalline solid which forms is recrystallized from petroleum ether at 60/80 ° C to give the title compound, mp 110 ° C.

De manière similaire, on a préparé les composés suivants: Similarly, the following compounds were prepared:

Exemple 2 Example 2

l-[5-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-furanne-2-ylmé-îo thyl]-4-(4-fluorophényl)pipérazine 1- [5- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -furan-2-ylmé-îo thyl] -4- (4-fluorophenyl) piperazine

Pf. 94°C. Mp 94 ° C.

Exemple 3 Example 3

l-[5-(4-chlorophényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-(4-nitro-15 phénylpipérazine l- [5- (4-chlorophenyl) -furan-2-ylmethyl] -4- (4-nitro-phenylpiperazine)

Pf. 149°C. Mp 149 ° C.

Exemple 4 Example 4

l-[5-(4-méthoxyphényl)furanne-2-ylméthyl]-4-(4-méthyl-20 phénylpipérazine 1- [5- (4-methoxyphenyl) furan-2-ylmethyl] -4- (4-methyl-20 phenylpiperazine)

Pf. 138°C. Mp 138 ° C.

Exemple 5 Example 5

Monochlorhydrate de l-[5-(3,4-dichlorophényl)furanne-25 2-ylméthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine 1- [5- (3,4-Dichlorophenyl) furan-2-ylmethyl] -4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine monohydrochloride

Pf. 210°C. Mp 210 ° C.

Exemple 6 Example 6

l-(5-phénylthiophène-2-ylméthyl)-4-(3,4-dichloro-30 phénylpipérazine 1- (5-phenylthiophene-2-ylmethyl) -4- (3,4-dichloro-30 phenylpiperazine)

Pf. 140°C. Mp 140 ° C.

B B

Claims (7)

633009 633009 2 2 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de phénylpipéra-zine de formule (I) CLAIMS 1. Process for the preparation of a phenylpiperazine derivative of formula (I) R'-Q-CCH ) -(CHR3) d ni R'-Q-CCH) - (CHR3) d ni / \ / \ ) - N N -\ / ) - N N - \ / (CH.) -2 □ (CH.) -2 □ (II) 2 (II) 2 R R (I) (I) » " N N— R N N— R V_/ V_ / dans laquelle R1 représente benzyle, Ci-6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué; R2 représente un phényle éventuellement substitué, R3 représente hydrogène ou Ci-4 alkyle, Q représente furanne, thiophène, oxazole ou thiazoie, m représente un nombre de 1 à 3 et n représente 0 ou 1, de même que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces composés, à la condition que lorsque m est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe thiazol-5-yle, caractérisé en ce qu'il comporte: wherein R1 represents benzyl, C1-6 alkyl or optionally substituted phenyl; R2 represents an optionally substituted phenyl, R3 represents hydrogen or C1-4 alkyl, Q represents furan, thiophene, oxazole or thiazoie, m represents a number from 1 to 3 and n represents 0 or 1, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, provided that when m is 2 and n is 0, R1 cannot represent a methyl group when Q is the thiazol-5-yl group, characterized in that it comprises: la réduction d'un composé de formule: reduction of a compound of formula: /A /AT —X—N N —X — N N w w R R S S (V) (V) dans laquelle R1 est benzyle, R2 est phényle ou p-halophé-nyle. wherein R1 is benzyl, R2 is phenyl or p-halophenyl. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiazoie de formule (VI) 4. Method according to claim 1, characterized in that a thiazoie of formula (VI) is prepared dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, Ci-4alkyle, io Ci-4alkoxy et Ci-4haloalkyle, R2 est phényle éventuellement substitué par Ci-4alkyle, amino, Ci-4 alkyl-sulfonamido et Ci-4alköxy et m représente 1 ou 3, à l'exception des composés dans lesquels R' est phényle non substitué, m est 1 et R2 est phényle non substitué; in which R1 is phenyl optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen, Ci-4alkyl, io Ci-4alkoxy and Ci-4haloalkyle, R2 is phenyl optionally substituted by Ci-4alkyl, amino, Ci-4 alkyl-sulfonamido and Ci- 4alköxy and m represents 1 or 3, with the exception of the compounds in which R 'is unsubstituted phenyl, m is 1 and R2 is unsubstituted phenyl; 15 ou dans laquelle R1 est méthyle, m est 1 et R2 est phényle éventuellement substitué par un radical unique choisi parmi halogène, CMalkyle, C1-4 alkoxy, Ci-4haloalkyle ou est substitué deux fois par deux radicaux Ci-4 alkyle. Or in which R1 is methyl, m is 1 and R2 is phenyl optionally substituted by a single radical chosen from halogen, CMalkyl, C1-4 alkoxy, C1-4haloalkyl or is twice substituted by two C1-4 alkyl radicals. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 20 prépare un oxazole de formule (IV): 6. Method according to claim 1, characterized in that an oxazole of formula (IV) is prepared: (IX) (IX) 25 25 R R (CH J ' (CH I ' 2 m dans laquelle X représente -CH2-CR3= pour former un composé dans lequel n est 0 ou 1. 2 m in which X represents -CH2-CR3 = to form a compound in which n is 0 or 1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, Ci-4alkyle, Ci-4hyloalkyle, amino, C2-4alkanoylamino, hydroxyle, Ci-talkoxy, nitro et Ci-4aIkylsulfonamido. 2. Method according to claim 1, characterized in that R1 and R2 independently represent phenyl optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen, Ci-4alkyl, Ci-4hyloalkyle, amino, C2-4alkanoylamino, hydroxyl, Ci-talkoxy, nitro and Ci-4aIkylsulfonamido. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare un thiazoie de formule (V) 3. Method according to claim 1 characterized in that a thiazoie of formula (V) is prepared (IV) (IV) s2 s2 dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par 30 Ci-4alkoxy ou halogène, R2 est phényle éventuellement substitué par Ci-4alkyle, CMhaloalkyle, halogène, amino ou C2-4alkanoylamino et m est 1 ou 2. wherein R1 is phenyl optionally substituted with C1-4alkoxy or halogen, R2 is phenyl optionally substituted with C1-4alkyl, CMhaloalkyl, halogen, amino or C2-4alkanoylamino and m is 1 or 2. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiophène de formule (III) 7. Method according to claim 1, characterized in that a thiophene of formula (III) is prepared. 35 * 35 * (III ) (III) R R (GHJ; (GHJ; 2 m 2 m / / -N -NOT Y Y v_y v_y R" R " dans laquelle R1 est phényle, R2 est phényle, phényle substitué une seule fois par Ci-4 alkyle ou Ci-4 haloalkyle ou subs-45 titué deux fois par deux radicaux choisis dans le groupe formé par halogène, Ci-4 haloalkyle et C1-4 alkyle, et dans laquelle m est 1 ou 2. in which R1 is phenyl, R2 is phenyl, phenyl substituted only once by C1-4 alkyl or C1-4 haloalkyl or subs-45 twice substituted by two radicals chosen from the group formed by halogen, C1-4 haloalkyl and C1- 4 alkyl, and in which m is 1 or 2. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la l-(2-benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipéra-50 zine. 8. Method according to claim 3, characterized in that one prepares the l- (2-benzylthiazol-4-ylmethyl) -4-phenylpipera-50 zine. (VI) (VI) N N N N W W R R 55 55
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE3142608A1 (en) * 1981-10-28 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen POLYAZO DYES
JPH07157477A (en) * 1993-12-02 1995-06-20 Asahi Kagaku Kogyo Kk Method for producing thiazole derivative
NZ281718A (en) * 1994-03-11 1997-08-22 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclically-substituted (condensed) thiazoles
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DZ3292A1 (en) * 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Novel 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds
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EP2562168B1 (en) * 2006-02-28 2014-04-16 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors

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