CH635513A5 - Process for the preparation of stable preparations of prostaglandins E - Google Patents

Process for the preparation of stable preparations of prostaglandins E Download PDF

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CH635513A5
CH635513A5 CH515878A CH515878A CH635513A5 CH 635513 A5 CH635513 A5 CH 635513A5 CH 515878 A CH515878 A CH 515878A CH 515878 A CH515878 A CH 515878A CH 635513 A5 CH635513 A5 CH 635513A5
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glycol
prostaglandin
prostaglandins
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isopropylidene
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CH515878A
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Kazuhiro Tsukada
Seiji Tanaka
Shinsaku Kobayashi
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Sankyo Co
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



  PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von beständigen Präparaten von Prostaglandinen E, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandin E im Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Tri äthylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 2,4-Pentandiol, Hexylenglykol, 2,5 Hexandiol,   2,SHeptandiol,    Äthylenglykolmonoacetat, Propylenglykolmonoacetat, Polyäthylenglykol 200, 300, 400, 600, 1000, 2000, 4000 oder 6000 oder Polypropylenglykol 200, 300, 400, 750, 1200, 2000 oder 4000 bzw. einer wässrigen Lösung derjenigen dieser Verbindungen, die bei Normaltemperatur fest sind, löst und die resultierende Lösung anschliessend gefriertrocknet.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Prostaglandin E eine Verbindung der Formel:
EMI1.1     
 worin A Äthylen oder cis-Vinylen bedeutet,   Rl    und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen bedeuten und R3 und R4, die gleich
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von beständigen Präparaten von Prostaglandinen E sowie auf ein nach diesem Verfahren stabilisiertes Prostaglandin E-Präparat.



   Es ist zwar bekannt, dass Prostaglandine (die im folgenden häufig als PG bezeichnet werden) in nur geringen Mengen ein breites Spektrum von pharmakologischen Aktivitäten haben. Es ist bekannt, dass die Prostaglandine der E Reihe sowohl eine   vasodilatatorische    als auch eine bronchodilatatorische Wirkung entfalten. Insbesondere wurde gefunden, dass das 20-Isopropylidenderivat von Prostaglandin E2 (PGE2) nur eine bronchodilatatorische Wirkung hat, die unabhängig von anderen pharmakologischen Wirkungen ist, und somit grundsätzlich als hervorragendes Arzneimittel verwendbar sein könnte (BE-PS Nr. 833 577). Jedoch treten bei der praktischen Anwendung dieses Derivates ungelöste Probleme hinsichtlich der Beständigkeit auf.



   Es wurden viele Berichte über die Beständigkeit von Prostaglandin E-Lösungen veröffentlicht. Zum Beispiel berichteten Srivastava et al, dass bei einer Lösung von Prostaglandin   E1    oder E2 in physiologischer Kochsalzlösung der Gehalt nach 15 Tagen bei 4   "C    auf 58 bis 62% abgefallen war [Lipids, Bd. 8, 592 (2973)]. Es wurde auch berichtet, dass eine äthanolische Lösung von Prostaglandin E für die praktische Anwendung zu unbeständig ist und daher   bei -15    bis - 20   "C    aufbewahrt werden sollte und dass sie innerhalb etwa eines halben Jahres bis eines Jahres verwendet werden oder verschieden sind, jeweils Niederalkylgruppen bedeuten, oder eine Verbindung der Formel:
EMI1.2     
 verwendet.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Prostaglandin E 9-Oxo-1   la,15a-dihydroxy-20-      isopropyliden-prost-5(cis), 1 3trans)-diensäure    verwendet.



   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Propylenglykol oder Polyäthylenglykol 200, 300 oder 400 verwendet.



   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Propylenglykol oder Polyäthylenglykol 200, 300 oder 400 verwendet.



   6. Stabilisiertes Prostaglandin E-Präparat, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1.



   7. Präparat nach Anspruch 6, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 2.



   8. Präparat nach Anspruch 6, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 3.



   9. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 8, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 4.



   10. Präparat nach Anspruch 8, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 5.



  müsste [J. Pharm. Pharmacol., Bd. 23, S. 804 (1971); Am J.



  Hosp. Pharm., Bd. 30, S. 236 (2973)].



   Es wurden bereits verschiedene Massnahmen zur Stabilisierung derartiger unbeständiger Prostaglandine E entwikkelt. Zum Beispiel wurde vorgeschlagen, diese Prostaglandine E in einem tertiären Alkohol mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. tert.-Butanol, zu lösen (japanische Patent Provisional Publication Nr. 145 515/1975); sie in einem pflanzlichen Öl und/oder einem Säureester, z. B. Sesamöl, Erdnuss öl, Ölsäureäthylester, Kohlensäureäthylester usw., zu lösen (japanische Patent Provisional Publication Nr. 105 815/ 1975); sie in einem mit Wasser mischbaren, wasserfreien nichtprotonischen polaren organischen Lösungsmittel, z. B.



  Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyd, Isopropylketon, Aceton, Dimethylacetamid usw., zu lösen (BE-PS Nr. 790 840); sie in einem oder mehreren organischen Säureestern, z. B. Essigsäureäthylester, Propionsäureäthylester, Myristinsäureisopropylester usw., zu lösen (japanische Patent Provisional Publication Nr. 88 054/1975) und dergleichen. Die meisten dieser nach dem Stande der Technik verwendeten Lösungsmittel stellen aber viele Probleme hinsicht   lich ihrer pMysiologischen    Bedenklichkeit, wenn sie dem menschlichen lebenden Körper direkt zugeführt werden; keines dieser Lösungsmittel ist bis jetzt praktisch angewandt worden.



   Es wurde nun nach sorgfältiger Berücksichtigung der Zersetzungsreaktionen von Prostaglandinen E, die weiter  



  unten spezifisch erwähnt werden, ein Verfahren zur Stabilisierung von Prostaglandinen E aufgefunden.



   Es ist bekannt, dass ein Prostaglandin E durch Eliminierung der Hydroxylgruppe des fünfgliedrigen Ringes infolge der elektronen anziehenden Wirkung der Carbonylgruppe in der 9-Stellung in ein Prostaglandin A übergeführt und dieses danach durch Isomerisierung zu einem Prostaglandin B zersetzt wird. Dieser Prozess kann z. B. wie unten dargestellt verlaufen:
EMI2.1     

Diese Hydroxylgruppeneliminierungsreaktion kann durch Lösungsmittel beeinflusst werden und wird in einem protonischen Lösungsmittel beschleunigt. Dieser Lösungsmitteleffekt steht in Beziehung mit einer intermolekularen Wasserstoffbrücke. Die Hydroxylgruppe in der   l l-Stellung    (im fünfgliedrigen Ring) eines Prostaglandins E wird so leicht wie in dem protonischen Lösungsmittel eliminiert.



  Dies kann auf einer intermolekularen   Wasserstollbrücke    zwischen der Carbonylgruppe in der 9-Stellung und dem verwendeten Lösungsmittel beruhen, und die Eliminierungsreaktion kann daher in einem Lösungsmittel mit einem grossen Protonendonatorvermögen, z. B. Methanol oder   Äthyl    nol, beschleunigt werden.

  Es wurde nun angenommen, dass die Eliminierungsreaktion durch Verwendung eines Lösungsmittels mit einem geringeren Protonendonatorvermögen, selbst wenn es ein protonisches Lösungsmittel ist, unterdrückt werden könnte; nach eingehenden Untersuchungen wurde gefunden, dass ein Prostaglandin E-Präparat, das durch Auflösen des Prostaglandins E in Äthylenglykol, Diäthylenglykol,   Triäthylenglykol,    Propylenglykol, Dipropylenglykol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 2,4-Pentandiol, Hexylenglykol, 2,5-Hexandiol, 2,4-Heptandiol, Äthylenglykolmonoacetat, Propylenglykolmonoacetat, Polyäthylenglykol 200, 300,400, 600, 1000, 2000, 4000 oder 6000 oder Polypropylenglykol 200, 300,400, 750, 1200,2000 oder 4000 bzw. einer wässrigen Lösung derjenigen dieser Verbindungen, die bei Normaltemperatur fest sind, und Gefriertrocknen der Lösung hergestellt wurde, beständig ist.

   die oben genannten Verbindungen können entweder allein oder in beliebigen geeigneten Kombinationen aus mindestens zwei dieser Verbindungen in wirksamer Weise für die Erfindung verwendet werden. Von diesen Verbindungen werden Propylenglykol und Polyäthylenglykol 200, 300 und 400 im Hinblick auf ihre praktischen Vorteile, insbesondere ihre physiologische Verträglichkeit, als Lösungsmittel für die Erfindung besonders bevorzugt.

 

   Zu den Prostaglandinen E, die erfindungsgemäss in befriedigender Weise stabilisiert werden können, gehören Prostaglandin E1   (pGE1),    Prostaglandin E2 (PGE2) und deren Derivate sowie die entsprechenden   1 1-Desoxyderivate.    Von diesen Prostaglandinderivaten werden Prostaglandine der Formel:
EMI2.2     
 worin A Äthylen oder cis-Vinylen bedeutet, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, bedeuten und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl,  bedeuten, sowie die entsprechenden   l    l-Desoxyderivate der Formel:
EMI3.1     
 bevorzugt.



   Es folgen Beispiele von Verbindungen der obigen Formeln I und II:
1)   9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-20-isopropyliden- prost-13(trans)-ensäure und deren Methyl-,   Äthyl-,    n
Propyl- und Isopropylester;
2)   9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-20-isopropyliden- prost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-,
Athyl-, n-Propyl- und Isopropylester;
3)   9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-17ss-methyl-20- isopropyliden-prost-13(trans)-ensäure und deren Me thyl-,   Äthyl,    n-Propyl- und Isopropylester;    4)      9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-17ss-methyl-20- isopropyliden-prost-5(cis),13(trans)-diensaüre und de ren Methyl-, n-Propyl- und Isopropylester;

  ;    5)      9-Oxo-lla,lSaoder    15ss-dihydroxy-17ss-methyl-20-  (1'-methyl)-isopropyliden-prost-13(trans und deren Methyl-,   Äthyl,    n-Propyl- und Isopropylester;    Q      9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-17ss-methyl-20-  (1 '-methyl)-isopropyliden-prost-5(cis),13(trans-dien- säure und deren Methyl, Äthyl, n-Propyl- und Iso propylester;    7)      9-Oxo-lla,15aoder    15ss-dihydroxy-17ss-methyl-20-  (1',3'-dimethyl)-isopropyliden-prost-13(trans)-ensäure und deren Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-und Isopropyl- ester;

  ;    8)      9-Oxo-lla,15a    oder 15ss-dihydroxy-17ss-methyl-20-  (1 ',3'-dimethyl)-isopropyliden-prost-5(cis),13(trans)- diensäure und deren Methyl-,   Äthyl,    n-Propyl- und
Isopropylester;    9)      9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-20-(1'-methyl)- isopropyliden-prost-13(trans)-ensäure und deren Me thyl-, Athyl-, n-Propyl- und   Isopropylester;    10)   9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-20-(1'-methyl)- isopropyliden-prost-5(cis),13(trans)-diensäure und de ren Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl- und Isopropylester; 11)   9-Oxo-lla,15aoder    15ss-dihydroxy-20-(1',3'-di- methyl)-isopropyliden-prost- 13(trans)-ensäure und deren Methyl-,   Äthyl,    n-Propyl- und Isopropylester;

   12)   9-Oxo-1 la,l5a    oder 15ss-dihydroxy-20-(1',3'-di-    methyl)-isopropyliden-prost-5(cis),13(trans)-diensäure    und deren Methyl-,   Äthyl,    n-Propyl-und Isopropyl- ester; 13)   9-Oxo-15a    oder 15ss-hydroxy-20-isopropyliden-prost-
13(trans)-ensäure und deren Methyl-,   Äthyl,    n-Pro pyl- und Isopropylester;   14)      9-Oxo-15a    oder 15ss-hydroxy-17ss-methyl-20-iso-    Eropyliden-prost- 13(trans)-ensäure und deren Methyl;     Äthyl, n-Propyl- und Isopropylester;

   15)   9-Oxo-15a    oder 15ss-hydroxy-20-isopropyliden-prost-
5(cis),13(trans)-diensäure und deren Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl- und   Isopropylester;    16)   9-Oxo-15a    oder 15ss-hydroxy-17ss-methyl-20-iso- propyliden-prost-5(cis),13(trans)-diensäure und deren
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl und Isopropylester.



   Von den oben genannten Verbindungen wird das Prostaglandin der Formel:
EMI3.2     
    d. h. 9-Oxo-11α,15α-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-   
5(cis),13(trans)-diensäure, besonders bevorzugt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann leicht praktisch ausgeführt werden, indem man ein Prostaglandin E in den weiter oben genannten Verbindungen löst, wenn sie bei Normaltemperatur flüssig sind, oder indem man ein Prostaglandin E in einer   wässrigen    Lösung der weiter oben genannten Verbindungen löst, falls sie bei   Normaltemperatur fest    sind, und die resultierende Lösung anschliessend gefriertrocknet, wodurch das stabilisierte Prostaglandin E-Präparat erhalten wird. Es besteht keine spezifische Beschränkung hinsichtlich der Prostaglandin E-Konzentration in den vorliegenden Präparaten, sofern das zugesetzte Prostaglandin-E in dem fertigen Präparat vollständig gelöst vorliegt.

  Obgleich die Löslichkeit eines bestimmten Prostaglandins in den oben genannten Verbindungen von dem gewählten Typ der Verbindung abhängen kann, ist es gewöhnlich aus praktischen und wirtschaftlichen Gründen erwünscht, ein Prostaglandin E in der Verbindung in einer solchen Menge zu lösen, dass sich eine Endkonzentration des Prostaglandins E von ca. 10 bis 1000 g pro ml des fertigen Präparates, vorzugsweise von annähernd 100  g pro ml, ergibt.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1
100 mg eines Prostaglandins E wurden in ein Gefäss mit einem Fassungsvermögen von 1 Liter gegeben, worauf eine der oben genannten Verbindungen zugesetzt wurde, um das Gesamtvolumen auf 1 Liter zu bringen. Die so hergestellten Prostaglandinpräparate wurden   auf ihre    Beständigkeit geprüft, indem man sie 4 Wochen lang bei 40    C    hielt. Die quantitative Bestimmung des Prostaglandins vor und nach dem Testen wurde folgendermassen ausgeführt:
Die biologische Wertbestimmung wurde mit Hilfe der Entspannungswirkung auf eine Bronchialmuskelprobe, die aus einem Meerschweinchen herausgeschnitten und mit Histamin kontrahiert worden war, bestimmt. 

  Die Bronchialmuskelprobe wurde bei 36    C    gehalten und in Tyrode-Lösung suspendiert7 die mit   95%    Sauerstoff und 5% Kohlendioxyd belüftet wurde, um die Spannung der Muskelprobe   zu messen.    Histamin wurde bis   zu einem    Gehalt von 10 - 5 g/ml (Endkonzentration) zugesetzt. Nachdem die Kontraktion der Muskelprobe konstant geworden war, wurde die angegebene Testprobe nach und nach zugesetzt, um die Konzentration zu bestimmen, die   50%    Entspannung hervorrief. Die Restmenge wurde aus dem Verhältnis der Aktivität der anfänglichen Testprobe zu der Aktivität der gealterten Testprobe berechnet.



   Die Ergebnisse hinsichtlich der Beständigkeit der Prostaglandin E-Präparate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.  



   Tabelle Nr. Wirkstoff Lösungsmittel Restmenge (%) nach 4 Wochen bei   40 "C   
1 PGE2 Polyäthylenglycol 95
2 PGE2 Propylenglycol 90
3 20-Isopropyliden-PGE2* Polyäthylenclycol 400 100
4   20-Isopropyliden-PGE2 *    Propylenglycol 100
5 20-Isopropyliden-PGE2* Diäthylenglycol 90
6   20-Isopropyliden-PGE2 *    Polyäthylenglycol 200 100
7   20-Isopropyliden-PGE2 *    Hexylenglycol 95
8   20-Isopropyliden-PGE2 *    Äthylenglycolmonoacetat 95
9 20-Isopropyliden-PGE2* Polypropylenglycol 400 100 10 20-Isopropyliden-PGE2* Dipropylenglycol 95 11 20-Isopropyliden-PGE2* Polyäthylenglycol 300 100 Vergleich   20-Isopropyliden-PGE2 *    Äthanol 30
EMI4.1     
 Beispiel 2
100 mg 20-Isopropyliden-PGE2 wurden in ein Gefäss mit einem Fassungsvermögen von 1 Liter gegeben; 

   50 g Poly äthylenglykol 6000 wurden zugesetzt, worauf das Gesamtvolumen mit destilliertem Wasser auf 1 Liter gebracht wurde. Diese Lösung wurde in Ampullen verteilt und dann in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet. Das so gebildete Präparat zeigte selbst nach Verlauf von 4 Wochen bei 40   "C    eine Restmenge von 75%.

Claims (10)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von beständigen Präparaten von Prostaglandinen E, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Prostaglandin E im Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Tri äthylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol, 2,4-Pentandiol, Hexylenglykol, 2,5 Hexandiol, 2,SHeptandiol, Äthylenglykolmonoacetat, Propylenglykolmonoacetat, Polyäthylenglykol 200, 300, 400, 600, 1000, 2000, 4000 oder 6000 oder Polypropylenglykol 200, 300, 400, 750, 1200, 2000 oder 4000 bzw. einer wässrigen Lösung derjenigen dieser Verbindungen, die bei Normaltemperatur fest sind, löst und die resultierende Lösung anschliessend gefriertrocknet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Prostaglandin E eine Verbindung der Formel: EMI1.1 worin A Äthylen oder cis-Vinylen bedeutet, Rl und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen bedeuten und R3 und R4, die gleich Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von beständigen Präparaten von Prostaglandinen E sowie auf ein nach diesem Verfahren stabilisiertes Prostaglandin E-Präparat.
    Es ist zwar bekannt, dass Prostaglandine (die im folgenden häufig als PG bezeichnet werden) in nur geringen Mengen ein breites Spektrum von pharmakologischen Aktivitäten haben. Es ist bekannt, dass die Prostaglandine der E Reihe sowohl eine vasodilatatorische als auch eine bronchodilatatorische Wirkung entfalten. Insbesondere wurde gefunden, dass das 20-Isopropylidenderivat von Prostaglandin E2 (PGE2) nur eine bronchodilatatorische Wirkung hat, die unabhängig von anderen pharmakologischen Wirkungen ist, und somit grundsätzlich als hervorragendes Arzneimittel verwendbar sein könnte (BE-PS Nr. 833 577). Jedoch treten bei der praktischen Anwendung dieses Derivates ungelöste Probleme hinsichtlich der Beständigkeit auf.
    Es wurden viele Berichte über die Beständigkeit von Prostaglandin E-Lösungen veröffentlicht. Zum Beispiel berichteten Srivastava et al, dass bei einer Lösung von Prostaglandin E1 oder E2 in physiologischer Kochsalzlösung der Gehalt nach 15 Tagen bei 4 "C auf 58 bis 62% abgefallen war [Lipids, Bd. 8, 592 (2973)]. Es wurde auch berichtet, dass eine äthanolische Lösung von Prostaglandin E für die praktische Anwendung zu unbeständig ist und daher bei -15 bis - 20 "C aufbewahrt werden sollte und dass sie innerhalb etwa eines halben Jahres bis eines Jahres verwendet werden oder verschieden sind, jeweils Niederalkylgruppen bedeuten, oder eine Verbindung der Formel: EMI1.2 verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Prostaglandin E 9-Oxo-1 la,15a-dihydroxy-20- isopropyliden-prost-5(cis), 1 3trans)-diensäure verwendet.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Propylenglykol oder Polyäthylenglykol 200, 300 oder 400 verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Propylenglykol oder Polyäthylenglykol 200, 300 oder 400 verwendet.
  6. 6. Stabilisiertes Prostaglandin E-Präparat, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 1.
  7. 7. Präparat nach Anspruch 6, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 2.
  8. 8. Präparat nach Anspruch 6, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 3.
  9. 9. Präparat nach einem der Ansprüche 6 bis 8, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 4.
  10. 10. Präparat nach Anspruch 8, hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 5.
    müsste [J. Pharm. Pharmacol., Bd. 23, S. 804 (1971); Am J.
    Hosp. Pharm., Bd. 30, S. 236 (2973)].
    Es wurden bereits verschiedene Massnahmen zur Stabilisierung derartiger unbeständiger Prostaglandine E entwikkelt. Zum Beispiel wurde vorgeschlagen, diese Prostaglandine E in einem tertiären Alkohol mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. tert.-Butanol, zu lösen (japanische Patent Provisional Publication Nr. 145 515/1975); sie in einem pflanzlichen Öl und/oder einem Säureester, z. B. Sesamöl, Erdnuss öl, Ölsäureäthylester, Kohlensäureäthylester usw., zu lösen (japanische Patent Provisional Publication Nr. 105 815/ 1975); sie in einem mit Wasser mischbaren, wasserfreien nichtprotonischen polaren organischen Lösungsmittel, z. B.
    Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyd, Isopropylketon, Aceton, Dimethylacetamid usw., zu lösen (BE-PS Nr. 790 840); sie in einem oder mehreren organischen Säureestern, z. B. Essigsäureäthylester, Propionsäureäthylester, Myristinsäureisopropylester usw., zu lösen (japanische Patent Provisional Publication Nr. 88 054/1975) und dergleichen. Die meisten dieser nach dem Stande der Technik verwendeten Lösungsmittel stellen aber viele Probleme hinsicht lich ihrer pMysiologischen Bedenklichkeit, wenn sie dem menschlichen lebenden Körper direkt zugeführt werden; keines dieser Lösungsmittel ist bis jetzt praktisch angewandt worden.
    Es wurde nun nach sorgfältiger Berücksichtigung der Zersetzungsreaktionen von Prostaglandinen E, die weiter **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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