CH635347A5 - Stable solutions of hydrogenated ergot alkaloids or their synthetic derivatives in a mixture of alcohols and water - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft stabile Lösungen von hydrierten Mutterkornalkaloiden bzw. deren synthetischen Derivaten der Formel I,
OH
O
H
-R
worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme von tert. Butyl, Ri für Methyl, Äthyl oder Isopropyl, R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und X für Wasserstoff oder Methoxy stehen,
sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salzen in einem Gemisch von pharmakologisch unbedenklichen Alkoholen bzw. deren Gemischen und Wasser mit einer Dielektrizitätskonstante von nicht mehr als 50 sowie Verfahren zur Herstellung der stabilen Lösungen.
Die o.e. vom Substituenten R nicht umfasste Bedeutung tert. Butyl ist aus technischen Gründen ausgeschlossen worden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R Methyl, X Wasserstoff und Ri Isopropyl oder Methyl bedeuten, wobei Ri zweckmässigerweise für Methyl steht, falls R2 Benzyl bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Formel I, worin R für Methyl, und X für Wasserstoff stehen, sind Dihydro-a-ergocryptin (Ri = Isopropyl, R2 = Isobutyl), Dihydro-jS-ergocryptin (Ri = Isopropyl, R2 = sek. Butyl), Dihydroergocornin (Rj = R2 = Isopropyl), Dihy-droergocristin (Ri = Isopropyl, R2 = Benzyl) und Dihydroergotamin (Ri = Methyl, R2 = Benzyl) sowie deren Salze. Geeignete Salze sind Salze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren, beispielsweise Methansulfonate, Maleate und Tar-trate.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind Dihydroergotamin (DHE) und ein 1:1:1 molares Gemisch von Dihydro-ergocryptin (a:ß = 2:1), Dihydroergocornin und Dihydroer-gocristin (Dihydroergotoxin).
Pharmazeutisch unbedenkliche Alkohole umfassen pharmakologisch annehmbare monofunktionelle Alkohole mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen. Hiervon wird insbesondere Äthanol bevorzugt. Weiters können erfindungsgemäss pharmakologisch unbedenkliche mehrwertige Alkohole mit höchstens 6, insbesondere jedoch 2 oder 3 Hydroxygruppen und höchstens 6, insbesondere jedoch 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Glyzerin und Propylenglykol, verwendet werden, aber auch mehrwertige Alkohole in Form von pharmakologisch unbedenklichen Polyalkoholen, vorzugsweise Polyalkylenglykole, insbesondere Polyäthylenglykol und/ oder Polypropylenglykol bzw. deren Mischpolymerisate mit einem Molekulargewicht von 200 bis 20 000, insbesondere von 200 bis 600. Hiervon wird insbesondere ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 bevorzugt.
Die vorgenannten einwertigen und mehrwertigen Alkohole können erfindungsgemäss entweder allein oder vorzugsweise in Form ihrer Mischungen verwendet werden. Falls einer dieser ein- oder mehrwertigen Alkohole bei der Verwendungstemperatur fest ist, wird zweckmässigerweise ein bei dieser Temperatur flüssiger Alkohol als zusätzliches Lösungsmittel verwendet.
Falls ein Gemisch, bestehend aus einem einwertigen und einem mehrwertigen Alkohol verwendet wird, beispielsweise ein Gemisch von Äthanol und Propylenglykol, sollen die einwertigen und mehrwertigen Alkohole in einem Gewichtsverhältnis von 1:0,1 bis 1:100, vorzugsweise 1:1 bis 1:10, insbesondere von 1:1 bis 1:4, vorhanden sein. Ein besonders bevorzugtes Gewichtsverhältnis beträgt von 1:1 bis 1:2, vorzugsweise 1:2.
Insbesondere bevorzugt sind Gemische von Äthanol und Propylenglykol oder Äthanol, Propylenglykol und Glyzerin.
Die erfindungsgemässen Lösungen können ferner noch als Zusätze pharmakologisch unbedenkliche organische Ester und Äther, insbesondere der vorgenannten ein- und mehrwertigen Alkohole mit Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoff- . atomen, beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure, bzw. Fettalkoholen mit 12 bis 18 Kohlenstoff5
10
15
20
25
30
35
<30
45
50
55
60
65
3
635 347
atomen, beispielsweise Laurylalkohol, Cetylalkohol und Stea-rylalkohol enthalten.
Die Dielektrizitätskonstante der Lösung kann mit Hilfe von an sich üblichen Messmethoden ermittelt werden. Bewährt hat sich ein Eintauchkondensator, Modell DFI4, modifiziert gemäss ASTM D 1531 -595, der von den Wissenschaftlich-Technischen Werkstätten GmbH in Weilheim . (BRD) angeboten wird. Die bevorzugte Dielektrizitätskonstante der Lösung soll weniger als 50, insbesondere zwischen 30 und 46, ganz besonders zwischen 34 und 46, betragen.
Der Wasseranteil wird durch die Massgabe bestimmt, dass die Dielektrizitätskonstante nicht mehr als 50 beträgt. Die Dielektrizitätskonstante von Wasser beträgt ungeführ 80 und von Alkoholen allgemein zwischen 25 und 40. Es wurde gefunden, dass Lösungen, die ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren Alkoholen als Lösungsmittel enthalten, bei einer Dielektrizitätskonstante von nicht mehr als 50 einen Wassergehalt von nicht mehr als 40 Gew.-% besitzen. Die oben angegebenen bevorzugten Werte der Dielektrizitätskonstante der Lösungen werden erreicht, falls der Wassergehalt der Lösungen von 15 bis 40 Gew.-%, insbesondere von 25 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 30 bis 40 Gew.-% beträgt.
Obzwar die Konzentration der hydrierten Mutterkornalka-loide bzw. deren Derivate und deren Salze in den Lösungen nicht kritisch ist, empfiehlt es sich, Lösungen mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,01 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, zu verwenden. Es ist selbstverständlich, dass die angewendete Konzentration von dem jeweiligen Verwendungszweck abhängt.
Die Lösungen können überdies noch löslichkeitsfördernde Zusätze, beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfon-säure, Maleinsäure, Weinsäure usw. enthalten. Es ist jedoch selbstverständlich, dass solche in Ionen dissoziierbaren Zusätze bei der Messung der Dielektrizitätskonstante nicht berücksichtigt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Lösungen erfolgt zweckmässigerweise durch Lösen der hydrierten Mutterkorn-alkaloide bzw. deren Derivate oder deren Salze in einem Gemisch der vorbeschriebenen Lösungsmittel und Wasser mit einer Dielektrizitätskonstante von nicht mehr als 50 zweckmässigerweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmosphäre, zweckmässigerweise unter Ausschluss von Tageslicht üblicherweise bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) unter Verrühren. Die Verwendung einer Inertgasatmosphäre sowie der Ausschluss von Tageslicht sind nur bevorzugte Massnahmen, die im Hinblick auf die hohe Stabilität der Lösung nicht notwendig sind. Danach wird unter Druck, vorzugsweise - jedoch nicht notwendigerweise - unter Inertgasdruck, filtriert und die Lösung in geeignete Gefässe abgefüllt.
Die Herstellung der Lösungsmittelgemische erfolgt auf an sich bekannte Weise, wobei es zweckmässig ist, die Herstellung bei höheren Temperaturen, d.i. bis ca. 80°C, vorzunehmen, falls eine der Lösungsmittelkomponenten bei Raumtemperatur fest ist. Die Mischungsverhältnisse sind nicht kritisch. Vorteilhafterweise wird als Mischungspartner Äthanol gewählt, doch ist dies nicht zwingend notwendig.
Ein für die orale Verabreichung geeignetes Lösungsmittelgemisch besteht aus Äthanol und Propylenglykol oder Äthanol, Propylenglykol und Glyzerin und enthält Wasser in einem Anteil bis zu 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 40 Gew.-%, insbesondere von 25 bis 40 Gew.-%, und ganz besonders von 30 bis 40 Gew.-%. Lösungen, die mindestens 15 Gew.-% Wasser enthalten, besitzen einen für die orale Verabreichung günstigen Geschmack. Für die parenterale Verabreichung ist es unzweckmässig, Lösungsmittelgemische enthaltend mehr als 5 Gew.-% Äthanol zu verwenden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Propylenglykol enthaltend bis zu 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 40 Gew.-% Wasser. Die Anwesenheit von zumindest 15 Gew.-% Wasser setzt auch die Viskosität der Lösung herab und erlaubt eine leichtere und weniger schmerzhafte Injektion der Lösung.
Die in der stabilen Lösung zu verabreichenden Verbindungen der Formel I und deren therapeutische Wirkungen sind bekannt.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung: Beispiel 1
A) Herstellung von Lösungsmittelgemischen
Die in der nachfolgenden Tabelle unter 1-4 angegebenen Lösungsmittelgemische werden hergestellt, indem man die in der nachfolgenden Tabelle beschriebenen Lösungsmittel miteinander vermischt. Die Tabelle gibt den Wassergehalt in Gew.-% (wobei der 6%-ige Wasseranteil des 94%-igen Äthanols berücksichtigt wurde) sowie die ermittelte Dielektrizitätskonstante an. In allen vier Gemischen sind Äthanol, Glyzerin und Propylenglykol in einem Gewichtsverhältnis von 33:26:41 vorhanden.
Gemisch Nr. 12 3 4
Mengen (g)
Äthanol (94%)
1183
1051
1992
1728
Glyzerin
869
773
1464
1272
Propylenglykol
1391
1236
2344
2040
Dest. Wasser
303
686
2256
3056
Gew.-% Wasseranteil
10,0%
20,0%
29,5%
39.
Dielektrizitätskon-
32,2
37,7
41,6
45.
stante
B) Herstellung von Lösungen
In einem Liter Lösungsmittelgemisch 1 werden 1 g Dihy-droergotoxin-methansulfonat unter Rühren bei Raumtemperatur (25°C) und in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Danach wird unter Druck (Stickstoff-Druck) filtriert und das Filtrat zum Füllen von Tropfflaschen verwendet.
Beispiel 2
In 1 Liter Lösungsmittelgemisch 1, das unter sterilen Bedingungen hergestellt wurde, werden 2 g Dihydroergot-aminmethansulfonat unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach Abfiltrieren unter Stickstoff-Druck wird das Filtrat zum Füllen von Tropfflaschen verwendet.
Beispiele 3-8
Unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung der Lösungsmittelgemische 2-4 anstelle des Lösungsmittelgemisches 1 Lösungen der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Wirkstoffe hergestellt und wie beschrieben weiterverarbeitet.
Beispiel 9
In 100 ml eines Gemisches von 80 Gewichtsteilen sterilen Propylenglykols und 20 Gewichtsteilen Wasser (für Injektionen) werden bei Raumtemperatur unter Rühren 0,1 g Dihydroergotamin-methansulfonat gelöst. Nach Filtration unter Stickstoffdruck wird die Lösung in sterile Ampullen abgefüllt, die dann jeweils 1 ml der Lösung mit einer Dielektrizitätskonstante von 41 enthalten. Die Ampullen werden anschliessend verschlossen.
Beispiel 10
10 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 werden in einem Gemisch von 40,0 g 94% Äthanol und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635347
4
23,0 g Propylenglykol gelöst. Danach werden 20,0 g Wasser zugesetzt, wobei 100 ml eines Lös.ungsmittelgemisches mit einer Dielektrizitätskonstante von 38 erhalten werden. Darin werden 0,1 g Dihydroergotoxin-methansulfonat unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach Filtrieren unter Stickstoff-Druck wird die Lösung in Tropfflaschen abgefüllt.
Beispiel 11
6,0 g eines Gemisches von Cetyl- und Stearylalkohol werden in 68,6 g 94% Äthanol gelöst. Der Lösung werden 8,5 g Wasser zugesetzt, wobei 100 ml eines Lösungsmittelgemisches mit einer Dielektrizitätskonstante von 30 erhalten werden. Darin werden 0,1 g Dihydroergotoxin-methansul-fonat unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach Filtrieren unter Stickstoff-Druck wird die Lösung in Tropfflaschen abgefüllt.
s Beispiel 12
Es wird eine Mischung von 330 g Propylenglykol, 280 g Äthanol (94% rein), 206 g wasserfreiem Glyzerin und 188 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur io 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroer-gocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Die erhaltene Lösung besitzt eine Dielektrizitätskonstante von 35,5. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.
B
Claims (5)
- 635347
- 2. Verfahren zur Herstellung von stabilen Lösungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man hydrierte Mutterkornalkaloide bzw. deren synthetische Derivate sowie deren Salze in einem Gemisch von pharmakologisch unbedenklichen Alkoholen bzw. deren Gemischen und Wasser mit einer Dielektrizitätskonstante von nicht mehr als 50 bei Temperaturen von 15 bis 25°C löst.2PATENTANSPRÜCHE 1. Stabile Lösungen von hydrierten Mutterkornalkaloiden bzw. deren synthetischen Derivaten der FormelOHNH --OH-Rworin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme von tert. Butyl, Ri für Methyl, Äthyl oder Isopropyl, R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und X für Wasserstoff oder Methoxy stehen, sowie deren pharmakologisch annehmbaren Salzen in einem Gemisch von pharmakologisch unbedenklichen Alkoholen bzw. deren Gemischen und Wasser mit einer Dielektrizitätskonstante von nicht mehr als 50.
- 3. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch eine Dielektrizitätskonstante von 30 bis 46, insbesondere von 34 bis 46 besitzt.
- 4. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Gemisch Wasser in einem Anteil bis 40 Gew.-% enthalten ist.
- 5. Stabile Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Wasser im Gemisch zweckmässigerweise von 15 bis 40 Gew.-%, insbesondere von 25 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 30 bis 40 Gew.-% beträgt.
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