CH635103A5

CH635103A5 - Derives de penicilline.

Info

Publication number: CH635103A5
Application number: CH837578A
Authority: CH
Inventors: Yoshiaki Watanabe; Chihiro Yokoo; Toshifumi Asaka; Jiro Sawada
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-08-12
Filing date: 1978-08-07
Publication date: 1983-03-15
Also published as: FR2400024B1; FR2400024A1; GB2060630A; GB2004877A; GB2004877B; DE2833018A1; IT7850695A0; IT1110865B; US4190581A; GB2060630B

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pénicilline qui sont utilisables comme agents pharmacologiques. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de pénicilline de formule:

CONH -CH - CONH

COOH

et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, formule dans laquelle R est l'hydrogène ou le groupe hydroxyle.

(I)

Un objet de la présente invention est de fournir certains nouveaux dérivés de pénicilline qui sont utilisables en tant qu'agents antibactériens avec une toxicité extrêmement faible, et qui sont d'un intérêt particulier, compte tenu de leur activité vis-à-vis des bactéries Pseudomonas.

On peut préparer le composé de formule (I) par acylation d'ampi-cilline, d'amoxicilline ou d'un de leurs sels avec un nouveau composé d'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique ou de son dérivé fonctionnel dans un solvant organique à une température de 0 à50°C.

Des exemples de solvants organiques sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique et des solvants semblables.

Des exemples de dérivés fonctionnels d'acide 4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique sont les halogénures d'acide correspondants (comme par exemple le chlorure et le bromure), l'azoture d'acide et des esters actifs (comme par exemple le N-

COOR

hydroxysuccinimide et le N-hydroxyphtalimide). On peut préparer ces dérivés fonctionnels par réaction d'acide 4-hydroxypyrazino-45 [2,3-f]quinoléine-3-carboxylique avec un agent d'halogénation correspondant, un agent de formation d'azoture, ou un agent de formation d'esters, d'une manière connue en soi.

Lorsqu'on utilise comme réactif l'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]-quinoléine-3-carboxylique, on peut réaliser la réaction en présence 50 d'un agent de condensation, comme par exemple des carbodiimides telles que le dicyclohexylcarbodiimide, la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroxyquinoléine et des sels d'isoxazolium tels que le réactif de Woodward.

Des sels appropriés d'ampicilline ou d'amoxicilline comprennent 55 les sels de base organiques correspondants, par exemple le sel de tri-méthylamine, de triéthylamine ou de pyridine. Ces produits sont largement décrits dans la littérature.

On peut préparer l'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique utilisé comme réactif selon la séquence réactionnelle 60 suivante:

COOR

Condensation

3

635103

fermeture du noyau

COOR

(V)

hydrolyse

GOGH

(VI)

Dans cette séquence réactionnelle, R1 et R2 sont des groupements alkyle semblables ou différents contenant de 1 à 3 atomes de carbone.

On peut réaliser la condensation de la 6-aminoquinoxaline (II) avec un méthylènemalonate (III) par chauffage entre 100 et 150° C pendant 0,5 à 2 h. Des exemples de méthylènemalonate (III) sont l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, l'éthoxyméthylènemalonate de diméthyle, le méthoxyméthylènemalonate de diisopropyle et le méthoxyméthylènemalonate de diéthyle.

On peut réaliser la fermeture du noyau du N-(6-quinoxalyl)-aminométhylènemalonate (IV) en présence d'un solvant organique, tel que le diphényle, l'éther de diphényle ou le phtalate de dibutyle, à la température de 250 à 300° C.

On peut obtenir l'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique (VI) par hydrolyse d'un ester de l'acide 4-hydroxy-pyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique (V) en présence d'alcali caustique tel que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium entre 25° C et la température d'ébullition d'une manière connue en soi.

Les sels acceptables sur le plan pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels correspondants de métal alcalin tels que des sels de sodium et de potassium, des sels de métal alcalino-terreux tels que les sels de calcium, de baryum et de magnésium, des sels d'ammonium substitués et le sel d'arginine. On les obtient par réaction des composés de formule (I) avec la base correspondante, d'une manière connue en soi.

Les composés de la présente invention présentent une activité axAi-Pseudomonas élevée et une autre activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries Gram positives et Gram négatives. Par exemple, le sel de sodium de la D-a-(hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carbon-amido)benzylpénicilline (TPC-20) et le sel de sodium de la D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carbonamido)-p-hydroxybenzyl-pénicilline (TAC-20) présentent des concentrations inhibitrices minimales (|ig/ml), telles que représentées dans le tableau par le procédé de dilution de l'agar.

Tableau I

TPC-20

TAC-20

Ampicilline

Carbénicilline

S. aureus 209 P

0,1

1,6

<0,05

0,4

S. smith

0,4

0,8

<0,05

0,4

E. coli NIHJ 2

1,56

3,1

6,2

E. coli B

<0,05

0,4

0,2

0,8

Kleb, pneumo.

0,8

1,6

12,5

50

Kleb, pneumo.

309

3,1

12,5

50

>400

Ent. cloacae

IFO 13535

3,1

6,2

^ 200

25

Proteus vulgaris

0,8

1,6

0,8

Serratia marc.

HD 618

0,4

3,1

12,5

3,1

Sai. enteritidis

0,8

0,2

0,8

Ps. aeruginosa

NC 5

12,5

k200

100

Ps. aeruginosa

CNB 1-1-1

3,1

>400

50

Ps. aeruginosa

IID 1052

3,1

6,2

^ 200

25

îo On peut utiliser les composés de la présente invention comme agents antibactériens de la même manière que les autres pénicillines. Par exemple, on peut les utiliser chez les mammifères en une quantité d'environ 1 à 100 mg/kg/d, par voie parentérale, sous la forme d'une dose unique ou de deux à quatre doses divisées pour traiter des infec-15 tions d'origine bactérienne comme par exemple 10 mg/kg chez la souris.

Les composés de la présente invention présentent une toxicité faible, c'est-à-dire qu'ils ne présentent pas de toxicité aiguë par voie in-trapéritonéale chez le rat à une dose inférieure à 5000 mg/kg de poids 20 corporel.

On peut utiliser les composés de la présente invention seuls ou en combinaison avec des composés actifs dans une préparation pharmaceutique quelconque ou dans un certain nombre de ces préparations. On peut les administrer par injections parentérale, telle que l'injec-25 tion sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, sous forme de solution ou de suspension dans un milieu approprié, comme par exemple l'eau stérile, une solution saline, des glycols, des huiles, ou sous la forme de préparation sèche appropriée pour la préparation extemporanée de formes injectables. En plus, on peut administrer les 30 composés de la présente invention sous la forme de suppositoires dans un milieu approprié, comme par exemple l'acide stéarique, un de ses sels, le talc, des huiles végétales et des glycols.

La présente invention sera mieux illustrée au moyen des exemples détaillés qui suivent, qui ne sont pas limitatifs du domaine de la pré-35 sente invention.

Exemple 1 :

Sel de sodium de D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinolèine-3-carbonamido ) benzylpênicilline

40

Etape A

N-(6-quinoxalyl)aminométhylènemalonate de diéthyle

On chauffe un mélange de 19,2 g de 6-aminoquinoxaline et de 34,8 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pendant 1 h à 110° C. Après filtration, on recristallise les cristaux ainsi obtenus dans l'étha-nol pour obtenir 37,5 g de N-(6-quinoxalyl)aminométhylène-malonate de diéthyle sous la forme d'aiguilles jaune pâle, p.f. 112-114°C.

50 Etape B

4-Hydroxypyrazino[2,3-f]quinolèine-3-carboxylate d'èthyle

On ajoute progressivement 37,5 g de N-(6-quinoxalyl)amino-méthylènemalonate de diéthyle à 300 ml d'éther de diphényle entre 55 260 et 280° C. On chauffe le mélange résultant pendant 1 h de plus à la même température. Après refroidissement, on mélange le mélange avec 500 ml de n-hexane et on sépare par filtration. On lave le solide résultant avec du n-hexane et de l'acétone pour obtenir 28,8 g de 4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylate d'éthyle (28,8 g) M sous la forme d'une poudre incolore, p.f. 223-225° C.

Etape C

Acide 4-hydroxypyrazino[ 2,3-f]quinoléine-3-carboxylique

On chauffe sous reflux pendant 1 h un mélange de 28,8 g de 4-65 hydroxypipérazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylate d'éthyle et de 350 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium à 10%.

On acidifie la solution réactionnelle résultante avec l'acide chlor-hydrique concentré. Après filtration, on lave le solide résultant avec

635 103

4

de l'eau et de l'acétone, et on le sèche ensuite sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir l'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-

3-carboxylique (23,5 g) sous la forme d'une poudre cristalline jaune pâle, p.f. >300°C.

Analyse pour CnH7N303:

Calculé: C 59,75 H 2,93 N 17,42%

Trouvé: C 59,40 H 3,17 N 17,23%

Etape D

Ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]-quinoléine-3-carboxylique

On place sous reflux 2,41 g d'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]-quinoléine-3-carboxylique avec 15 ml de chlorure de thionyle pendant 1 h et on concentre ensuite sous vide. On ajoute au résidu 1,27 g de N-hydroxysuccinimide, 50 ml de N,N-diméthylformamide et 2 ml de pyridine. On agite le mélange résultant pendant 2 h à température ambiante. On recueille le produit solide, on le lave avec du N,N-diméthylformamide et de l'acétone, et on le sèche ensuite sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir 2,34 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique, p.f. 261-263° C (décomposition).

Etape E

Sel de sodium de D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carbon-amide ) benzylpénicilline

On sèche sur sulfate de magnésium anhydre une solution de 403 mg de trihydrate d'ampicilline, de 0,42 ml de triéthylamine et de 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute la solution séchée à une suspension de 338 mg de l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide

4-hydroxypyrazino[2,3-f|quinoléine-3-carboxylique dans 10 ml d'hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique, à température ambiante. On agite modérément le mélange réactionnel pendant 6 h à la même température. Après addition de 50 ml de chlorure de méthylène, on acidifie le mélange réactionnel à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique à 10%. On sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du solvant sous vide, on dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'ajoute à une solution à 30% dans le n-butanol de 2-êthylhexanoate de sodium. Après filtration, on lave les cristaux séparés à l'acétate d'éthyle 5 et à l'éther et on les sèche ensuite sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le sel de sodium de D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-

3-carbonamido)benzylpénicilline (494 mg), p.f. 235°C (décomposition).

IR: 1765 cm-1 (C=Odeß-lactame).

io RMN: (DMSO-d6), 81,48 (3H, s), 1,60 (3H, s), 4,05 (1H, s), 5,30-5,70 (2H, m), 6,02 (1H, d, J=8 Hz), 7,10-7,70 (5H, m), 8,14 (2H, s), 8,82 (1H, s), 8,89 (1H, d, J=2 Hz), 8,90-9,30 (1H, large), 9,07 (1H, d, J=2 Hz), 11,31 (1H, d, J=8 Hz).

|5 Exemple 2:

Sel de sodium de D-a-(4-hydroxypyrazino(2,3-f]quinoléine-3-

carbonamide)-p-hydroxy benzylpénicilline

On sèche sur sulfate de magnésium anhydre une solution de 419 mg de trihydrate d'amoxicilline, de 0,42 ml de triéthylamine, de 20 7 ml de chlorure de méthylène et de 7 ml d'hexaméthyltriamide de l'acide phosphorique. On ajoute goutte à goutte la solution séchée à une suspension de 338 mg d'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide

4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carboxylique dans de l'hexa-méthyltriamide de l'acide phosphorique. On traite le mélange réac-

25 tionnel de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1,

étape E, pour obtenir 385 mg de sel de sodium de D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carbonamide)-p-hydroxybenzyl-pénicilline, p.f. 223-226° C (décomposition).

IR:v£a£ 1763 cm-1 (C=0 de ß-lactame).

RMN: (DMSO-d6), 81,49 (3H, s), 1,61 (3H, s), 4,05 (1H, s), 5,34-5,52 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J=8 Hz), 8,16 (2H, s), 8,82 (1H, s), 8,85-9,15 (1H, large), 8,92 (1H, d, J=2 Hz), 9,10 (1H, d, J=2 Hz), 11,12 (1H, d, J=7 Hz).

35 La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits; elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.

R

Claims

635103 2 REVENDICATIONS

1. Dérivés de pénicilline thérapeutiquement actifs, de formule:

OH

CONH - CH - CONH

r

-Œ3 ■™3

COOH

et leurs sels accceptables sur le plan pharmaceutique, caractérisés en ce que R est l'hydrogène ou le groupe hydroxyle.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carbonamide)benzyl-pénicilline et ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la D-a-(4-hydroxypyrazino[2,3-f]quinoléine-3-carbonamido)-p-hydr-oxybenzylpénicilline et ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique.

Certains dérivés de naphtyridine et de quinoléine de l'ampicilline possédant une activité antibactérienne sont connus par le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3951955. Toutefois, ils ne présentent pas une toxicité suffisamment faible.

La titulaire a trouvé que des dérivés de pyrazinoquinoléine de pénicillines de formule (I) décrite ci-après présentent une excellente activité anti-Pseudomonas et une autre activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries Gram positives, et qu'ils présentent une toxicité beaucoup plus faible comparativement à celle des dérivés connus de péni-25 cilline.