CH633012A5 - Verfahren zur herstellung von 7-0-alkylnogarolen und der entsprechenden acylderivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-0-alkylnogarolen und der entsprechenden acylderivate. Download PDF

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CH633012A5
CH633012A5 CH1443477A CH1443477A CH633012A5 CH 633012 A5 CH633012 A5 CH 633012A5 CH 1443477 A CH1443477 A CH 1443477A CH 1443477 A CH1443477 A CH 1443477A CH 633012 A5 CH633012 A5 CH 633012A5
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acid
carboxylic acid
alkylnogarols
nogamycin
alcoholysis
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Paul Fears Wiley
David Joe Houser
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Upjohn Co
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-O-Alkylnogarolen, sowie isomeren Formen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Acylderivaten der 7-O-Alkylnogarole.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die 7-O-Alkylnogarole ausgehend von einem Produkt erzeugt,
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das aus dem bereits bekannten Antibiotikum Nogalamycin hergestellt werden kann.
In der USA-Patentschrift Nr. 3 183 157 ist das bekannte Antibiotikum Nogalamycin sowie auch ein Verfahren zu dessen Herstellung beschrieben. Das Nogalamycin weist die durch die folgende Formel I angegebene Struktur auf:
4T IIS
OH 0
(I)
CH30/Ë~ o 0
*TCHa ) »'
W"
f OCHa OCHa
In der USA-Patentschrift Nr. 3 501 569 werden die Antibiotika Nogalarol und Nogalaren beschrieben, die durch eine saure Hydrolyse von Nogalamycin erzeugt werden, sowie auch das o-Methylnogalarol, das durch eine saure Me-thanolyse des Nogalamycines oder des Nogalaroles erhalten wurde.
Die Nogalamycininsäure wird durch eine chemische Modifikation von Nogalamycin hergestellt. Die Struktur der Nogalamycinsäure wird durch die folgende Formel II
(II)
:h3 oh
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(III)
veranschaulicht wird.
Es hat sich jetzt überraschenderweise gezeigt, dass neue Antibiotika hergestellt werden können, indem man das No-25 gamycin einer sauren Alkoholyse unterwirft.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 7-O-Alkylnogarolen der folgenden Formel IV
30
CHa
40
(IV)
OH OR
in welchen
R ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,
45 sowie von isomeren Formen und den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Nogamycin der Formel III
50
veranschaulicht.
Die Nogalamycinsäure kann in Nogamycin umgewandelt werden, indem man sie mit Dimethylformamid zusammenbringt. Das Nogamycin besitzt eine Struktur die durch die 60 folgende Formel III
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(III)
CHaO/I.TO,0
i'CH3 \
yi/1
OCHa OCHa
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einer sauren Alkoholyse bei einer Temperatur unterwirft, die im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur liegt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfin-dungsgemässen Verfahrens wird zur Durchführung der Alkoholyse ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine isomere Form eines derartigen Alkohols verwendet. Als Beispiele für geeignete Alkohole seien Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-ButanoI und Isobutanol genannt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens muss die Alkoholyse unter sauren Bedingungen ablaufen. Zur Herstellung der sauren Bedingungen kann eine Mineralsäure verwendet werden.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren 7-O-Methylnogarol herstellen will, dann kann man hiezu Nogamycin mit methanolischer Chlorwasserstcffsäure unter Rückflussbedingungen umsetzen. Diese Verbindung kann auch als P-52,047 bezeichnet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 7-O-Alkylnogarole, deren isomere Formen und deren Säureadditionssalze sind biologisch aktiv und können in verschiedenen Systemen oder Umgebungen eingesetzt werden, um das Wachstum von gegenüber dieser Verbindung empfindlichen Mikroorganismen zu hemmen. Beispielsweise kann das 7-O-Alkylnogarol verwendet werden um Züchtungsplätze für die Seidenraupen zu behandeln, um solche Infektionen der Seidenraupe zu verhindern oder auf ein Minimum hintanzuhalten, die in bekannter Weise durch den Bacillus sub-tilis hervorgerufen werden. Ferner können 7-O-Alkylnogarole verwendet werden, um einen Geruch bei Fischen oder Fischkörben auf ein Minimum zu unterdrücken oder vollständig zu verhindern, der durch eine Verunreinigung der Produkte mit Bacillus subtilis hervorgerufen wird.
Die saure Alkoholyse des Nogamycins kann ausgeführt werden, indem man eine Mineralsäure verwendet, und zwar vorzugsweise in einer Konzentration im Bereich von 0,05-normal bis 1-normal. Beispiele für Säuren, die zu diesem Zwecke verwendet werden können, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren.
Die Reaktion muss bei einer Temperatur durchgeführt werden, die im Bereich von 50DC bis zur Rückflusstemperatur liegt. Dabei ist die Rückflusstemperatur deshalb vorzuziehen, weil bei tieferen Temperaturen das vollständige Ablaufen der Reaktion länger dauert.
Das gewünschte Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung gewonnen werden, indem man eine Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform oder Essigsäureäthylester, durchführt, wobei zu diesem Zweck Methylenchlorid bevorzugt ist. Das erwünschte Produkt kann dann aus dem Extrakt durch Chromatographie auf Silicagel gewonnen werden, wobei man zur Elution geeignete Lösungsmittelsysteme verwendet, wie zum Beispiel Chloroform + Methanol im Verhältnis von 95 : 5 oder Chloroform + Methanol + Wasser im Verhältnis von 78 : 20 : 2.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 7-O-Alkylnogarole. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Nogamycin der Formel III
CHa
.CHa
HO
CHs
OH
'"»Sfc0
HO
OCHa
OCHa '
einer sauren Alkoholyse bei einer Temperatur unterwirft, die im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur liegt, wobei man ein 7-O-Alkylnogarole der Formel IV erhält und dieses dann anschliessend acyliert.
Zur Durchführung dieser Acylierung kann ein Säure-halogenid oder Säureanhydrid verwendet werden. Diese Acylierung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Beispiele für geeignete Säurebindemittel seien die folgenden genannt: Amine wie zum Beispiel Pyridin, Chinolin und Isochinolin, sowie ferner Puffersalze wie beispielsweise Natriumacetat. Bevorzugt verwendetes Säurebindemittel ist die Base Pyridin.
Als Beispiele für Carbonsäuren, deren Acylrest bei der Durchführung der Acylierungsreaktion eingeführt werden kann, seien die folgenden Carbonsäuren genannt:
a) gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigt-kettige aliphatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Ca-pronsäure (Hexansäure), Caprylsäure (Octylsäure), De-cansäure, Dodecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Unde-cylensäure, Oleinsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octin-säure und ähnliche Säuren.
b) gesättigte oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentan-carbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Methylcyclopen-tencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclo-hexancarbonsäure, Dipropylcyclohexancarbonsäure und ähnliche Säuren.
c) gesättigte und ungesättigte alicyclisch substituierte, aliphatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Cyclopentan-essigsäure, Cyclopentan-propionsäure, Cyclohexan-essig-säure, Cyclohexan-buttersäure, Methylcyclohexan-essig-säure, und ähnliche Säuren.
d) aromatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Benzoesäure, Toluolsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Isobutylbenzoesäure, Methylbutylbenzoesäure und ähnliche Säuren.
e) aromatisch substituierte aliphatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phe-nylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropiolsäure, Naph-thylessigsäure und ähnliche Säuren.
Die oben genannten Kohlenwasserstoff-carbonsäuren können auch Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cya-
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nogruppen oder niedere Alkoxygruppen als Substituenten tragen. Auch diese substituierten Kohlenwasserstoff-carbonsäuren können zur Acylierung verwendet werden. Dabei können die Carbonsäuren ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen oder niedere Alkoxygruppen, und zwar vorzugsweise niedere Alkoxygruppen die nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweisen, als Substituenten tragen, wie zum Beispiel Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen, Amyloxygruppen, Hexyloxygruppen und isomere Formen der genannten Alkoxygruppen. Beispiele für derartige substituierte Kohlenwasserstoff-carbonsäuren sind die folgenden Säuren:
Mono-, Di-, sowie Tri-chloressigsäure;
a-, bzw. ß-Chlorpropionsäure;
a-, bzw. y-Brombuttersäure;
a-, bzw. S-Jodvaleriansäure;
Mevalonsäure (3,5-Dihydroxy-3-methylpentansäure); 2- bzw. 4-Chlorcyclohexancarbonsäure Schikiminsäure (3,4,5-Trihydroxy-l-cyclohexen-l-carbon-säure);
2-Nitro-l-methyl-cyclobutancarbonsäure; 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäure;
3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
4- bzw. 5-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
5- bzw. 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
2.3-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure;
4.5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure; 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure;
6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure;
1.6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure;
2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure; l,2-Brom-4-methylcyclohexancarbonsäure;
3-Brom-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure; l-Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure; Homogentisinsäure (Homo-2,5-dihydroxybenzoesäure);
o- bzw. m- bzw. p-Chlorbenzoesäure;
Anisinsäure (p-Methoxybenzoesäure);
Veratrinsäure (3,4-Dimethoxybenzoesäure); Trimethoxybenzoesäure;
Trimethoxyzimtsäure;
4,4'-Dichlorbenzilsäure (4,4'-Dichlordiphenylglycolsäure); o- bzw. m- bzw. p-Nitrobenzoesäure;
Cyanoessigsäure;
3.4- bzw. 3,5-Dinitrobenzoesäure;
2,4,6-Trinitrobenzoesäure;
Cyanopropionsäure;
Äthoxy-ameisensäure (Kohlensäuremonoäthylester);
sowie ähnlich aufgebaute Säuren.
Die acylierten Verbindungen, die unter Einführung der oben beschriebenen Acylreste hergestellt werden, können bei Tieren zu den gleichen biologischen Zwecken eingesetzt werden, wie das oben beschriebene 7-O-Alkylnogarol. Beispielsweise kann die acylierte Verbindung oral an ein Tier verabreicht werden, das das notwendige Enzym besitzt, um die Acylgruppe wieder abzuspalten, wobei dann die freie, als Ausgangsmaterial eingesetzte, antibiotisch wirksame Verbindung freigesetzt wird, die dann das Wachstum von gegenüber diesem Antibiotikum empfindlichen Bakterien hemmt.
Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können erhalten werden, indem man die Verbindungen mit einer geeigneten Säure bei einem pH-Wert von unterhalb etwa 7 neutralisiert, vorzugsweise bei einem pH-Wert der im Bereich von 2 bis 6 liegt. Geeignete Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, sind Weinsäure, Glucuronsäure, Milchsäure. Diese Säuren liefern wasserlösliche Salze. Des weiteren sind geeignet: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Bromwasserstoffsäure und ähnliche Säuren. Diese zuletzt genannten Säuren liefern relativ wenig wasserlösliche Salze oder wasserunlösliche Salze.
Säureadditionssalze des 7-O-Alkylnogaroles können zu dem gleichen biologischen Zweck eingesetzt werden, wie die entsprechenden freien Verbindungen.
Das 7-O-Methylnogarol zeigte eine Antitumor-Aktivität gegen L1210, und zwar sowohl in vitro als auch in vivo. Ferner zeigt die genannte Verbindung auch eine Antitumor-Aktivität gegen P388, und zwar in vivo. Die Ergebnisse für die beiden in vivo Tests wurden an Mäusen erzielt.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht und alle Anteile von Lösungsmittelmischungen auf das Volumen, falls nicht ausdrücklich andere Angaben vorliegen.
Herstellung von Nogamycin:
Eine Lösung von 12,3 g an Nogalamycinsäure in einer Mischung aus 20 ml Dimethylformamid und 50 ml Methanol wurde hergestellt, indem man die Verbindung in dem Lösungsmittelgemisch erhitzte. Dann liess man die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und trug sie auf 500 g Kieselsäure auf und eluierte mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol. Man begann mit einem Mischungsverhältnis der beiden Bestandteile von 99 : 1 und erhöhte dann allmählich die Konzentration an Methanol, bis ein Verhältnis von 4 : 1 erreicht war. Nach dieser Elution führte man eine Dünnschichtchromatographie durch indem man als Laufmittel eine Mischung von Chloroform + Methanol + Wasser im Mischungsverhältnis 78 : 20 : 2 verwendete. Es wurden diejenigen Fraktionen aufgefangen, die nur das Nogamycin enthielten, dessen Rf-Wert bei 0,5 liegt. Man erhielt eine Gesamtmenge an 3,9 g 1H g dieses Produktes wurden aus einer Mischung von Aceton + Methanol im Verhältnis 85 : 15 umkristallisiert. Man erhielt dabei 259 mg eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 215°C.
Die optische Drehung betrug: aD + 273° (c = 0,923, CHC13). Das Ultraviolettspektrum, aufgenommen in Methanol, zeigte Xmajt bei den folgenden Wellenlängen, angegeben in nm 236 (e 51.700), 259 (e 25.850), 290 (s 10.050) und 378 (s 16.100). Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, zeigte Absorption bei 3500, 1670, 1630, 1575, 1295, 1230, 1110, 1055, 1005, 920, 890, 838, 778, 762 und 724 cm-1.
Das Massenspektrum lieferte ein m/e von 729. Das kernmagnetische Resonanzspektrum, aufgenommen in vollständig deuteriertem Dimethylformamid lieferte die folgenden Protonenresonanzen: 1,14, 1,23, 1,37, 1,69 (12 H, 4 ch3c), 8 2,07-2,38, 2,83-3,0 (m, 4H, 2 CH2), 2,42 [s, 6H, (CH3)2N], S 3,13, 3,42, 3,52 (3 S, 9 H, 3 CH30), 3,3-4,2 (m, CHO, CHN), 4,95 (m, 1 H, benzylische CHO), 5 5,32 (d, 1 H, anomer), 5 5,68 (1 H, anomer), 8 7,16, 7,32 (2s, 2 H, aromatisch), 13C NMR (CDC13) 5 15,2, 18,3, 24,2, 30,4 (4 CHSC), 30,8 (CH2), 5 41,5 [(CH3)2N], 8 44,1 (CH2) 8 48,7, 59,0, 61,4 (3 CH30), 8 66,4-88,6 (CO und CN), 8 96,79 und 99,81 (anomer), 8 113,1-161,4 (aromatisch), 8 179,7 und 190,8 (Carbonyl).
Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte:
für C37H4,N014:
berechnet: C 60,96 H 6,55 N 1,92
gefunden: C 58,55 H 6,42 N 1,94
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Beispiel 1
Herstellung von 7-O-Methylnogarol
Eine Lösung von 5 g (6,8 mMol) an Nogamycin in 200 ml einer 0,26-normalen methanolischen Chlorwasserstoffsäure wurden 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und man dampfte unter vermindertem Druck ab, bis ein Volumen von etwa 75 ml erreicht war. Anschliessend verdünnte man die Lösung mit 250 ml Wasser und extrahierte mit 3 Portionen zu je 50 ml an Chloroform. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde dann unter Verwendung einer 50prozentigen Natronlaugelösung auf 7,2 eingestellt, und man extrahierte mit 3 Portionen zu je 100 ml an Chloroform. Die bei dieser Chloro-formausschüttlung gewonnen organischen Schichten wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wog etwa 4 g und er wurde auf 125 g Silicagel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel eine Mischung aus Chloroform + Methanol im Mischungsverhältnis 95 : 5 verwendet wurde. Es wurden 266 Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen 87 bis 185 wurden miteinander aufgrund eines Färbungspeaks vereinigt und auch aufgrund der Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie, die unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform + Methanol + Wasser im Mischungsverhältnis 78 : 20 : 2 als Entwicklungsmittel durchgeführt wurde. Man dampfte dann unter vermindertem Druck ein und erhielt 1,97 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 253°C. Die Ausbeute betrug 53 % der Theorie. In dem oben angegebenen System zeigte das Produkt bei der Dünnschichtchromatographie einen Rf-Wert von 0,64. Die optische Drehung «D +958° (c 0,163, CHC13).
Das Ultraviolettspektrum, aufgenommen in Äthanol, zeigte \mix bei den folgenden Wellenlängen: 235 nm (s 41.200), 251 nm (e 25.500), 257 nm (s 24.150), 290 nm (e 10.500), 479 nm (e 15.530).
Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol zeigte Absorptionen bei 3470, 1675, 1625, 1580, 1470, 1430, 1405, 1385, 1300, 1230, 1135, 1115, 1085, 1065, 1015, 950, 925, 890, 870, 850 und 790 cm"1.
Das Massenspektrum lieferte ein m/e von 541. Das kern-magnetische Resonanzspektrum, aufgenommen in CDC13-CD3OD lieferte die folgenden Protonenresonanzwerte 5 1,45, 1,73 (2s, 6 H, 2 CH3C), 8 2,32-2,50, 272-3,1 (m, 4 H, 2 CH2), 8 2,58 [s, 6 H, (CH3)2N], 8 3,60 (s, 3 H, CH30), 8 3,3-4,2 (m, CHO und CHN), 8 4,83 (m, 1 H, benzylisch H), 8 5,82 (d, 1 H, anomer), 8 6,77, 7,25 (2s, 2 H, aromatisch); 13C NMR (CDCl3-CD3OD) 8 23,9, 30,0 (2 CH3C), 5 36,1 (CH2), 8 41,6 [(CH3)2N], 8 44,1 (CH2), 8 57,9 (CHsO), 8 66,1, 68,3, 70,5, 71,4, 72,8, 75,2 (CO und CN), 8 97,6 (anomer), 8 112,6, 114,5, 116,2, 120,5, 125,6, 129,3, 133,0, 137,7, 146,2, 148,2, 155,6, 161,1 (aromatisch), 8 179,7, 190,9 (Chinon-carbonyl).
Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte: für C28H31NO10:
berechnet: C 62,10 H 5,78 N 2,59 gefunden: C 62,21 H 5,94 N 2,66
Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität von 7-O-Methylnogarol und des entsprechenden Tartrates
Organismus
7-O-Methylnogarol
Tartrat
Bacillus subtilis
20 mm
32 mm
Lactobacillus casei
26 mm
32 mm
Die in der obenstehenden Tabelle zusammengestellten antimikrobiellen Tests wurden durchgeführt, indem man Filterpapierscheiben von 13 mm in eine Lösung der zu testenden Substanz in Methanol, die eine Konzentration von 1 mg pro ml aufwies, eintauchte. Es gab dabei eine Aufnahme von etwa 20 Mikroliter Lösung pro Filterpapierscheibe auf. Die Scheiben wurden dann auf Agar-Agar-Schalen aufgelegt, die eine 1,3 mm Schicht an Agar-Agar enthielten, die frisch mit dem zu testenden Mikroorganismus infiziert war. Wenn die Scheiben in reines Methanol eingetaucht wurden, dann ergaben sich keine Hemmzonen oder Inhibitionszonen. Das verwendete Agar-Agar-Medium wurde von der Difco Company in Detroit bezogen. Dabei wurde für den Bacillus subtilis der Streptomycin-agar-agar und für den Lactobacillus casei der Thioglycollat-agar-agar verwendet. Die Platten wurden 18 bis 24 Stunden lang bei 37°C bebrütet, bevor die Hemmzonen abgelesen wurden.
Beispiel 2
Herstellung einer Tartrat-Salzlösung
Es wurde das 7-O-Methylnogarol in einer 2-normalen Weinsäurelösung aufgelöst, wobei 2 Mole Weinsäure pro Mol 7-O-Methylnogarol angewandt wurden. Man erhielt dabei eine Lösung des Tartratsalzes des 7-O-Methylnoga-roles.
Wenn man bei diesem Arbeitsverfahren statt des oben erwähnten 7-O-Methylnogaroles ein anderes 7-O-Alkylnoga-rol verwendet, dann erhält man eine Lösung des Salzes der Weinsäure mit dem entsprechenden 7-O-Alkylnogarol.
Beispiel 3
Wenn man so wie in Beispiel 1 beschrieben verfährt, jedoch statt des dort verwendeten Methanols einen der folgenden Alkohole: Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Buta-nol oder Isobutanol einsetzt, dann erhält man entsprechende Alkylreste aufweisende 7-O-Alkylnogarole, d.h. solche, in denen der Alkylrest der Äthylrest, der Propylrest, der Iso-propylrest, der n-Butylrest oder der Isobutylrest ist.
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Claims (7)

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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-O-Alkylnogarolen der folgenden Formel IV
    CH
    . OH
    HO
    CH3
    OH
    in welchen
    R ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,,
    sowie von isomeren Formen und den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Nogamycin der Formel III
    CH
    HO
    OH
    HO
    OCH,
    och3
    einer sauren Alkoholyse bei einer Temperatur unterwirft, die im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur liegt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Durchführung der Alkoholyse einen Alkohol mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, oder eine isomere Form desselben verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkoholyse unter Verwendung einer Mineralsäure einer Konzentration von 0,05-normal bis 1-normal durchführt, um die Reaktionsmischung anzusäuern.
  4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7-O-Methylnogarol herstellt, indem man Nogamycin mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure unter Rückflussbedingungen umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der 7-O-Alkylnogarole der Formel IV
    OH
    in welchen
    R ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist und mindestens eine Hydroxygruppe acyliert ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Nogamycin der Formel III
    CH
    HO
    CHE
    • HO
    OCHa einer sauren Alkoholyse bei einer Temperatur unterwirft, die im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur liegt, wobei man ein 7-O-Alkylnogarole der Formel IV erhält und dieses dann anschliessend acyliert.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid durchführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der eingefügte Acylrest der Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer gesättigten oder ungesättigten alicyclischen Carbonsäure, einer gesättigten oder ungesättigten alicyclisch substituierten aliphatischen Carbonsäure, einer aromatischen Carbonsäure oder einer aromatisch substituierten aliphatischen Carbonsäure ist, wobei die fraglichen Reste gegebenenfalls Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cya-nogruppen oder niedere Alkoxygruppen als Substituenten tragen.
CH1443477A 1976-12-09 1977-11-24 Verfahren zur herstellung von 7-0-alkylnogarolen und der entsprechenden acylderivate. CH633012A5 (de)

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