CH635101A5 - Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives, their optically active isomers and physiologically tolerable salts - Google Patents
Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives, their optically active isomers and physiologically tolerable salts Download PDFInfo
- Publication number
- CH635101A5 CH635101A5 CH646881A CH646881A CH635101A5 CH 635101 A5 CH635101 A5 CH 635101A5 CH 646881 A CH646881 A CH 646881A CH 646881 A CH646881 A CH 646881A CH 635101 A5 CH635101 A5 CH 635101A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- general formula
- pyrido
- pyrimidine derivatives
- preparation
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- -1 alkali metal hydrogen carbonate Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N (4r,4ar,7r,7ar,12bs)-7-azido-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HHODTHJTFYCYHK-KEMUOJQUSA-N 0.000 description 1
- JFEYKPRCFIWFEW-BGMJHJHJSA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-7-azido-3-methyl-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@]23O)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O JFEYKPRCFIWFEW-BGMJHJHJSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N azidomorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@H](CC[C@H]23)N=[N+]=[N-])C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O KZOKOEQTKWBKOK-XHQKLZHNSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel worin
R Wasserstoff oder Ci- bis Có-Alkyl,
R1 Ci- bis Ca-Alkyl,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci- bis Cfi-Alkyl bedeuten,
m für 0 und n für 1 stehen,
und der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
R [- », 1 /R
(CH~) CON (II)
2m Nr3
worin R, R2, R3, m und n die obige Bedeutung haben, mit Halogeniden der allgemeinen Formel
R
l
(CH,2>n
R
(CH2)mCON
0
\
(I)
R"
R'-X
> (lila)
worin
30 R Wasserstoff oder Ci- bis Có-Allcyl,
R1 Ci- bis Cs-AIkyl,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci- bis Cö-Alkyl bedeuten,
m für 0 und 35 n für 1 stehen,
und der physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen, so z.B. analge-40 tische, entzündungshemmende, PG-antagonistische und antidepressive Wirkungen auf. Ein Teil der Verbindungen verfügt ausserdem über weitere günstige Wirkungen auf das Nervensystem und über antilipämische Wirkungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-45 dungsgemäss hergestellt, indem man ein kondensiertes Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel worin R' obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, oder mit Sulfaten der allgemeinen Formel so
(R')2S04
,(Illb)
worin R1 obige Bedeutung hat, oder mit Phosphaten der allgemeinen Formel
55
(R')ÎP04
,(IIIc)
worin R1 wie oben definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels ausführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel Alkalihydroxide, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencar-bonate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrogencar-bonat, oder Alkalicarbonate, vorzugsweise Natriumcarbonat
R (- „ /R
(CH_) CON t11) 2 m v
R3
worin R, R2, R3, m und n die obige Bedeutung haben, mit Halogeniden der allgemeinen Formel
65 R'-X
.(lila)
worin R1 obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, oder mit Sulfaten der allgemeinen Formel
3
635101
(R')2S04 , (Illb)
worin R1 obige Bedeutung hat, oder mit Phosphaten der allgemeinen Formel
(R^PO-i , (IIIc)
worin R1 wie oben definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt. Als Pyrimi-dinderivat der Formel II kann sowohl ein optisch aktives Isomeres als auch das Racemat verwendet werden.
Bei dem erfindunsgemässen Verfahren werden kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel II mit zum Einführen des Restes R'geeigneten Mitteln behandelt. So können z.B. alle Halogenide der allgemeinen Formel lila verwendet werden. Vorzugsweise werden Chloride, Bromide oder Jodide eingesetzt. Die Gruppe R1 kann auch durch Umsetzen mit den Sulfaten der allgemeinen Formel Illb oder den Phosphaten der allgemeinen Formel IIIc eingeführt werden. Zum Einführen der Gruppe R1 wird vorteilhaft bei Temperaturen von 20 bis 250°C und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels gearbeitet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt. Als Säureakzeptor kommen zweckmässig Alkalihydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkali-hydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencar-bonat oder Kaliumhydrogencarbonat in Frage. Als Lösungsmittel kann ein Überschuss der Halogenide lila bzw. der Sulfate Illb bzw. der Phosphate IIIc verwendet werdend, oder man arbeitet in Anwesenheit von Wasser, Alkoholen, Ketonen, Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Formamid, Hexamethylphosphortriamid, Acetoni-tril oder Gemischen der aufgezählten Lösungsmittel.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine gegebenenfalls racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel II, in der m für 0 und n für 1 stehen, R Methyl sowie R; und R3 Wasserstoff bedeuten, mit einem Halogenid der Formel lila oder einem Sulfat der Formel Illb oder einem Phosphat der Formel IIIc, wobei R1 in den Formeln lila, Illb und IIIc für Methyl steht, umgesetzt.
Zur Isolierung der erhaltenen Pyrido[l ,2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) können insbesondere dann in stereomeren Formen auftreten, wenn R nicht die Bedeutung Wasserstoff hat.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel II sind aus den HU-PSen 156 119,158085,162384,162373 undl66577, der NL-OS72 12286 sowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22 815 [1972]), bekannt oder sie können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln lila, Illb und IIIc sind handelsübliche Chemikalien.
Die neuen Pyrido[l ,2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I verfügen - wie bereits eingangs erwähnt -über wertvolle pharmakologische Wirkungen und können deshalb in der Arzneimittelindustrie verwendet werden.
Die pharmakologischen Ergebnisse werden an einem typischen Vertreter der Verbindungsgruppe, dem l,6.ix-Dimethyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9aM-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid (CH-127) demonstriert. In Tabelle I sind die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuchung zusammengefasst.
Tabelle 1
Toxizitätsdaten von 1,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid (CH-127)
Species
Art der Applikation
LDso (mg/kg)
Ratten per os
370
i.v.
210
s.c.
280
Mäuse per os
360
Die bei intravenöser Applikation erhaltenen Toxizitäten werden in Tabelle 2 mit jenen eines bekannten Analgetikums, des PROBONR, verglichen, wobei wegen des unterschiedlichen Molgewichtes der beiden Verbindungen auch die molaren Werte der intravenösen Toxizität angegeben wurden. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Verbindung CH-127 bei intravenöser Applikation um etwa das Eineinhalbfache weniger toxisch ist als PROBONR.
Tabelle 2
Toxizitätswerte von PROBONRund CH-127 bei intravenöser Applikation
Verbindung
LDso (mg/kg)
Molgew.
molare Toxizität
mM/kg
PROBONR
220
362,41
0,60
CH-127
210
223,27
0,94
In Tabelle 3 wird die analgetische Wirkung von CH-127 mit der des PROBONR im Heissplattentest (J. Pharm. Exp. Ther. 80, 130,1944; Kisérletes Orvostudomâny 2 295, 1950), in Tabelle 4 im «writhing» Test (Fed. Proc. 15 494,1956; J. Pharm. Exp. Ther. 133 400,1961) an Mäusen verglichen.
Tabelle 3
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und CH-127 im Heissplattentest an Mäusen
Verbindung Applikation
ED50 (mg/kg)
EDso (molar) (mM/kg)
PROBONR i.v.
52
0,14
s.c.
66
0,18
CH-127 i.v.
13
0,058
s.c.
25
0,11
Tabelle 4
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und CH-127 im writhing Test an Mäusen
Verbindung Appi.
EDso (mg/kg) ED50 (mM/kg) Therap. Index (LDso/EDso)
PROBONR p.os
380
1,05
2,9
i.v.
140
0,38
s.c.
215
0,59
-
CH-127 p.os
58
0,26
6,2
i.v.
34
0,15
_
s.c.
43
0,19
—
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 101
4
Tabelle 5
Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung von CH-127 und Phenylbutazon in unterschiedlichen Ödemtesten am Fussballen der Ratte (Appi.: per os)
Carrageenin-Ödem,
(Proc. Soc. Exp.Biol. 111, 544,1962)
Kaolin-Ödem
(Arch. Int. Pharmacodyn 132 16, 1961)
Dextran-Ödem
(Arch. Int. Pharmacodyn 102
33, 1955)
CH-127: EDso = 15mg/kg Phenylbutazon: ED30 = 60 mg/kg
CH-127: ED3o = 33 mg/kg Phenylbutazon: ED30 = 95 mg/kg
CH-127: ED3o = 51 mg/kg Phenylbutazon: ED30 = 220 mg/kg
Die Hemmwirkung von CH-127 ändert sich bei adrenalektomisierten Ratten nicht (s. Tabelle 6), d.h. die entzündungshemmende Wirkung ist von den endogenen Steroiden unabhängig.
Tabelle 6
Die entzündungshemmende Wirkung von CH-127 an normalen und an adrenalektomisierten Ratten (Carrageenin-Ödem, Appi, per os)
Dosis
Ödem-Hemmwirkung in
% an mg/kg normalen adrenalektomisierten
Ratten
Ratten
25
29
25
75
50
4
Tabelle 7
Die synergistische Wirkung von CH-127 zusammen mit anderen entzündungshemmenden Stoffen
Verbindung
Dosis
Ödem-Hemmung in % (Carrageenin-Ödem, Appi.: p.o.)
CH-127
6,25
18
CH-127
25
30,4
Indometacin
2,5
24
Suprofen
1,25
26,4
Suprofen + CH-127
1,25 + 25
65,7
Indometacin +
2,5 + 6,25
41
CH-127
Indometacin 4-
2,5 + 25
83
CH-127
tacin, Azidomorphin, Azidokodein usw. eine synergistische Wirkung. Diese Eigenschaft der Verbindungen hat z.B. für die Anästhesie bei Operationen Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als s Wirkstoffe in Arzneimittelpräparaten verwendet werden, wobei die Präparate die üblichen nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Streckmittel und Trägersubstanzen enthalten.
Die Präparate können fest (z.B. Tabletten, Kapseln, Dra-10 gées usw.) oder flüssig (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) sein. Als geeignete Trägersubstanzen für diesen Zweck kommen z.B. Talkum, Calciumcarbonat, Magnesium-stearat, Wasser, Polyäthylenglycol usw. in Frage.
Die Präparate können gewünschtenfalls die üblichen ls Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, z.B. Emulgiermittel, zerfallsfördernde Mittel usw., enthalten.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
20 10,2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden in der Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser suspendiert. Während des Suspendiervorganges werden nacheinander Lösungen von 4 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser und 25 9,5 g Dimethylsulfat zu dem Gemisch getropft. Nach einstündigem Rühren wird der pH-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt, die wässerige Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter ver-30 mindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,8 g l,6ax-Dimethyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid. Das zweimal aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 185 bis 186°C.
35 Analyse:
Ber.: C 59,18% H 7,67% N 18,82%
Gef.: C 58,95% H 7,69% N 18,85%
40 Beispiel 2
10,2 g 6i«-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a.w-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid werden in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 65 ml Wasser suspendiert. Gleichzeitig werden getrennt voneinander 11,55 g Di-45 äthylsulfat und eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach einstündigem Nachrühren wird der pH-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt, die Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird unter verso mindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man 9,9 g l-Äthyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid, welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162 bis 163°C schmilzt.
55
Wie aus den Versuchsdaten hervorgeht, ist in per os Applikation die Verbindung CH-127 wirksamer als das Analgetikum PROBONR, und auch der therapeutische Index ist günstiger.
Auch die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ähnlich gut.
Die Pyrido[l ,2-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind in Kombination mit anderen analgetisch, entzündungshemmend oder in sonstiger Weise wirkenden Verbindungen anwendbar. So zeigen die Verbindungen z.B. mit Morphin, 14-Hydroxyazidomorphin, Phentanil, Indome-
Analyse:
Ber.: Gef.:
C 60,74% C 60,58%
H H
3,07% 3,08%
N N
17,71% 17,85%
60
Beispiel 3
10,2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid werden bei 235°C in Gegenwart von 6,4 g Kaliumcarbonat mit 27,3 g 65 Triäthylphosphat vermischt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem
5
635 101
Druck eingedampft. Man erhält 8,5 g l-Äthyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid, das nach Umkristallisieren aus Isopro-panol bei 163°C schmilzt und, vermischt mit dem Produkt gemäss Beispiel 2, keine Schmelzpunktdepression aufweist.
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,5 g 1-n-Butyl-6ax-methyl-4-oxo-l,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid, das bei 1.60 bis 162°C s schmilzt.
Beispiel 4
10,2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H- Analyse: pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid, 25 g n-Butyl-
bromid und 7,5 g Kaliumcarbonat werden in 125 ml Äthanol io Ber.: C 63,37% H 8,74% N 15,84%
unter Rückfluss 30 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Danach Gef.: C 63,08% H 8,83% N 15,78%.
Claims (2)
- 635 1012PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido[l,2-a]pyri-midin-Derivate der allgemeinen Formel/?)™CON2 mRR"oder Kaliumcarbonat verwendet.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C ausführt.; 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I einer Racemattrennung unterzieht.10(i;
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1673A HU174901B (hu) | 1976-06-25 | 1976-06-25 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh pirido/1,2-a/pirimidina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH635101A5 true CH635101A5 (en) | 1983-03-15 |
Family
ID=10994621
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH778077A CH636101A5 (en) | 1976-06-25 | 1977-06-24 | Process for preparing novel condensed derivatives of pyrimidine |
| CH646881A CH635101A5 (en) | 1976-06-25 | 1981-10-09 | Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives, their optically active isomers and physiologically tolerable salts |
| CH646781A CH635100A5 (en) | 1976-06-25 | 1981-10-09 | Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH778077A CH636101A5 (en) | 1976-06-25 | 1977-06-24 | Process for preparing novel condensed derivatives of pyrimidine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH646781A CH635100A5 (en) | 1976-06-25 | 1981-10-09 | Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5318719A (de) |
| AT (1) | AT362377B (de) |
| BE (1) | BE856085A (de) |
| CH (3) | CH636101A5 (de) |
| CS (1) | CS204004B2 (de) |
| DD (1) | DD131750A5 (de) |
| DE (1) | DE2728198A1 (de) |
| DK (1) | DK151885C (de) |
| ES (3) | ES460109A1 (de) |
| FI (1) | FI771940A7 (de) |
| FR (1) | FR2355844A1 (de) |
| GB (1) | GB1583896A (de) |
| HU (1) | HU174901B (de) |
| NL (1) | NL187575C (de) |
| PL (3) | PL110223B1 (de) |
| SE (1) | SE432594B (de) |
| SU (1) | SU665805A3 (de) |
| YU (3) | YU41576B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3171775A (en) * | 1962-05-18 | 1965-03-02 | West Virginia Pulp & Paper Co | Distributor system for a paper machine headbox |
| US4666912A (en) * | 1984-11-12 | 1987-05-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termeker Gyara Rt | Treating process |
| JPH0558850U (ja) * | 1992-01-13 | 1993-08-03 | 株式会社ゼクセル | 遠心力式調速機 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670480C2 (de) * | 1966-11-02 | 1983-06-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., 1045 Budapest | Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| HU168014B (de) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 |
-
1976
- 1976-06-25 HU HU76CI1673A patent/HU174901B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-06-21 SE SE7707200A patent/SE432594B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-21 FI FI771940A patent/FI771940A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-22 FR FR7719149A patent/FR2355844A1/fr active Granted
- 1977-06-23 YU YU1554/77A patent/YU41576B/xx unknown
- 1977-06-23 DE DE19772728198 patent/DE2728198A1/de active Granted
- 1977-06-24 AT AT446777A patent/AT362377B/de active
- 1977-06-24 DD DD7700199685A patent/DD131750A5/de unknown
- 1977-06-24 CS CS774181A patent/CS204004B2/cs unknown
- 1977-06-24 GB GB26617/77A patent/GB1583896A/en not_active Expired
- 1977-06-24 DK DK282777A patent/DK151885C/da active
- 1977-06-24 CH CH778077A patent/CH636101A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 SU SU772497853A patent/SU665805A3/ru active
- 1977-06-24 BE BE178759A patent/BE856085A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 JP JP7537777A patent/JPS5318719A/ja active Granted
- 1977-06-24 NL NLAANVRAGE7707018,A patent/NL187575C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-25 PL PL1977199145A patent/PL110223B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-25 ES ES460109A patent/ES460109A1/es not_active Expired
- 1977-06-25 PL PL1977210606A patent/PL122962B1/pl unknown
- 1977-06-25 PL PL1977210605A patent/PL112745B1/pl unknown
-
1978
- 1978-06-16 ES ES471208A patent/ES471208A1/es not_active Expired
- 1978-06-16 ES ES471207A patent/ES471207A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-10-09 CH CH646881A patent/CH635101A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-09 CH CH646781A patent/CH635100A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-02 YU YU1976/82A patent/YU40623B/xx unknown
- 1982-09-02 YU YU1977/82A patent/YU42048B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT391867B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 6-vinyl-furo(3,4-c)-pyridinderivate | |
| DE2706977A1 (de) | Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1117584B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phentiazinderivaten | |
| DE2340873A1 (de) | Morpholinderivate | |
| DE2600668A1 (de) | Adamantanderivate und diese derivate enthaltender cerebral-vasodilatator | |
| DE2851416C2 (de) | ||
| CH632499A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyridin-derivate. | |
| DE69302087T2 (de) | Trazodone alkyl derivate mit zns wirkung | |
| DE3877124T2 (de) | Imidazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung als alpha-2-adrenoceptor-antagonisten. | |
| CH635101A5 (en) | Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives, their optically active isomers and physiologically tolerable salts | |
| EP0177907B1 (de) | Neue 2-Pyridin-thiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0271099A2 (de) | Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte | |
| DE3538063C2 (de) | ||
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2609574C3 (de) | 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthiophenyD-piperazin, dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1668550C (de) | ||
| DE1695092C3 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccin!mideund deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1695785C3 (de) | 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate | |
| DE69124025T2 (de) | Organosilan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2753878A1 (de) | Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2849572A1 (de) | 4,5,6,7-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 4,5-c eckige klammer zu pyridin- derivate | |
| DE2914801A1 (de) | Benzylidenester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT295516B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine und ihrer Salze | |
| DE1595875C (de) | Phenothiazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |