CH633799A5 - Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. - Google Patents

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CH633799A5
CH633799A5 CH328878A CH328878A CH633799A5 CH 633799 A5 CH633799 A5 CH 633799A5 CH 328878 A CH328878 A CH 328878A CH 328878 A CH328878 A CH 328878A CH 633799 A5 CH633799 A5 CH 633799A5
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lower alkyl
mono
pyridyl
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CH328878A
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Armin Walser
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
oder
20
worin Ró die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal-oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine 25 Umwandlung des vorhandenen Ketons oder Aldehyds in oxydations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu verhindern.
Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
30 Der Rs Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5-, oder vorzugsweise 2,6-Stellung di-substituiert sein. Geeignete mono-Substituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete di-Substituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 35 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von mono-substituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung.
In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt,
40 worin die Gruppe R j^^und A die Gruppe
-C=N
I
R3
bedeuten und R, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Gemäss einer bevorzugteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I hergestellt,
worin die Gruppe R f|T- worin R Halogen
50 bedeutet, A die Gruppe
A die Gruppe -C=N
R3 (O)n oder -N-C,
A.\
R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, R4 nieder Alkyl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder Alkyl» bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.
Der Ausdruck «nieder Alkanoyl» bedeutet den Äcylrest
60
-C=N,
R3
55
worin R3 Halophenyl bedeutet, und R2 Wasserstoff bedeuten und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin die Gruppe worin R Halogen bedeutet, A die Gruppe ^
R
-C=N,
R3
worin R3 2-Halophenyl bedeutet, R2 Wasserstoff und R4 Äthyl bedeuten. Am bevorzugtesten ist die Herstellung der folgenden Verbindungen:
633799
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-äthylester,
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-äthylester.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin <3C , A und R.2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Isocyanoacetat der allgemeinen Formel wie Natriumhydrid, und Alkalimetallamide, wie Lithium-amid oder Lithiumdiisopropylamid.
Für den vorliegenden Zweck geeignete Abgangsgruppen umfassen solche der Formeln
NO O O
I II II
-NCHj, -OP(ORs> und -OP(N,
10 worin Rs nieder Alkyl bedeutet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannt oder Methoden zu deren Herstellungen sind nachstehend angegeben.
So sind z.B. Verbindungen der Formel II, worin A die 15 Gruppe
ON-CH2-CQOR4
III
worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt, welche basisch genug ist, das Anion des Isocyanoacetats zu bilden.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexa-methylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahy-drofuran oder jedem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umetzt, die basisch genug ist, das Anion des Isocyanoacetats zu bilden. Alles was vom organischen Lösungsmittel im obigen Schritt verlangt wird, ist dass die Ausgangsstoffe darin löslich sind und dass das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa —40°C und etwa Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur.
Basen, welche stark genug sind das Anion des Isocyanoacetats zu bilden sind Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butoxyd oder Natriummethoxyd, Alkalimetallhydride,
20
NO
I
-C=N und Y -NCHs oder
R3
o
II / \
-OP(N 0)2
(O)n
25
bedeuten, als auch Methoden zu deren Herstellung bekannt, beispielsweise aus dem belgischen Patent No. 833 248, erteilt am 10. März 1976.
Verbindungen der Formel II, worin A die Gruppe
30
35
NO O
I II /~~\
-N-C und Y -NCH.Î oder -OP(N 0)2
I ^O W R3
40 bedeuten, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Das nachfolgende Schema I illustriert die Herstellung solcher Verbindungen.
Schema 1
5
633799
\/
IIb worin R' Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl und X Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Schema I:
IV-V
Verbindungen der Formel IV, welche Benzodiazepin-2,4-dione darstellen, sind bekannt, vgl. z.B. südafrikanisches Patent 68/00,803, erteilt am 22. Juli 1968 oder Chemical Abstracts, 70,106 579,1969. Die Dione werden in die entsprechenden Methylamidine überführt durch Reaktion mit Methylamin und Titaniumtetrachlorid. Diese Reaktion ist an sich bekannt und ist im belgischen Patent No. 774 873, welches am 3. November 1971 erteilt worden ist, beschrieben.
V—IIb
Nitrosierung der Verbindungen der Formel V unter Bildung der Verbindungen der Formel IIb wird durch Verwendung von salpetriger Säure oder Nitrosylschlorid in Pyridin erreicht. Die Reaktion wird zweckmässig in Lösungsmitteln wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Äthern, Benzol, Toluol und dgl. oder speziellen chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die Temperatur bei der die Reaktion durchgeführt wird liegt zwischen -30°C und der Raumtemperatur, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur liegt, wenn salpetrige Säure verwendet wird, und bei 0°C, wenn Nitrosylchlorid verwendet wird.
IV-IIa
Die Verbindungen der Formel I können mit einem Dimor-pholinophosphinhalogenid, z.B. dem Chlorid umgesetzt werden, vorzugsweise nach vorheriger Behandlung mit einer Base, welche stark genug ist, das Anion zu bilden, wie Alkalimetallalkoxide, und Alkaiimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Alkyllithiumverbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 100°C, vorzugsweise bei etwa Raumtem-pertur, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotisch polaren inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, und tertiären Amiden, wie Dimethylformamid. Beispiele für die obige Reaktion könen in Journal of Organic Chemistry 41,2724
und 2720 (1976) gefunden werden.
Es können auch andere Abgangsgruppen verwendet 25 werden als die drei oben geannten, z.B. kann auch Chlor verwendet werden. Verbindungen der Formel II, worin Y Chlor bedeutet, sind nebst Methoden zu ihrer Darstellung in der deutschen Offenlegungsschrift 2404736, welche am 14. August 1975 publiziert wurde, beschrieben. 30 Verbindungen der Formel II, worin
O
II
Y -OP(ORs)2
35
bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Diazepin-2-one bzw. Dione zunächst mit einer Base, welche stark genug ist, das Anion des Lactams zu bilden, und danach mit einem Dialkylchlorphosphat in einem inerten Lösungs-40 mittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder jedem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt. Alles was vom organischen Lösungsmittel im obigen Schritt (wie auch in jedem nachfolgenden Schritt) verlangt wird, ist dass 45 die Ausgangsstoffe darin löslich sind und dass das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa —40°C und Raumtemperatur,
wobei etwa 0°C die bevorzugte Temperatur darstellt. Die Verbindungen der Formel II, worin
50
O
II
Y -OP(ORs)2
55 bedeutet, worin Rs nieder Alkyl bedeutet, müssen vor der Umsetzung mit dem Isocyanoacetat der Formel III nicht unbedingt aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das neue Verfahren kann in situ durchgeführt werden, wobei dieselben Lösungsmittel verwendet werden können wie in der 60 vorhergehenden Reaktion. Man kann auch dieselbe oder eine andere Base verwenden.
Für den Fall, dass R2 in Formel I nieder Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und die Herstellung solcher optischer Antipoden und Racemate fällt ebenfalls in den Bereich 65 dieser Erfindung.
Die Endprodukte der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der Formel I, besitzen pharmakologische Eigenschaften und können als Muskelrelaxantien, Sedativa,
633 799
6
Anxiolytika und Antikonvulsiva verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Imidazodiazepinderivate mit den eben genannten Eigenschaften eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe
-N-C
I \
Rs O
bedeutet, sind neu. Ein Teil dieser neuen Verbindungen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindungen, d.h. Verbindungen der Formel I, worin a) 0^ die Gruppe Rj R-
T
oder oder die Gruppe R -CK bedeutet, worin R Nitro, Cyano, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl bedeutet, und/oder b) R2 nieder Alkyl bedeutet, und/oder c) R3 mono-substituiertes Phenyl, wobei der Substituent von Halogen verschieden ist, di-substituiertes Phenyl,
Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Die Temperaturen sind °C angegeben, sofern nichts anderes angegeben.
Beispiel 1
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine Mischung von 1,41 g (0,0125 Mol) Äthylisocyan-acetat, 1,4 g (0,0125 Mol) Kalium-tert.-butoxyd und 125 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 5,23 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyl-oxy]-3H-l,4-benzodiazepin wird das Rühren für eine halbe Stunde fortgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig angesäuert, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit drei 100 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit gesättigter Natriumcarbonat-lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 215-220° erhält. Zu Analysenzwecken wird das Material aus Methylen ch-lorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 225-228° erhält.
C20H15CI2N3O2:
Ber.: Gef.:
C 60,02 C 50,97
H 3,78 H 3,77
N 10,50%. N 10,31%.
Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und s eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert Kristalle welche aus Methylenchlorid/Äther/Hexan zu Analysenzwecken umkristallisiert werden, wobei ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 195-196° erhalten wird.
10 C20H15CIFN3O2:
15
Beispiel 2
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzo-.diazepin-3-carbonsäure-äthylester
1,4 g (0,0125 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden zu einer Lösung von 1,4 g (0,0125 Mol) Äthylisocyanoacetat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach lOminütigem Rühren unter Argon werden 5,07 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-fluorphenyl)-3 H-1,4-ben-zodiazepin zugegeben und das Rühren für 30 Minuten bei
Ber.: Gef.:
C 62,59 C 62,59
H H
3,94 3,73
N 10,95%. N 11,01%.
Beispiel 3
6-(2-ChlorphenyI)-8-nitro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-äthylester
21,2 g (0,04 Mol) 5-(2-ChIorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin werden zu 20 einem Gemisch von 5,6 g (0,05 Mol) Kalium-tert.-butoxyd, 5,6 g (0,05 Mol) Äthylisocyanoacetat und 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30minütigem Rühren unter Argon bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methy-25 lenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat liefert ein gelbliches Produkt, welches aus Methylenchlorid/ Äthynol umkristallisiert wird, wobei man weissliche Kristalle 30 vom Schmelzpunkt 250-252° erhält:
C20H15QN4O4:
Ber.: 35 Gef.:
C 58,47 C 58,69
H 3,68 H 3,56
N 13,63%. N 13,72%.
Beispiel 4
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-5-oxid-3-carbonsäure-äthylester 40 1,40 g (0,0125 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,41 g (0,0125 Mol) Äthylisocyanoacetat in 125 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach lOminütigem Rühren werden 3,28 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-(N-iiitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-45 1,4-benzodiazepin-4-oxid zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit Eisessig angesäuert und mit 300 ml Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus 50 Methylenchlorid/Äthylacetat liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 292-294°.
Beispiel 5
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzo-53 diazepin-3-carbonsäure-äthylester
1,29 g (0,0115 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden unter Rühren zu einer Lösung von 2,88 g (0,01 Mol) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H~ 1,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, welches unter einer Stick-60 stoffatmosphäre vorgängig in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 5minütigem Rühren werden 2,59 g (0,015 Mol) Diä-thylchlorphosphat zugegeben. Nach weiterem 5minütigem Rühren wird eine Mischung von 2,26 g (0,02 Mol) Äthylisocyanoacetat in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die _ 65 Mischung vorgängig mit 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butoxyd behandelt wird. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Rühren für 15 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Eisessig angesäuert, mit
7
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200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit 2x 125 ml Toluol extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 195-197° erhält. Zu Analysenzwecken wird das Material aus Methylenchlorid/Äther/Hexan umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 195-196° erhält.
C20H.5CIFN3O2:
Ber.: C 62,59 H 3,94 N 10,95%.
Gef.: C 62,59 H 3,73 N 11,01%.
Beispiel 6
8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine Lösung von 15,8 g (0,05 Mol) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren unter einer Argonatmosphäre auf 10° gekühlt. Danach werden 6,3 g (0,056 Mol) Kalium-tert.-butoxyd zugegeben und das Rühren für 10 Minuten fortgesetzt. Nach Zugabe von 14 ml diäthylchlor-phosphat wird die Mischung für weitere 20 Minuten gerührt. Eine vorgängig hergestellte Mischung von 11,3 g Äthylisocyanoacetat, 11,3 g Kalium-tert.-butoxyd und 300 ml Tetrahydrofuran werden dann in das Reaktionsgemisch gegossen.
Das Eiswasserbad wird entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für 20 Minuten fortgesetzt. Nach Ansäuern mit Essigsäure wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit 500 ml Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt, welches zu Analysenzwecken aus Methylenchlorid/ Äthanol und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 224-225° erhält.
CloHisBrNtCh:
Ber.: C 55,49 H 3,68 N 13,62%.
Gef.: C 55,38 H 3,72 N 13,63%.
Beispiel 7
8-Jod-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine gerührte Lösung von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Jod-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid wird in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. 1,29 g (0,0115 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden zugegeben und nach 5minütigem Rühren werden auch noch 2,59 g (0,015 Mol) Diäthylchlorphosphat zugegeben. Nach 5minütigem Rühren wird eine Mischung von 2,26 g (0,02 Mol) Äthylisocyanoacetat in 50 ml Dimethylformamid zugegeben, welche vorgängig mit 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butoxyd behandelt wird. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Rühren für 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 2 ml Eisessig angesäuert, mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit zwei 125 ml Portionen Toluol extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Zu Analysenzwecken wird das Rohprodukt über Silicagel unter Verwendung eines 1:1 (V/V) Gemisches von Methylenchlorid und
Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert und dann aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, wobei man reines Produkt vom Schmelzpunkt 200-202° erhält.
C20H.5FIN3O2:
Ber.: C 50,54 H 3,18 N 8,84%.
Gef.: C 50,73 H 3,19 N 8,62%.
Beispiel 8
8-Nitro-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepin-3-carbonsäure-äthylester
Eine gerührte Lösung von 2,99 g (0,01 Mol) 7-Nitro-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. 1,29 g (0,0115 Mol) Kalium-tert.-butoxyd werden zugegeben und nach 5minütigem Rühren werden auch noch 2,59 g (0,015 Mol) Diäthylchlorphosphat zugegeben. Nach weiterem 5minütigem Rühren wird eine Mischung von 2,26 g (0,02 Mol) Äthylisocyanoacetat in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, welche vorgängig mit 2,24 g (0,02 Mol) Kalium-tert.-butoxyd behandelt wird. Nach 5 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 2 ml Eisessig angesäuert, mit 200 ml gesättigter • Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit zwei 125 ml Portionen Toluol extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet, eingedampft und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man ein Produkt vom Schmelzpunkt 228-231° erhält. Zu Analysenzwecken wird das Material über eine Kolonne von 60 g Silicagel unter Verwendung eines 1:1 (V/V) Gemisches von Äthylacetat und Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert und aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 229-232° erhält.
C20H15N4O4:
Ber.: C 60,91 H 3,83 N 14,21%.
Gef.: C 61,14 H 3,85 N 14,30%.
Beispiel 9
8-Chlor-4,6-dihydro-6-phenyl-5H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]ben-zodiazepin-5-on-3-carbonsäure-äthylester
0,14 g ( 1,25 Mmol) Kalium-tert.-butoxyd werden zu einer gerührten Lösung von 0,14 g (1,25 Mmol) Äthylisocyanoacetat in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und danach mit 0,328 g (1 Mmol) 7-Chlor-3,5-dihydro-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-4H-l,5-benzo-diazepin-4-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Eisessig angesäuert, mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und 2x mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther kristallisiert,
wobei man ein Endprodukt vom Schmelzpunkt 252-255° erhält. Umkristallisation zu Analysenzwecken aus Methy-lenchlorid/Äthylacetat liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 256-258°.
C20H16CIN3O3:
Ber.: C 62,92 H 4,22 N 11,01%.
Gef.: C 62,72 H 4,02 N 10,92%.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (7)

  1. 633799
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderi-vaten der allgemeinen Formel worin die Gruppe
    -OC
    dass (£Ü^ die Gruppe R_=|^jjj^ und A die Gruppe XC=N/
    s R3
    bedeuten und R, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    io 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R3 Halophenyl und R2 Wasserstoff bedeuten und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, ls dass R in der 8-Stellung des Moleküls sitzt, R3 2-Halophenyl und R4 Äthyl bedeuten.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a]
    20 [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester herstellt.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a]
    [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester herstellt.
    25
    oder
  5. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Base ein Alkalimetallalkoxyd, ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallamid ist.
    A die Gruppe -C=N
    i \
    R3 (O)n
    /
    oder -N-C,
    1 \
    Rs O
    30
    35
    40
    COOR4
  6. 8. Imidazodiazepinderivate der allgemeinen Formel ,Nv
    IA
    R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, R4 nieder Alkyl und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, das man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    45 r-S
    worin (zjjE^ die Gruppe
    50
    55
    worin 0C , A und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Isocyanoacetat der allgemeinen Formel 60
    C=N-CH2-COOR4
    III
    oder worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt, welche basisch genug ist, das Anion 65 des Isocyanoacetat zu bilden.
  7. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl, Ri Wasserstoff, Chlor,
    3
    633799
    Brom oder Jod, R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und R4 nieder Alkyl bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn die
    Gruppe R -bedeutet, dass dann a) R Nitro, Cyano, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl bedeutet und/oder b) R2 nieder Alkyl bedeutet und/oder c) R3 mono-substituiertes Phenyl, wobei der Substituent von Halogen verschieden ist, di-substituiertes Phenyl,
    Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeutet.
    COOR4
    einer Alkancarbonsäure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl., d.h. Reste der Formel s Re-C-,
    II
    O
    worin Rs Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -6 Kohlenstoffatomen 10 bedeutet. Der Ausdruck «nieder Alkanoyl» kann auch eine geschützte Ketongruppe, wie eine Acetal- oder Ketalgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, d.h. eine Gruppe der Formel
    15
    R
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