CH635059A5 - Verfahren zur herstellung von monokalium-l-malat-monohydrat. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malat-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen herstellt, deren pH-Wert nicht höher als 6,8 ist und diese zum Einleiten der Kristallisation eines Kaliumsalzes der L-Apfel-säure kühlt, die Kristallisation bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8 fortführt und die erhaltenen Kristalle aus Monoka-lium-L-malat-monohydrat gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kristallisation bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,5 fortführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kristallisation fortführt, bis die Mischung aus ausgefallenen Kristallen und der wässrigen Ka-lium-L-malat-Lösung im wesentlichen ein flüssig/fest-Gleichgewicht erreicht hat.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat bei einem pH-Wert von 4,8 bis 6,8 gewinnt.

5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung herstellt, indem man Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat und/oder Dikalium-L-malat zusammensetzen, unter Ausbildung einer Mischung der zugegebenen Kristalle und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung in einem wässrigen Lösungsmittel löst.

6. Verfahren zur Herstellung von Monokalium-L-malat-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach dem Verfahren nach Anspruch 1 gewonnenen Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat trocknet.

Kalium stellt einen wichtigen kationischen Bestandteil des TCA-Zyklus im lebenden Körper dar und das Kaliumsalz der L-Apfelsäure ist nützlich für die Behandlung der Hypokaliämie (Kaliummangel im Blut).

Es ist bekannt, dass die hygroskopische Natur des Dika-lium-DL-malats Schwierigkeiten bereitet bei dessen Herstellung und beim Lagern des Salzes in fester Form. Um die Hygroskopizität des Dikalium-DL-malats zu verbessern, hat man Versuche unternommen, das entsprechende Mono-hydrat herzustellen. So ist aus US-PS 3 435 070 bekannt, das Monohydrat des Dikalium-DL-malats herzustellen, indem man den pH-Wert einer wässrigen DL-Apfelsäure-Lösung auf 7,0 bis 9,0 mit Kaliumcarbonat einstellt, die Lösung bei einer Temperatur von wenigstens 110 °C konzentriert und die konzentrierte Lösung dann unterhalb etwa 30 °C abkühlt. Eine andere Herstellungsweise ist aus der japanischen Offenlegungsschrift 3 019/1977 bekannt. Bei diesem Verfahren wird das Dikalium-DL-malat-monohydrat hergestellt durch Umsetzung von DL-Apfelsäure mit Kaliumhydroxid in einem wässrigen Alkohol, Einstellung des pH-Wertes der Reaktionslösung auf 7 bis 9,5 und Gewinnung des ausgefallenen Niederschlags. Das Dikalium-L-malat und dessen Monohydrat sind jedoch in Wasser sehr löslich und können nicht in Form von Kristallen gewonnen werden, selbst wenn man L-Apfelsäure anstelle von DL-Apfelsäure als Ausgangsmaterial bei dem bekannten Verfahren verwendet.

Ausser nach den vorerwähnten Verfahren kann man eine wässrige Lösung des Monokalium-L-malats erhalten, indem man L-Apfelsäure mit einer äquimolaren Menge von Kaliumionen in Wasser vermischt. Das Monokalium-L-malat ist jedoch von dem entsprechenden Natriumsalz und dem Monokalium-DL-malat hinsichtlich der kristallografischen Eigenschaften verschieden, und es ist ausgeschlossen, nach üblichen Verfahrensweisen reine Kristalle aus Monokalium-5 L-malat aus der erwähnten wässrigen Lösung zu gewinnen. So sind z.B. die Kristalle, die man aus den wässrigen Lösungen durch Ausfrieren und/oder Konzentrieren gewinnt, zusammengesetzt aus 1 Mol L-Apfelsäure und 0,6 bis 0,8 Mol Kaliumionen.

io Im Rahmen von Untersuchungen wurde festgestellt, dass beim Auflösen von L-Apfelsäure und Kaliumionen in einem wässrigen Lösungsmittel bei einem pH-Wert von mehr als 6,8 in der Lösung ein Apfelsäuresalz vorliegt, das im wesentlichen in Form von Dikalium-L-malat vorliegt und das nicht 15 aus dem wässrigen Lösungsmittel auskristallisiert werden kann. In diesem Zusammenhang wurde jedoch gefunden, dass man Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat oder Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, durch Kühlen der wässrigen Lö-20 sung von L-Apfelsäure und Kaliumionen bei einem pH-Wert von nicht mehr als 6,8 erhält. Man erhält reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat, indem man eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen (wobei der pH-Wert der Lösung nicht grösser als 6,8 ist) zum Ein-25 leiten der Kristallisation des Kaliumsalzes der L-Apfelsäure kühlt und dann die Kristallisation bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8, insbesondere einem pH-Wert von 5,3 bis 6,5, fortsetzt. Wenn man anderseits die eben erwähnte Kristallisationsstufe bei einem pH-Wert unterhalb 5,3 fort-3o führt, setzen sich die in der festen Phase erhaltenen Kristalle aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammen. Es wurde weiterhin gefunden, dass man reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat auch aus unreinen Kristallen, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat 35 zusammensetzen, erhalten kann, wenn man diese unreinen Kristalle in einer geringen Menge Wasser bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8 stehen lässt, bis im wesentlichen ein flüssig/ fest-Gleichgewicht erreicht ist.

Ein Ziel der Erfindung ist es, eine praktische und wirt-40 schaftliche Methode zur Herstellung von Monokalium-L-malat-monohydrat und dessen Anhydrat in hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu zeigen. Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.

In der Beschreibung und in den Ansprüchen soll der 45 Ausdruck «Kalium-L-malat» eine andere Bezeichnung sein für «ein Kaliumsalz der L-Apfelsäure» und schliesst Mono-kalium-L-malat, Dikalium-L-malat, eine Mischung aus Mono- und Dikalium-L-malat und gleichfalls eine Mischung von wenigstens einem dieser Malate mit freier L-Apfelsäure so ein.

Fig. 1 zeigt die Beziehung zwischen dem flüssig/fest-Gleichgewicht von Kalium-L-malat, d.h. die Auswirkung des pH-Wertes einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung (flüssige Phase) auf die Zusammensetzung von Kristallen aus 55 Kalium-L-malat (feste Phase) in einem Zweiphasensystem, in dem die flüssig/fest-Phasen vorliegen. Linie (a) in Fig. 1 wurde gemessen, indem man L-Apfelsäure und Kaliumcarbonat in Wasser bei etwa 60 °C löste, die Lösung zum Kristallisieren des Apfelsäuresalzes kühlte und dann die ent-60 standene wässrige Mischung (d.h. die Mischung von ausgefallenen Kristallen und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung) bei 10 °C und dem angegebenen pH-Wert stehen liess. Der pH-Wert der wässrigen Mischung wurde mit Kaliumcarbonat eingestellt. Die Zusammensetzung der Kristalle 65 wurde analysiert, nachdem die wässrige Mischung im wesentlichen ein flüssig/fest-Gleichgewicht erreicht hatte. Weiterhin zeigt Linie (b) in Fig. 1 die Stabilität der Kristalle aus Monokalium-L-malat-monohydrat. Die Stabilität des L-

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Apfelsäuresalzes wurde hinsichtlich der Veränderung der Zusammensetzung der Kristalle bewertet und untersucht, indem man Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat in einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung bei 10 °C und den angegebenen pH-Werten während 24 Stunden suspendierte. Fig. 2 zeigt gleichfalls die Stabilität von Kristallen des Monokalium-L-malat-monohydrats, d.h. die Veränderung der Zusammensetzung der Kristalle mit Ablauf der Zeit. Die Stabilität (10 °C) des L-Apfelsäuresalzes, die bei einem pH-Wert von 5,0 bis 6,8,4,8 und 4,7 bewertet wurde, wird als Linien (a), (b) bzw. (c) gezeigt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird Monokalium-L-malat-monohydrat hergestellt, indem man eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen (wobei der pH-Wert der Lösung nicht höher als 6,8 ist) kühlt, um die Kristallisation von Kalium-L-malat einzuleiten und die Kristallisation bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8 fortführt und dann die Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat gewinnt.

Eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen, deren pH-Wert nicht grösser als 6,8 ist, kann in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird die wässrige Lösung hergestellt, indem man L-Apfelsäure in einem wässrigen Lösungsmittel löst und ein wasserlösliches Kaliumsalz zugibt. Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Kaliumhydroxid sind als wasserlösliche Kaliumsalze geeignet. Geeignete Mengen an Kaliumionen, die man zu der wässrigen Lösung von L-Apfelsäure gibt, liegen bei 1 bis 1,9 Mol, insbesondere 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol der verwendeten L-Apfelsäure.

Beispiele für wässrige Lösungsmittel sind Wasser, wäss-riges Methanol, wässriges Äthanol, wässriges Aceton und wässriges Äthylacetat. Vom wirtschaftlichen Standpunkt gesehen ist Wasser das am meisten bevorzugte wässrige Lösungsmittel. Die wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen kann bei allen Temperaturen zwischen 30 bis 80 °C hergestellt werden, aber es ist bevorzugt, sie bei 30 bis 60 °C herzustellen. Weiterhin kann man die wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen herstellen, indem man eine organische oder anorganische Säure zu einer wässrigen Dikalium-L-malat-Lösung hinzugibt und dadurch deren pH-Wert auf nicht mehr als 6,8 einstellt. L-Apfelsäure per se wird vorzugsweise zur Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Dikalium-L-malat-Lösung verwendet, aber man kann auch Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen für diesen Zweck verwenden. Die wässrige Lösung von L-Apfel-säure und Kaliumionen, die so erhalten wurde, kann gewünschtenfalls vor der nachfolgenden Kühlstufe kondensiert werden.

Dann wird die wässrige Lösung aus L-Apfelsäure und Kaliumionen (deren pH-Wert nicht höher als 6,8 ist) gekühlt, um die Kristallisation von Kalium-L-malat einzuleiten und diese Kristallisationsstufe wird fortgeführt, bis eine ausreichende Menge an Kristallen erhalten wurde. Man kühlt die Lösung vorzugsweise auf eine Temperatur unterhalb 50 °C und insbesondere auf eine Temperatur von 5 bis 30 °C. Die erfmdungsgemässe Kristallisationsstufe soll fortgeführt werden bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8, insbesondere einem pH-Wert von 5,3 bis 6,5. Wie in Fig. 1 (a) gezeigt wird, existieren die Kristalle von Kalium-L-malat in dem eingegrenzten pH-Wert-Bereich von 5,3 bis 6,8 ausschliesslich in Form von Monokalium-L-malat-monohydrat. Diese Kristallisationsstufe kann fortgeführt werden, indem man die wässrige Mischung, d.h. die Mischung aus der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung und den ausgefallenen Kristallen, bei dem oben angegebenen pH-Wert stehen lässt. Obwohl man die vorerwähnte wässrige Mischung ohne Rühren stehen lassen kann, kann man die für eine vollständige

Kristallisation erforderliche Zeit abkürzen, wenn man die wässrige Mischung unter Rühren stehen lässt. Darüber hinaus ist es bevorzugt, diese Kristallisationsstufe fortzuführen, bis die wässrige Mischung im wesentlichen das flüssig/fest-s Gleichgewicht erreicht hat, d.h. bis sie im wesentlichen einen stationären Zustand hinsichtlich der spontanen Kristallisation und der Auflösung des L-Apfelsäuresalzes erreicht hat. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden deshalb die vorerwähnten zwei Stufen (d.h. die io Kühl- und die anschliessende Kristallisationsstufe) durchgeführt, indem man eine wässrige Lösung von L-Apfelsäure und Kaliumionen (wobei der pH-Wert der Lösung nicht höher als 6,8 ist) zur Einleitung der Kristallisation von Kalium-L-malat kühlt und die erhaltene wässrige Mischung (d.h. die 15 Mischung der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung und der niedergeschlagenen Kristalle) bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8, insbesondere bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,5, stehen lässt, bis im wesentlichen das flüssig/fest-Gleichgewicht erreicht ist.

20 Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, kann man erhalten, indem man eine wässrige Lösimg von L-Apfelsäure und Kaliumionen bei einem pH-Wert von weniger als 5,3 kühlt; oder indem man eine Mischung der ausgefallenen Kristalle und der wässrigen 25 Kalium-L-malat-Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 5,3 stehen lässt. __

Weiterhin zeigt eine wässrige Lösung, die äquimolare Mengen an L-Apfelsäure und Kaliumionen enthält, im allgemeinen einen pH-Wert von 4,1 und die daraus gewonnenen 30 Kristalle des L-Apfelsäuresalzes setzen sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammen. In diesen Fällen müssen die wässrige Kalium-L-malat-Lösung oder die Mischung dieser Lösung und der ausgefallenen Kristalle auf einen pH-Wert von 5,3 bis 6,8, insbesondere einen pH-Wert 35 von 5,3 bis 6,5 mit einem alkalischen Reagenz vor der nachfolgenden Stufe für die Gewinnung der Kristalle eingestellt werden. Bevorzugte Beispiele für alkalische Reagenzien, die zu diesem Zwecke verwendet werden können, sind Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Kaliumhydroxid. Anstelle 40 dieser Kaliumsalze kann man jedoch auch Natriumhydroxid, Ammoniak und dergleichen für denselben Zweck verwenden.

Die Gewinnung der Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise 45 kann die Gewinnung erfolgen, indem man die nach der vorher angegebenen Verfahrensweise erhaltene wässrige Mischung (d.h. die Mischung der Kristalle von reinem Mono-kalium-L-malat-monohydrat [feste Phase] und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung [flüssige Phase]) filtriert oder zen-50 trifugiert. Diese Verfahrensweise kann bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8 d.h. ohne Änderung des pH-Wertes der wässrigen Mischung, durchgeführt werden. Wie jedoch in Fig. 1 und 2 gezeigt wird, bleiben die Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat, wenn sie einmal erhalten wurden, stabil, 55 selbst bei niedrigeren pH-Werten als 5,3, unter der Voraussetzung, dass der pH-Wert der flüssigen Phase bei nicht weniger als 4,8 gehalten wird und die Kristalle prompt (d.h. innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 Stunde) gewonnen werden, während sich die Kristalle von Monokalium-L-malat-60 monohydrat schnell bei einem pH-Wert, der niedriger als 4,8 ist, zu Kristallen verändern, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen. Wenn Mono-kalium-L-malat-monohydrat, wie vorher beschrieben, auskristallisiert ist, wird infolgedessen die Gewinnung dieser 65 Kristalle bei einem pH-Wert von 4,8 bis 6,8 durchgeführt. Beispielsweise wird die wässrige Lösung, die sich aus der wässrigen Lösung von Kalium-L-malat und den Kristallen von Monokalium-L-malat-monohydrat zusammensetzt, mit

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einer Säure (beispielsweise mit L-Apfelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt, eine kurze Zeit, wie 10 bis 50 Minuten, gerührt und dann filtriert. Auf diese Weise kann man reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat gewinnen.

Fig. 1 (a) zeigt, dass in dem Zweiphasensystem aus Kristallen von Kalium-L-malat (feste Phase) und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung (flüssige Phase) die Kristalle aus L-Malat nur in Form von Monokalium-L-malat-monohydrat vorliegen, wenn die flüssige Phase bei einem pH-Wert von 5,3 bis 6,8 gehalten wird. Fig. 1 (a) zeigt auch, dass in dem Fall, dass die flüssige Phase des Zweiphasensystems bei einem pH-Wert von weniger als 5,3 gehalten wird, die Kristalle (d.h. die feste Phase) in dem Zweiphasensystem sich immer zusammensetzen aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat. Weiterhin zeigt Fig. 1 (a), dass die Kristalle (d.h. die feste Phase), die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, in reine Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat übergehen, mit zunehmendem pH-Wert der flüssigen Phase, d. h. indem man die flüssige Phase auf einen pH-Wert von 5,3 bis 6,8 einstellt.

Deshalb kann man unreine Kristalle aus Monokalium-L-malat (d.h. Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat, Kristalle aus L-Apfelsäure und Dikalium-L-malat oder Kristalle aus Monokalium-L-malat und Dikalium-L-malat zusammensetzen) in einfacher Weise reinigen, indem man von diesen Eigenschaften des Kalium-L-ma-lats Nutzen zieht. Gemäss der vorliegenden Erfindung können somit reine Kristalle von Monokalium-L-malat-mono-hydrat aus unreinen Kristallen (d.h. aus Kristallen, die sich aus wenigstens zwei Komponenten aus der Gruppe L-Apfelsäure, Monokalium-L-malat und Dikalium-L-malat zusammen) erhalten werden durch die Stufen (i) Zugabe der letzteren Kristalle zu einer ausreichenden Menge Wasser, um eine Mischung der zugegebenen Kristalle und einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung zu bilden; (ii) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Mischung auf 5,3 bis 6,8, insbesondere auf einen pH-Wert von 5,3 bis 6,5; (iii) Stehenlassen der wässrigen Mischung bei dem gleichen pH-Wert-Bereich bis im wesentlichen das flüssig/fest-Gleichgewicht erreicht ist und dann (iv) Gewinnung der so erhaltenen Kristalle. Die Kristalle, die sich aus L-Apfelsäure und Monokalium-L-malat zusammensetzen, können im allgemeinen durch Abkühlen einer wässrigen Kalium-L-malat-Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 5,3 gewonnen werden oder durch Zugabe der überschüssigen Menge der Kristalle von L-Apfelsäure zu der wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Kaliumsalzes, worauf man anschliessend bei einem pH-Wert von weniger als 5,3 rührt. Wasserlösliche Kaliumsalze, wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumhydroxid und dergleichen, werden vorzugsweise zur Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Mischung (d.h. der Mischung der zugegebenen Kristalle und der wässrigen Kalium-L-malat-Lösung) verwendet. Lässt man die wässrige Mischung bei dem vorher angegebenen pH-Wert stehen, so wird dieser Schritt vorzugsweise unter Rühren durchgeführt. Die so erhaltenen Kristalle können in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, gewonnen werden. Wie vorher erwähnt, kann die Gewinnung der Kristalle bei einem pH-Wert von 4,8 bis 6,8 vorgenommen werden.

Das wie vorstehend beschrieben erhaltene Monokalium-L-malat-monohydrat kann leicht in Kristalle von Mono-kalium-L-malat-anhydrat überführt werden, indem man das Salz in heisser Luft bei niedriger Feuchtigkeit trocknet. Beispielsweise können die Kristalle von Monokalium-L-malat-anhydrat vorzugsweise hergestellt werden, indem man das entsprechende Monohydrat in heisser Luft bei 50 °C bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als 31% trocknet.

Aus der vorstehenden Erläuterung ergibt sich, dass das erfmdungsgemässe Verfahren in einfacher Weise durchgeführt werden kann. Während eine wässrige Dikalium-DL-malat-Lösung gemäss US-PS 3 435 070 beim Kondensieren s einen viskosen Sirup oder eine dicke Aufschlämmung ergibt und man die Kristallisation des Dikaliumsalzes häufig nicht innerhalb von 16 Stunden bis zu ein paar Tagen vervollständigen kann, ist es beim Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung möglich, diese Verfahrensweise innerhalb ei-lo nes kurzen Zeitraums, nämlich einiger weniger Stunden, durchzuführen. Bei dem Verfahren gemäss der japanischen Offenlegungsschrift 76 518/1975 muss man einen Überschuss an Alkohol als Lösungsmittel verwenden, weil man andernfalls Dikalium-DL-malat-monohydrat als viskoses Öl erhält 15 und es schwierig ist, das Apfelsäuresalz durch Filtration abzutrennen. Anders als bei dem Verfahren der japanischen Offenlegungsschrift ist es beim erfindungsgemässen Verfahren möglich, kristalline, nichthygroskopische feine Niederschläge aus Monokalium-L-malat-monohydrat ohne Ver-2o wendung eines Überschusses an Alkohol zu erhalten. Weiterhin ist L-Apfelsäure, wie sie auf dem Markt erhältlich ist, im allgemeinen mit Fumarsäure und anderen Bestandteilen verunreinigt. Da Fumarsäure leichter löslich ist in Wasser im Vergleich zu L-Apfelsäure, ist es schwierig, solche Verun-25 reinigungen vollständig nach üblichen Verfahren zu entfernen. Das erfmdungsgemässe Verfahren ist deshalb auch vorteilhaft, weil solche Verunreinigungen, wie Fumarsäure, vorzugsweise während der erfindungsgemässen Verfahrensstufen entfernt werden und man die Kristalle von Mono-30 kalium-L-malat oder dessen Monohydrat immer in sehr hoher Reinheit erhält, selbst wenn man eine unreine L-Apfelsäure als Ausgangsverbindung verwendet. Da eine wässrige Lösimg von L-Apfelsäure oder L-Malat nicht ohne Zersetzung der L-Apfelsäure zur Trockene kondensiert werden 35 kann, ist das erfmdungsgemässe Verfahren auch deshalb vorteilhaft, weil es ohne eine solche Zersetzung von L-Apfelsäure durchgeführt werden kann.

Monikalium-L-malat-monohydrat und dessen Anhydrat, wie es gemäss der Erfindung erhalten wird, sind stabile, 40 nichthygroskopische Kristalle und sie sind besonders für medizinische Zwecke, beispielsweise für die Behandlung von Hypokaliämie geeignet.

Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen gezeigt. In 45 allen Beispielen wird der Wassergehalt der Proben nach der Karl-Fischer-Methode («Pharmacopoeia Japonica, Editio Nona», S. 660-662 [1976]) bestimmt. Der L-Apfelsäure-gehalt in den Proben wird bestimmt, indem man eine wässrige Lösung der Probe mit einem Kationenaustauschharz be-50 handelt und dann das abfliessende Medium mit In Natriumhydroxid tetriert. Der Kaliumgehalt der Proben wird durch Behandlung einer wässrigen Lösung der Probe mit einem Anionenaustauschharz und anschliessender Titrierung des abfliessenden Mediums mit In Chlorwasserstoffsäure be-55 stimmt.

Beispiel 1

(1) 134,1 g (1 Mol) L-Apfelsäure werden in 400 ml Wasser gelöst und zu der L-Apfelsäure-Lösung werden unter 60 Rühren 84,3 g (0,61 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung (pH-Wert 4,4) wird unter vermindertem Druck bei 60 °C konzentriert auf ein Gesamtvolumen von etwa 250 ml. Die konzentrierte wässrige Lösung wird allmählich auf 10 °C gekühlt. Dann wird die so erhaltene Mischung (d.h. die Mi-65 schung der konzentrierten wässrigen Lösung und der ausgefallenen Kristalle) bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. (Nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 5,5.) Die kristallinen Niederschläge werden

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durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen, 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und 24 Stunden lang bei 35 °C an der Luft getrocknet. Man erhält 136,6 g Monokalium-L-malat-monohydrat-Kristalle. Ausbeute: 71,8%. Das Produkt verliert das intromolekulare Wasser bei 98 bis 100 °C und schmilzt unter Zersetzung bei 184 bis 185 °C.

[a]D22-5,6° (€ = 4, in Wasser)

Analyse berechnet für KC4Hs05H2

C 25,26 H 3,72 K 20,56 Gefunden: C 25,32 H 3,78 K 20,50

Wassergehalt: 9,4%

(2) 50 g des Produktes werden 24 Stunden lang bei 60 °C in Heissluft (relative Feuchtigkeit: 20%) getrocknet, wobei 45,3 g Monokalium-L-malat erhalten werden.

Fp.: 184 bis 185 °C [a]D22—6,1° (C = 4, in Wasser)

Wassergehalt: 0,12%

Beispiel 2

207,2 g (0,5 Mol) Kalziumhydrogen-L-malat-6-hydrat (C8H10Oi0"Ca-6H2O) werden in 300 ml Wasser suspendiert und dazu werden 55 ml einer 60gewichtsprozentigen Schwefelsäure gegeben. Der Niederschlag von Kalziumsulfat wird durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird durch eine Säule von etwa 100 ml eines Kationenaustauschharzes (hergestellt von Rohm & Haas Co. unter dem Handelsnamen «Amberlite» IR-120[H+ Typ]) geschickt und dann durch eine Säule von etwa 30 ml eines Anionenaustauschharzes (hergestellt von Rohm & Haas Co. unter dem Handelsnamen «Amberlite» IR-45[OH~ Typ]) zur vollständigen Entfernung des Kalziumsulfats. Zu der so erhaltene L-Apfel-säure-Lösung werden allmählich 79,2 g (1,4 Mol) Kaliumhydroxid (Reinheit: 85%) gegeben. Unlösliche Anteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat (PH-Wert 4,4) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von etwa 300 g konzentriert. Das konzentrierte Filtrat wird auf 10 °C gekühlt und die Mischung (d.h. die Mischung des konzentrierten Filtrâtes und der ausgefallenen Kristalle) wird 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 5,6). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und dann über Nacht bei 35 °C an der Luft getrocknet. Man erhält 133,6 g Monokalium-L-malat-monohydrat in Form von Kristallen. Ausbeute: 70,2%. Das Produkt verliert das intramolekulare Wasser bei 99 bis 100 °C und schmilzt unter Zersetzung bei 183,5 bis 185 °C.

Die Mengen an L-Apfelsäure, Kalium und Wasser, die im Produkt enthalten sind, werden in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 3

134,1 g (1 Mol) L-Apfelsäure und 71,8 g (0,52 Mol) Kaliumcarbonat werden in 130 ml Wasser bei etwa 80 °C gelöst. Die Lösung (pH-Wert 4,2) wird auf 20 °C gekühlt und s die erhaltene Mischung (d. h. die Mischung der Lösung und ausgefallener Kristalle) wird 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 5,2). Die kristallinen Niederschläge werden aus 20 ml der Mischung durch Filtrieren gesammelt. Die io so erhaltenen kristallinen Niederschläge werden nachfolgend als «Kristalle I» bezeichnet.

Anderseits wurde die erhaltene Mischung (etwa 250 ml) mit Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und weitere 4 Stunden lang gerührt (nach diesem Rühren 15 hatte die Mischung einen pH-Wert von 5,45). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Die so erhaltenen Niederschläge werden nachfolgend als «Kristalle II» bezeichnet. Ausbeute: 121,5 g (63,9%).

Die Kristalle I und II, die wie vorstehend beschrieben er-20 halten wurden, werden jeweils mit einer wässrigen 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und dann über Nacht bei 35 °C an der Luft getrocknet. Die Mengen an L-Apfelsäure, Kalium und Wasser, die in den Kristallen I bzw. II enthalten sind, werden inTabelle 2 gezeigt und die physikochemischen 25 Eigenschaften dieser Kristalle werden in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 2

30

Berechnet für KC4H5OS • H2O (Gew.-%)

Gefunden

Kristalle I Kristalle II (Gew.-%) (Gew.-%)

35

L-Apfelsäure

Kalium

Wasser

Mol-Verhältnis von Kalium zu L-Apfelsäure

70,6 20,5 9,4

79,9 16,3 4,2

0,7

70.5

20.6 9,6

Tabelle 3

45

Temperatur bei F.P. welcher das intramolekulare Wasser entfernt wird

[a]D22

(C=4,H20)

50

Kristalle I Kristalle II

98-100°C

175-177 °C -4,8° 183,5-185 °C -5,6° (Zersetzung)

Tabelle 1

Berechnet für Gefunden

KC4H5Os H20 (Gew.-%)

(Gew.-%)

L-Apfelsäure 70,6 70,4

Kalium 20,5 20,3

Wasser 9,4 9,6 Mol-Verhältnis von Kalium zu

L-Apfelsäure 1 1

55

Beispiel 4

134,1 g (1 Mol) L-Apfelsäure und 120 g (1,20 Mol) Kaliumbicarbonat werden in 200 ml Wasser bei 60 °C gelöst. Die Lösung (pH-Wert 4,4) wird unter vermindertem Druck 60 konzentriert bis zu einem Gesamtvolumen von etwa 200 ml. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 °C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung konzentrierter Lösung und ausgefallener Kristalle) wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren hat die Mi-65 schung einen pH-Wert von 6,0). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 144,6 g Monokalium-L-malat-monohydrat in Form von Kristallen. Ausbeute: 76%.

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Beispiel 5

(1) 46,2 g (0,334 Mol) Kaliumcarbonat werden in 500 ml einer wässrigen L-Apfelsäure-Lösung [L-Apfelsäure-Gehalt: 75,9 g (0,566 Mol)/500 ml] gelöst. Die Lösung (pH-Wert 4,4) wird unter vermindertem Druck bei 60 °C bis zu einem Gesamtgewicht von etwa 170 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 °C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung der konzentrierten Lösung und der ausgefallenen Kristalle) wird bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 5,8). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 80,9 g Mono-kalium-L-malat.

(2) Das nach (1) erhaltene Filtrat wird mit 500 ml einer wässrigen L-Apfelsäure-Lösung [L-Apfelsäure-Gehalt: 75,9 g (0,566 Mol)/500 ml] und 39 g (0,282 Mol) Kaliumcarbonat werden zugegeben. Die Lösung (pH-Wert 4,3) wird auf etwa 130 ml konzentriert und auf 10 °C gekühlt. Die so erhaltene Mischung (d.h. die Mischung der konzentrierten Lösung und der ausgefallenen Kristalle) wird mit Kaliumhydroxid auf einen pH-Wert von 5,4 eingestellt und bei der gleichen Temperatur 6 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 6,6). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 102,8 g Monokalium-L-malat-monohydrat. Gesamtmenge 183,7 g. Ausbeute: 85,4% (berechnet auf Basis der verwendeten L-Apfelsäure).

Beispiel 6

(1) 34,2 g (0,61 Mol) Kaliumhydroxid werden in 200 ml einer wässrigen L-Apfelsäure-Lösung [L-Apfelsäure-Gehalt 68,1 g (0,508 Mol)/200 ml] gelöst. Die Lösung (Gesamtgewicht: 234 g, pH-Wert 4,5) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 75 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird dann auf 10 °C gekühlt. Die so erhaltene Mischung (d.h. die Mischung der konzentrierten Lösung und der ausgefallenen Kristalle) wird bei der gleichen Temperatur 3 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 5,5).

(2) Die gemäss (1) erhaltene Mischung wird auf einen pH-Wert von 4,85 mit 15,2 g einer wässrigen 34,07gewichts-prozentigen L-Apfelsäure-Lösung eingestellt und 1 Stunde lang gerührt. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und dann über Nacht bei

30 °C an der Luft getrocknet. Man erhält 76,2 g Mono-kalium-L-malat-monohydrat in Kristallform. Ausbeute: 73,3%. Die Mengen L-Apfelsäure, Kalium und Wasser in dem Produkt werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

einem Gesamtgewicht von 60 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 °C abgekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung der konzentrierten Lösung und der ausgefallenen Kristalle) wird bei der gleichen Tem-5 peratur 4 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 4,1). Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und 16 Stunden lang an der Luft bei 35 °C getrocknet. Man erhält 23,2 g io Mononatrium-L-malat-dihydrat in Kristallform. Die Mengen L-Apfelsäure, Natrium und Wasser, die in dem Produkt enthalten sind, werden in Tabelle 5 gezeigt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, dass das erhaltene Produkt reine Kristalle von Mononatrium-L-malat-dihydrat waren.

15 Tabelle 5

Berechnet für

(Gew.-%)

L-Apfelsäure

Kalium

Wasser

Mol-Verhältnis von Kalium zu L-Apfelsäure

70,6 20,5 9,4

1

70,6 20,4 9,5

1

Vergleichsversuche Beispiel 7

(1) 26,8 g (0,20 Mol) L-Apfelsäure und 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid werden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung (ph-Wert 4,1) wird unter vermindertem Druck bis zu

20

Berechnet für NaC4H5Os • H20 (Gew.-%)

Gefunden (Gew.-%)

L-Apfelsäure

Natrium

Wasser

Mol-Verhältnis 25 von Natrium zu L-Apfelsäure

69,3 12,0 18,7

1

69,4 12,0 18,6

(2) 26,8 g (0,2 Mol) DL-Apfelsäure und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lö-30 sung (pH-Wert 4,1) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 60 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 °C gekühlt und die erhaltene Mischung (d.h. die Mischung der konzentrierten Lösung und der ausgefallenen Kristalle) wird bei der gleichen Tempera-35 tur 4 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren hat die Mischung einen pH-Wert von 4,1). Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und 16 Stunden lang bei 35 °C getrocknet. Man erhält 26,4 g Mono-40 kalium-DL-malat-monohydrat in Kristallform. Die Mengen in dem Produkt enthaltener DL-Apfelsäure, Kalium und Wasser werden in der Tabelle 6 gezeigt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, dass das erhaltene Produkt aus reinen Kristallen von Monokalium-DL-malat-monohydrat be-45 stand.

Tabelle 6

50

Berechnet für KC4Hs05 • H2O (Gew.-%)

Gefunden (Gew.-%)

Gefunden (Gew.-%)

DL-Apfelsäure Kalium 55 Wasser Mol-Verhältnis von Kaiium zu DL-Apfelsäure

70,6 20,5 9,4

1

70,7 20,5 9,5

1

60 (3) 26,8 g (0,2 Mol) L-Apfelsäure und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wurden in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung (pH-Wert 4,1) wird unter vermindertem Druck bis zu einem Gesamtgewicht von 60 g konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird auf 10 °C gekühlt und die Mischung 65 (d.h. die Mischung von konzentrierter Lösung und ausgefallenen Kristallen) wird bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang gerührt (nach dem Rühren zeigt die Mischung einen pH-Wert von 5,1). Der kristalline Niederschlag wird

7

635 059

durch Filtrieren gesammelt, mit einer wässrigen 80%igen Methanol-Lösung gewaschen und bei 35 °C an der Luft 16 Stunden lang getrocknet. Man erhält 23,4 g Monokalium-L-malat in Form von Kristallen.

Fp.: 174 bis 177 °C [<x]d22-4,70 (C = 4, in Wasser)

L-Apfelsäure 77,3

Kalium 22,7

Wasser -Mol-Verhältnis von Kalium zu L-Apfelsäure 1

Das vorstehend nach Methode (3) erhaltene Kalium-L-malat ergibt ausserdem ein IR-Spektrum, das grundverschieden ist von dem des Monokalium-L-malats, erhalten gemäss Beispiel 7, Methode (2). :

Die Ergebnisse in den Tabellen 5 bis 7 zeigen daher, dass Mononatrium-L-malat und Monokalium-DL-malat nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können, dass

Die Mengen L-Apfelsäure, Kalium und Wasser in dem Produkt werden in Tabelle 7 gezeigt. Die Ergebnisse in dieser Tabelle zeigen, dass das erhaltene Produkt keine reinen Kristalle von Monokalium-L-malat-monohydrat waren, 5 sondern sich aus 0,7 Mol Kalium und 1 Mol L-Apfelsäure zusammensetzte.

Gefunden (Gew.-%)

82,7 17,3 1,9

0,7

aber das Monokaliumsalz der L-Apfelsäure ganz verschieden ist von dem entsprechenden Natriumsalz und Monokalium-DL-malat hinsichtlich der Eigenschaften und 25 dass man es nicht nach üblichen Verfahren, wie die zur Herstellung von Mononatrium-L-malat und Monokalium-DL-malat angewendeten, herstellen kann.

Tabelle 7

Berechnet für

KC4H505

(Gew.-%)

s

2 Blatt Zeichnungen