CH635344A5 - Process for the preparation of d,l-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts - Google Patents
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Description
65 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d, 1 -N-[p-(2-Amino-3,4,5,6,7,8-hexahydro-5-methyl-4-oxo-6-pteridinyl)-methyl]-aminobenzoyl-glutaminsäure und deren Salzen der Formel I:
3
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- Mi
COOX I
CH I
f-2 ?
COOX
(I)
worin Reaktionsmischung, in der überschüssiges Borhydrid zerstört
X für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines 15 wurde, wird direkt mit Formaldehyd und einem anderen Erdalkalimetalls steht. Alkaliborhydrid behandelt. Offensichtlich ergibt jedoch eine
In der nachfolgenden Beschreibung wird die Säure der solche Modifizierung keine wesentliche Verbesserung des
Formel (I) kurz als 5-Methyl-tetrahydrofolsäure (MTHF) Verfahrens. Nachdem in Stufe (a) auf jeden Fall eine bezeichnet. Mischung wie oben angegeben erhalten wird, erhält man
Das neue Verfahren ist industriell anwendbar, um ein Pro- 20 nach Weglassen von Stufe (b) eine noch komplexere dukt hoher Reinheit einfach und wirtschaftlich in grosser Mischung, die noch schwieriger aufzuspalten ist und somit
Ausbeute zu erhalten. die Reinigung in Stufe (d) erschwert und in dieser Stufe zu
Insbesondere d, 1 -5-Methyltetrahydrofolsäure wird im all- einem Verlust von etwa 60% des Produkts führt.
gemeinen ausgehend von Folsäure nach einem Verfahren Darüberhinaus erhält man kein hoch reines Produkt, wie hergestellt, das die folgenden wesentlichen Stufen umfasst: 25 es für pharmazeutische Zwecke notwendig wäre.
Dies war auch der Grund, warum dieses nach dem Stand a) Folsäure Reduktion Tetrahydrofolsäure, der Technik beste Verfahren bis jetzt nie über Laborversuche hinausging, welche zur Herstellung kleiner Mengen an Ver-
-»■
b) Abtrennung und Reinigung der Tetrahydrofolsäure, bindung für Versuchszwecke dienten.
1 -r . u a e 1 •• », t. - w u „ 30 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man c) Tetrahydrofolsäure Methyherung 5-Methyltetra- Folsäure, welche im Handel zu wirtschaftlichen Preisen leicht und fi H fi" wiaaüic, wciciic un naiiuci l\x wiiibiiicuiiiciicn Jrrclben leicni y ro o saure, erhältlich ist, in grosser Ausbeute in d,l-5-Methyltetrahydro-
folsäure von hoher Reinheit überführen kann, ohne dass
,,AUi 1 n • • , c ti, t. 1. j r i kostspielige und komplizierte chromatographische Reini-
d) Abtrennung und Reinigung der 5-MethyltetrahydrofoI-35 c u , . A XXT ~ , ..
0 00 j j gungsverfahren notwendig sind. Wenn man die Folsäure unter kritischen Reaktionsbedingungen reduziert, kann man c , , , ... . , , , . TT j ■ 1 praktisch selektiv 100% Tetrahydrofolsäure erhalten.
Stufe (a) wurde sowohl durch katalytische Hydrierung als r auch durch chemische Reduktion, insbesondere unter Ver- Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst im wesent-
wendung alkalischer Borhydride, durchgeführt. (Y. Hetefi et 40 liehen die folgenden Stufen:
al. - Biochem. Prep. 7,89 [I960]; K.G. Serimgeour et al. - Bio-
chemistry 5,1438 [1966]). In dieser Stufe erhält man, egal l) Reduktion von Folsäure zu Tetrahydrofolsäure durch welches bekannte Verfahren vewendet wird, eine Mischung Natriumborhydrid in wässrig-alkalischer Lösung und unter von Folsäure, Tetrahydrofolsäure und Dihydrofolsäure, Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 60 und welche im wesentlichen aus den beiden ersteren Bestand- 45 80°C.
teilen besteht und schwer aufzuspalten ist. Die einzig brauch- Das Verhältnis an NaBH»:Folsäure liegt zwischen 0,5:1
baren Verfahren bestehen darin, dass man in Stufe (b) mit und 3:1 und die Reaktionszeit beträgt zwischen 30 Minuten sehr grossen Chromatographiesäulen arbeitet und eine Reihe und 2 Stunden.
von Eluierungsmitteln verwendet (L. Jaenicke et al. - Z. phy-
siol. Chem. 326, 168 ( 1961 ); J.C. Keresztesy et al. - Biochem. 50 Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind in diesem Fall: Biophysic. Res. Commun. 5,286 [1961]; H. Rüdiger et al. FE/
BS/Letters 4,316 [1969]). Das überschüssige Borhydrid in der _ Verhältnis von NaBH4:Folsäure 0,7:1 bis 2:1,
zu chromatographierenden Lösung wird zuerst durch eine - Reaktionszeit 1 Stunde,
Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, - pH-Wert 7 bis 8,
zersetzt. 55 - Temperatur 70°C.
Auch die Methylierung der Tetrahydrofolsäure (Stufe c)
kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden, am 2) Methylierung der Tetrahydrofolsäure zu 5-Methyltetra-
gebräuchlichsten und einfachsten ist die Umsetzung mit For- hydrofolsäure durch Behandeln mit einer 37%igen, wässrigen maldehyd und eine anschliessende Reduktion mit einem Formaldehydlösung und dann erneut mit Natriumborhydrid,
chemischen Reduktionsmittel, bevorzugt wiederum mit «o Nach beendeter Reaktion wird erneut 37%iger Formaldehyd einem Alkaliborhydrid (W. Sakami et al., Biochem. Prep. 10, zugegeben.
103 [ 1963]). In dieser Stufe sind die kritischen Reaktionsbedingungen
Die Abtrennung und endgültige Reinigung der 5-Methylte- wie folgt:
trahydrofolsäure (Stufe d) erfolgte bis jetzt immer durch mehr oder weniger komplexe Chromatographieverfahren, je 65 - pH-Wert 6 bis 8,
nach der Art der zu reinigenden Mischung. - Temperatur 25 bis 30°C,
Bei einem dieser Verfahren (J.A. Blair et al., Analytical - Verhältnis an 37%igem Formaldehyd:Tetrahydrofolsäure
Biochemistry 34,376-381 [1970]), entfällt Stufe (b) und die zwischen 0,8:1 und 2,5:1,
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4
- Verhältnis von NaBH4:Tetrahydrofolsäure zwischen 0,25:1 bis 1,5:1,
- Inertgasatmosphäre,
- Anwesenheit eines Reduktionsmittels in der letzten Reaktionsstufe (Cystein, reduziertes Glutathion, Pantethein).
Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind in diesem Fall:
- pH-Wert 6,5,
- Temperatur 30°C,
- Verhältnis von 37%igem Formaldehyd:Tetrahydrofolsäure 1,4:1,
- Verhältnis von NaBH4:Tetrahydrofolsäure zwischen 0,5:1 und 1:1,
- in der Reaktionsmischung enthaltenes Reduktionsmittel: Cystein.
3) Abtrennung und Reinigung von Natrium-5-methylte-trahydrofolat.
Dies kann durch zwei gleich vorteilhafte Alternativverfahren erfolgen, da die zu behandelnde Lösung, die in Stufe (2) erhalten wurde, praktisch nur Natrium-5-methyltetrahy-drofolat enthält.
A - Abtrennung durch Absorption/Desorption auf Aktivkohle.
Dabei gibt man eine Menge an Aktivkohle, die 5 bis 20mal dem Gewicht der ursprünglich behandelten Folsäure entspricht, aufgeschlämmt in Wasser, bei pH 6,5 bis 6,8 unter Rühren zu der endgültigen Reaktionsmischung. Die abfiltrierte Kohle suspendiert man in einer Mischung von Eluie-rungsmitteln bestehend aus einem Alkohol (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder 2-Methoxyäthanol und Wasser in einem Verhältnis zwischen 50/50 und 95/5. Die Mischung der Elutionsmittel enthält auch einen geringen Prozentsatz (0,2 bis 1,5%) eines Reduktionsmittels und einen geringen Prozentsatz (0,5 bis 5%) Ammoniak in wässriger Lösung. Das Natrium-5-methyltetrahydrofolat kann aus der über die Aktivkohle filtrierten Filtratmischung durch Ausfällen mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, oder durch Konzentrieren und Lyophilisieren der Lösung oder auch in Form eines Erdalkalisalzes, aus dem die 5-Methyltetrahydrofolsäure freigesetzt werden kann, gewonnen werden.
Bevorzugte Bedingungen für die Abtrennung und Reinigung in Stufe A sind folgende:
- Verhältnis von Aktivkohle:Folsäure 7:1,
- die Filtratmischung besteht aus Äthanol, Methanol oder 2-Methoxyäthanol und Wasser in einem Verhältnis von 80/20 Vol/Vol,
- Reduktionsmittel ist Cystein bis zu 1% der gesamten Eluat mischung,
- 34%ige wässrige ammoniakalische Lösung bis zu 2% der gesamten Eluatmischung (0,7% Ammoniak).
B - Abtrennung durch direkte Ausfällung der 5-Methylte-trahydrofolsäure aus der diese enthaltenden Lösung in Form eines Erdalkalimetallsalzes, insbesondere eines Kalziumsalzes.
Diese Alternative, die noch einfacher ist als die Alternative A ist besonders günstig, wenn die Stufen (1) und (2) in konzentriertem wässrigem Medium durchgeführt wurden und so die 5-Methyltetrahydrofolsäure aus einer konzentrierten wässrigen Lösung aufgefällt werden soll.
Die aus Stufe (2) erhaltene Lösung behandelt man mit einer konzentrierten wässrigen CaCk Lösung und lässt sie etwa 12 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0° und 5°C in Gegenwart einer geringen Menge Reduktionsmittel stehen.
Das so ausgefällte Kalzium-methyl-tetrahydrofolatpenta-hydrat wird durch Auflösen in einem geringen Volumen siedenden Wassers und Umkristallisation, indem man die Lösung bei 0° bis 5°C stehenlässt, gereinigt.
Das bevorzugte Verhältnis von Folsäure:CaCk liegt zwischen 2:1 und 3:1, und beträgt insbesondere 2,5.
Das Reduktionsmittel wird vorzugsweise ausgewählt unter Cystein, Cysteamin, reduziertem Glutathion, reduziertem Pantethein.
Das mit dem beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt hat eine Reinheit von mehr als 99% und wird in Ausbeuten erhalten, die grundsätzlich mehr als 80%, bezogen auf die ursprünglich eingesetzte Folsäure, betragen.
Die vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen werden nacheinander im gleichen Reaktionsgefäss, ohne Abtrennung von Zwischenprodukten durchgeführt. Die angegebenen Verhältniswerte beziehen sich immer auf Gewichtsverhältnisse.
Vergleicht man das erfindungsgemässe Verfahren mit dem nach dem Stand der Technik bekannten besten Verfahren, dessen wesentliche Verfahrensstufen zu Beginn der Beschreibung aufgezeigt wurden, so ist sofort offensichtlich, dass bei dem neuen Verfahren sowohl die Zwischenstufe, wie auch die chromatographische Abtrennung und Reinigung entfällt. Dies führt nicht nur zu einer beträchtlichen Vereinfachung und Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, da die bekannten Verfahren lange und kostspielige Chromatographiesäulen und lange Verfahrenszeiten benötigen, sondern führt auch zu einer beträchtlichen Zunahme der Ausbeute, da bei der chromatographischen Abtrennung grosse Verluste an brauchbarem Produkt auftreten.
Weitere Verluste entstehen bei der Gewinnung des Produkts aus stark verdünnten Lösungen, was ebenfalls sehr kostspielig ist.
Die abschliessende Abtrennungs- und Reinigungsstufe wird durch die Absorptions/Desorptions-Stufe über Aktivkohle oder durch die Ausfällung mit Ca-Salzen ersetzt, was äusserst einfach ist und zu einer hohen Ausbeute führt. Diese Stufen sind völlig neu bei der Herstellung von 5-Methyltetrahydrofolsäure und deren Salzen.
Aus der vorstehenden Beschreibung ist auch ersichtlich, dass das gesamte Herstellungsverfahren für die 5-Methylte-trahydrofolsäure in Anwesenheit eines Inertgases und in einigen Stufen in Gegenwart eines Reduktionsmittels erfolgt. Dies ist notwendig, um die Selbstoxydation der Tetrahydrofolsäure oder der 5-Methyltetrahydrofolsäure in die entsprechenden Dihydrofolsäuren und Folsäuren zu verhindern.
Das gleiche Selbst-Oxydationsproblem Hegt bei der Konservierung von 5-Methyltetrahydrofolsäure vor. Bis jetzt wurden als Reduktionsmittel zur Konservierung von MTHF-Säure 2-Mercaptoäthanol und Ascorbinsäure verwendet. Offensichtlich wurde dabei nicht daran gedacht, das Produkt in der Pharmazie zu verwenden, sondern es wurde nur für Laborversuche hergestellt.
2-Mercaptoäthanol ist nämlich ein toxisches Produkt mit einem Übelkeit hervorrufenden Geruch, während sich Ascorbinsäure bei den für Injektionslösungen optimalen pH-Werten (7 bis 8) rasch zersetzt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung stabilisierter Mittel mit Alkali- oder Erdalkali-5-methyltetrahy-drofolaten für pharmazeutische Zwecke.
Die neuen stabilen Mittel bestehen im wesentlichen aus 5-Methyltetrahydrofolat (als aktiver Substanz) und 5 bis 50% einer organischen Verbindung biologischen Ursprungs, welche mindestens eine -SH-Gruppe (als Stabilisator) ent5
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hält. Charakteristische Verbindungen dieser Klasse sind beispielsweise Cystein, Cysteamin, Pantethein, reduziertes Glutathion und all deren Derivate, welche eine aktive -S-H Funktion aufweisen.
Alle vorgenannten Verbindungen sind nicht toxisch, bei physiologischen pH-Werten stabil und deshalb zur Herstellung flüssiger oder fester pharmazeutischer Mittel für jegliche Anwendungsart in der Humantherapie geeignet.
Die neuen pharmazeutischen Mittel besitzen hämatopoe-tische Wirkung, Leberschutzwirkung sowie antineoplastische Wirkung.
Die nachstehenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher veranschaulichen.
Diese Beispiele sollen selbstverständlich nicht einschränkend sein und die Reaktionsbedingungen können im Rahmen der Erfindung beliebig variiert werden.
Beispiel 1
Man gibt in ein Reaktionsgefäss 801 entionisiertes Wasser und suspendiert darin 2,4 kg d,l-Folsäure. Unter Umrühren gibt man dann festes Na^CO.i zu, bis die Folsäure vollständig gelöst ist (pH der endgültigen Lösung 7,8), gibt dann 4,8 kg NaBH* gelöst in 401H2O zu und erhitzt die Reaktionsmischung auf 70°C. Die Reaktion erfolgt eine Stunde unter Rühren, wobei man ständig Stickstoff durchströmen lässt. Nach beendeter Reaktion kühlt man das Reaktionsgefäss auf 30°C und gibt unter Umrühren 3,5 kg 37%igen wässrigen Formaldehyd und 2,4 kg Natriumborhydrid, gelöst in 201 Wasser zu. Man lässt eine weitere Stunde unter einem Stickstoffstrom unter Umrühren reagieren und gibt danach 0,15 kg 37%igen Formaldehyd und 1 kg Cystein zu.
Man suspendiert 17 kg Aktivkohle in 1001 entgastem Wasser und gibt die Kohlesuspension unter Umrühren zu der Reaktionsmischung, welche auf einen pH 6,5 gebracht wurde. Nach einigen Minuten filtriert man unter Stickstoff ab und wäscht den Aktivkohlekuchen auf dem Filter mit Wasser, das 1% Cystein enthält, bis alle anorganischen Salze völlig entfernt sind. Dann suspendiert man die Aktivkohle in 1001 einer Lösungsmittelmischung folgender Zusammensetzung, bezogen auf das Volumen:
2-Methoxy-äthanol 80 Teile, Wasser (das 5% Cystein enthält) 20 Teile, Ammoniak (34%ig) 2 Teile.
Man lässt die Suspension unter Umrühren einige Minuten stehen, filtriert dann ab und engt das Filtrat auf ein Volumen von 20 Liter ein. Das konzentrierte Filtrat giesst man dann in eine Lösung, welche 700 g CaCk in 1001 Äthanol enthält. Kalzium-5-methyltetrahydrofolat fällt aus und wird unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 2,3 kg Produkt, was einer Ausbeute von 86%, bezogen auf die ursprünglich eingesetzte Folsäure, entspricht.
Bei UV-Analyse zeigt das Produkt die folgenden Eigenschaften: (pH = 7, e = 32-103):
Maximale Absorption bei 290 nm,
minimale Absorption bei 245 nm,
Verhältnis E290/E245 = 3,8.
Analyse an einer Sephadex DEAE A 25 Chromatographiesäule unter Anwendung des Verfahrens nach Nixon und Berlino (P.F. Nixon, J.R. Bertino, Methods in Enzym. 18,661 [1971]) ergibt nur den 5-Methyltetrahydrofolsäure-Peak. HPLC Analyse (Partisil-IOSAX 4,6x250 mm Säule, Eluant 5%iges Ammoniumeitrat; pH = 6) ergibt nur den 5-Methylte-trahydrofolsäure-Peak.
NMR-Spektrum: Singulett charakteristisch für die Ns-CH3-Gruppe bei t = 7,5.
1 kg des so hergestellten Kalzium-5-methyltetrahydrofolats löst man unter einem Stickstoffstrom in 401 Wasser, das 1 kg Cystein enthält, wobei man erhitzt.
Man stellt den pH mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauf 6 ein und lässt die Mischung in einem Kühlschrank stehen. 5-Methyltetrahydrofolsäure fällt aus und wird abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt hat einen E29o/E24s-Wert von 3,8.
Man wiederholt da:s gleiche Verfahren, ersetzt dabei jedoch io in der Lösungsmittelmischung das 2-Methoxy-äthanol durch Äthanol, Methanol, 1- oder 2-Propanol, n-Butanol, t-Butanol, sek.-Butanol bzw. Isobutanol. In jedem Fall erhält man ein Produkt mit den gleichen Eigenschaften in der gleichen Ausbeute.
15
Beispiel 2
Man stellt 5-Methyltetrahydrofolat wie in Beispiel 1 beschrieben her und eluiert die Aktivkohle mit einer Mischung folgender Zusammensetzung:
20 Methanol 80 Teile, Wasser (welches 5% reduziertes Glutathion enthält) 20 Teile, Ammoniak (34%ig) 2 Teile.
Nach Abfiltrieren der Aktivkohle löst man 700 g CaCk in ein wenig Wasser und gibt es zu dem Eluat.
Kalzium-5-methyltetrahydrofolat fällt aus und wird unter 25 einem Stickstoffstrom abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 2,1 kg Produkt, was einer Ausbeute von 80%, bezogen auf die ursprünglich eingesetzte Folsäure, entspricht.
30 Das Produkt hat die gleichen Eigenschaften wie das gemäss Beispiel 1.
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und behandelt 35 den Aktivkohle-Kuchen mit einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus 2-Propanol und Wasser, das einen geringen Prozentsatz Ammoniumhydrat und Cystein enthält und engt das Filtrat dann auf ein Volumen von 20 Liter ein.
Man lyophilisiert die Lösung, wobei man 2,1 kg Natrium-40 5-methyItetrahydrofolat in einer Ausbeute von 80% erhält.
Das Produkt hat einen E29o/E245-Wert von 3,8.
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und engt das 45 Filtrat ein. Bei diesem Versuch behandelt man das Filtrat mit 1,3 kg BaCk, gelöst in 100 Liter Äthanol.
Barium-5-methyltetrahydrofolat fällt aus, die Ausbeute beträgt 83%.
E290/E245 = 3,79.
50 Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und engt das Filtrat ein. Bei diesem Versuch behandelt man es mit 0,6 kg MgCk, gelöst in 100 Litern Äthanol.
Magnesium-5-methyltetrahydrofolat fällt aus und die Aus-55 beute beträgt 82%.
E290/E245 = 3,8.
Beispiel 6
60 Man löst 100 g Kalzium-5-methyltetrahydrofolat, das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, in 4 Litern H2O und gibt dann die stöchiometrische Menge Na2S04 zu dieser Lösung. CaS04 fällt aus und wird durch Filtrieren gesammelt. Man lyophilisiert die klare Lösung, wobei man Natrium-5-65 methyltetrahydrofolat erhält.
Beispiel 7
Herstellung des Kalziumsalzes der MTHF-Säure.
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6
Man suspendiert 2,50 kg Folsäure in 101 Wasser und gibt Beispiel 8
unter Umrühren 1140%ige NazCCb zu. Pharmazeutisches Mittel zur oralen Verabreichung:
Den pH stellt man mit Na2CC>3 auf 7,8 ein und gibt nach
Kühlen unter Stickstoffatmosphäre 1,700 kg NaBH4 zu. Tabletten
Man lässt die Mischung 2 Stunden stehen, wobei man auf s
70°C erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen; gibt dann Aktive Substanz 25 mg
4,00 kg 37%igen wässrigen Formaldehyd und danach 0,80 kg Stabilisierungsmittel 12,5 mg
Natriumborhydrid zu. Zur Tablettenherstellung erforderliche Trägermaterialien bis
Das ausgefällte Natriumborat wird abfiltriert und das zu einem Gewicht von 150 mg.
überschüssige Borhydrid wird entfernt, indem man den pH io der Lösung mit HCl auf 6 einstellt. Man gibt 1 kg CaCh gelöst Pharmazeutisches Präparat, das zur Injektion bestimmt ist in 2 Liter Wasser unter Umrühren zu und lässt die erhaltene
Reaktionsmischung bei 3°C über Nacht stehen. Das Kalzium- Aktive Verbindung 25 mg/ml methyltetrahydrofolat fällt in Form eines amorphen weissen Stabilisierungsmittel 12,5 mg/ml
Pulvers aus, welches abfiltriert und mit Wasser gewaschen is Lyophilisationsträger 150 mg/ml wird.
Dieses Salz löst man in 101 siedendem Wasser und lässt die Wenn notwendig, bringt man die Lösung mit konz. NaOH
gekühlte Lösung über Nacht stehen. auf pH 7,5, füllt sie in eine Ampulle und lyophilisiert.
Das ausgefällte kristalline Salz wird abfiltriert, gewaschen Unter «aktiver Substanz» versteht man:
und im Vakuum getrocknet. 2»
Man erhält 2,40 kg Kalzium-methyl-tetrahydrofolat-pen- - 5-Methyltetrahydrofolsäure,
tahydrat in einer Gesamtausbeute von 80%, verglichen mit - Natrium-5-methyltetrahydrofolat,
der eingesetzten Folsäure. - Kalzium-5-methyitetrahydrofolat,
Unter den gleichen Bedingungen kann auch das Mg-Salz - Magnesium-5-methyltetrahydrofolat.
erhalten werden, welches jedoch schwierig abzufiltrieren ist. 25
Wie vorstehend bereits angegeben, kann die 5-Methyltetra- Unter «Stabilisierungsmittel» versteht man: hydrofolsäure oder deren Salze, welche erfindungsgemäss hergestellt wurden, therapeutische Mittel ergeben, welche bei - Cystein,
Umgebungstemperatur stabil sind, wenn man sie mit 5 bis - Cysteamin,
50% einer stabilisierenden Verbindung, ausgewählt unter 30 - Pantethein,
Verbindungen biologischen Ursprungs, welche mindestens - reduziertes Glutathion.
eine -SH-Gruppe aufweisen, vermischt.
Typische Verbindungen dieser Art sind Cystein, Die Bezeichnung «Lyophilisierungsträger» umfasst alle
Cysteamin, Pantethein und reduziertes Glutathion. Substanzen, welche nach herkömmlichen Lyophilisierungs-
Um diese Ausführungsform der Erfindung zu veranschau- 35 verfahren dafür in Frage kommen können, wie Glycin,
liehen, wird nachstehend eine typische Formulierung In keinem Fall wurde der aktive Bestandteil des Produkts beschrieben, welche mit den vorgenannten Verbindungen während der Aufbewahrung in der Ampulle oder während hergestellt ist. der Lyophilisation beeinträchtigt.
B
Claims (12)
- 6353442PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von d, 1 -5-Methyltetrahydrofolsäure und deren Salzen der Formel (I)
- CH.H-N'viO T"3AA /2m i
- CH.CHi hÀn^ 2 IHCOCOOXNH - CH ICH,ICH?I 2COOX(I)worinX für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent einesErdalkalimetalls steht,dadurch gekennzeichnet, dass man a) Folsäure mit NaBH4 in wässrig-alkalischer Lösung und unter Inertgasatmosphäre zu Tetrahydrofolsäure reduziert, wobei man ein NaBHkFolsäure-Gewichtsverhältnis von 0,5:1 bis 3:1, eine Reaktionstemperatur von 60 bis 80°C und eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 2 Stunden wählt;b) die Tetrahydrofolsäure mit wässrigen Lösungen von Formaldehyd und Natriumborhydrid unter Inertgasatmosphäre zu 5-Methyltetrahydrofolsäure methyliert, wobei man ein Formaldehyd:Tetrahydrofolsäure-Gewichtsverhältnis von 0,8:1 bis 2,5:1, ein NaBH4:Tetrahydrofolsäure-Gewichts-verhältnis von 0,25:1 bis 1,5:1, eine Temperatur von 25 bis 30°C und einen pH-Wert im Bereich von 6 bis 8 wählt, wobei man den Formaldehyd in aufeinanderfolgenden Fraktionen zugibt, wovon die letzte mit einem Formaldehyd:Tetrahydro-folsäure-Gewichtsverhältnis 0,15:1 zugegeben wird, wenn die Reaktion beendet ist;c) das Natrium-5-methyltetrahydrofolat aus der wässrigen Lösung abtrennt, wobei alle diese Stufen in einem einzigen Reaktionsgefäss durchgeführt werden, ohne dass Zwischenprodukte abgetrennt werden.
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet, dass man zur Abtrennung in Stufe c) die Reaktionsmischung mit einer Menge Aktivkohle behandelt, welche dem 5 bis 20fachen Gewicht der ursprünglich eingesetzten Folsäure entspricht, und das Natrium-5-methyltetrahydrofolat mittels eines Eluats, bestehend aus einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder2-Methoxyäthanol und Wasser in einem Verhältnis von 50/50 bis 95/5 aus dem Kohle-Filterkuchen desorbiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe c) die Abtrennung aus der Reaktionsmischung mit einer wässrigen Lösung eines Ca-Salzes und Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5°C erfolgt, wobei das Gewichtsverhältnis von Folsäure:Kalziumsalz zwischen 2:1 und 3:1 liegt.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) das NaBH4-.Folsäure-Gewichtsver-hältnis 0,7:1 bis 2:1, die Temperatur 70°C, der pH-Wert 7 bis 8 und die Reaktionszeit 1 Stunde betragen, in Stufe b) die Reaktion bei einem Gesamt-Gewichtsverhältnis von 37%igem Formaldehyd:Tetrahydrofolsäure von 1,4:1, einem NaBH4:Tetrahydrofolsäure-Gewichtsverhältnis zwischen 0,5:1 und 1:1 und bei einer Temperatur von 30°C und einem pH von 6,5 erfolgt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) eine Menge an Aktivkohle verwendet, welche dem 7fachen Gewicht der ursprünglich behandelten20 Folsäure entspricht, eine Lösungsmittelmischung, bestehend aus Methanol, Äthanol, 2-Methoxyäthanol, 1- oder2-Pro-panol, n-Butanol, t-Butanol, sek.-Butanol oder Isobutanol und Wasser in einem Verhältnis von 80/20, bezogen auf das Volumen, und 1 Vol.-% eines Reduktionsmittels, und 0,7%25 Ammoniak in wässriger Lösung verwendet.
- 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Methyltetrahydrofolsäure nach Ansäuern der wässrigen Lösung in Form eines ihrer Alkalioder Erdalkalisalze ausfällt.30 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Methyltetrahydrofolsäure in Form des Natriumsalzes isoliert, indem man das Eluat konzentriert und das Konzentrat dann lyophilisiert.
- 8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn-35 zeichnet, dass man die 5-Methyltetrahydrofolsäure aus dem Eluat abtrennt, indem man sie in Form eines Erdalkalisalzes ausfällt.
- 9. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kalzium-5-methyltetrahydrofolat rei-40 nigt, indem man das Pentahydratsalz in wenig siedendem Wasser löst und die Lösung auf 0 bis 5°C kühlt.
- 10. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe c) in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird.45 11. Stabiles therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestelltes Alkali- oder Erdalkalisalz von 5-Methyltetrahydrofolsäure und 5 bis 50% eines Stabilisierungsmittels, ausgewählt unter organischen Verbindungen biologischen so Ursprungs, welche mindestens eine aktive -SH-Gruppe aufweisen, enthält.
- 12. Stabiles therapeutisches Mittel gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ausgewählt ist unter Cystein, Cysteamin, Pantethein, reduziertem Gluta-55 thion und Derivaten davon, welche eine aktive -SH-Gruppe aufweisen.
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