CH635573A5 - Process for preparing novel 1,2-dihydroxypropane derivatives - Google Patents

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CH635573A5
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
R bedeutet beispielsweise eine Alkylgruppe. R ist vorzugsweise verzweigt. Beispiele von bevorzugten Bedeutungen von R sind insbesondere Isopropyl und tert.-Butyl.
Beispiele geeigneter Bedeutungen von Ra sind Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Benzyloxy, durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy oder Benzyloxy. Ra bedeutet vorzugsweise Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Tri-chlorethoxy, unsubstituiertes Phenoxy, oder unsubstituiertes Benzyloxy, insbesondere Ethoxy oder unsubstituiertes Benzyloxy.
Zur Einführung einer Gruppe -CORa arbeitet man unter Schotten-Baumann-Bedingungen.
Die Ausgangsverbindungen erhält man analog zu bekannten Methoden.
Die Verbindungen der Formel IV erhält man, indem man in den entsprechenden Verbindungen der Formel V
CH2 - CH - CHO.
\ /
c ch3 ch3
durch reduktive Aminierung die Gruppe R einführt. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt. Die Verbindungen sind vorzugsweise in optisch aktiver Form. Sie weisen vorzugsweise folgende Konfiguration auf:
H
T ^
CH........C......tCHv
I 2 A
0 0
1 I
Die Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt erhalten.
5
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45
50
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60
65
Die Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie.
Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Heilmitteln der Formel VII,
Rb-OCH2CH(OH)CH2NH-R VII
worin R obige Bedeutung besitzt und Rb für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring steht.
Die Verbindungen der Formel VII besitzen eine Blockerwirkung auf die ß-Adrenozeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen wie Angina pectoris, zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen sowie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.
In Rb sind gegebenenfalls ein oder mehrere aromatische, heteroaromatische, cycloaliphatische oder heterocycloali-phatische Ringe verknüpft, wobei die verknüpften Ringe ebenfalls substituiert sein können. Rb bedeutet z.B.Phenyl.
Bevorzugte Reste Rb sind Reste von Phenolen, insbesondere von Phenolen, die keine gegenüber Basen labilen Gruppen enthalten.
Geeignete Reste Rb sind z.B.:
a) 4-Indolyl, gegebenenfalls in 2-Stellung durch Methyl oder COOB, worin B Isopropyl bedeutet, substituiert;
b) Phenyl, gegebenenfalls substituiert, z.B. durch 2-Ace-tyl-4-n-butyramido, Allyl in 2-, 3- oder 4-Stellung, 2-Allyl-oxy, 2-Cyano, 2-Chlor-5-methyl, 2-Chlor, 3,4-Dichlor, 2,5-Dichlor, 2-Aethinyl, 2-ß-Chlorallyl, 2-cis-Y-Chlorallyl, Methyl in 2-, 3- oder 4-Stellung, 2,3-Dimethyl, 3,5-Dimethyl, 2-Brom, 2-Propinyloxy, 2-Hydroxymethyl, 2-Methyl-3-nitro, 2-Phenoxy, Methoxy in 2-, 3- oder 4-Stellung, Methan-sulfonamido, 3-Cyclohexylureido, 2-Methylthio, 2-Tetra-hydrofurfuryloxy, 3-n-Butinyloxy, 2-Cyclopropyl, 2- Cyclo-pentyl, 4-Methoxyäthyl;
c) 2,3-Dimethyl-4-benzo[b]furyl;
d) 1-Naphthyl oder 5,8-Dihydro-l-naphthyl;
e) 1,2,3,4-Tetrahydro-l ,4-ethano-5-naphthyl;
f) 8-Thiochromanyl;
g) 4-Indanyl;
h) 7-Indenyl;
i) 2,3-Dihydro-l -(2H)-oxo-5-naphthyl;
j)cis-l,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2,3-diol.
Besonders bevorzugte Reste Rb sind 4-Indolyl und 2-Me-
thyl-4-indolyl.
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z. B. dadurch, dass man die Verbindungen der Formel II zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I,
HO - CH2CH - CH2
O N - R I
\ '
c Ü 0
worin R obige Bedeutung besitzt, cyclisiert und danach entweder
635 573
i) die Verbindungen der Formel I direkt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel VI,
Rb - 0CH2 - CH - CH
O N - R
Y
o worin Rb und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder ii) in den Verbindungen der Formel I die Hydroxygruppe aktiviert bzw. austauscht und danach die so erhaltenen Verbindungen der Formel I mit der freien Hydroxygruppe in aktivierter bzw. ausgetauschter Form zu den entsprechenden Verbindungen der Formel VI umsetzt und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI verseift.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II erfolgt unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Natriumhydroxid, Pyridin oder Triäthylamin. Man arbeitet bei etwa 0° bis etwa 50 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als Lösungsmittel verwendet man z.B. Tetrahydro-furan, Dioxan, Ethanol oder Methanol, oder Wasser.
Die Tosyloxy- und Mesyloxygruppen stellen Beispiele von aktivierten Formen der Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel VI dar. Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35 stellt ein Beispiel einer ausgetauschten Form der Hydroxygruppe dar.
Die Verseifung der Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel VII bleibt die Konfiguration ebenfalls erhalten. Die Verbindungen sind vorzugsweise in optisch aktiver Form. Sie weisen vorzugsweise folgende Konfiguration auf:
H 7
^2 •»•••••..C....... CH^N \
0 0
! I
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
(4S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbamin säureäthylester (Verbindung der Formel II, in der R Isopropyl und Ra Äthoxy bedeuten, in optisch aktiver Form)
115,7 g N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthylester werden in 500 ml Methanol und 115 ml 4N HCl während zwei Stunden bei 10° gerührt und im Vakuum eingeengt. Man erhält den (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthylester [a]D20 —19,9° (1% in Methanol) (roh weiterverarbeitet).
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15
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Beispiel 2
N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthylester (Verbindung der Formel III, in der R Isopropyl und Ra Äthoxy, Phenoxy oder Benzyloxy bedeuten)
150 g (4S)-Isopropylaminometh-4-yl-2,2-dimethyl-l,3-di-oxolan werden in 1,51 Methylenchlorid gelöst und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden während einer Stunde gleichzeitig 92 ml Chlorameisensäureethylester und 240 ml Natronlauge zugetropft und die Suspension 30 Minuten bei 0° kräftig gerührt. Anschliessend wird sie mit kalter 10%iger Weinsäure sauer gestellt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit kaltem 2n NaOH ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Destillation des Rückstandes ergibt den reinen N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-di-oxolan-4-ylmethyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthylester (Sdp. 0,6 mmHg 96°), [a]D20 -19,2° (1% MeOH).
Die Umsetzung kann auch unter Verwendung von Chlorameisensäurebenzylester oder -phenylester anstelle von -ethylester durchgeführt werden.
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt: 52,5 g (4R)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd in 400 ml Methanol (hergestellt durch Umsetzung von 1,2,5,6-Diisopropyliden-D-mannit mit Bleitetraacetat) werden zu einer Suspension von 5,25 g 10% Palladium auf Kohle in 150 ml Methanol und 86 ml Isopropylamin unter Wasserstoff während zwei Stunden zugetropft. Das Gemisch wird bei 1 Atü hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird fünf Minuten mit einer Lösung von 95 g Na2C03 in 500 ml Wasser gerührt, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Na2S04 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Das gelbliche Öl wird anschliessend bei 42° (0,1 mmHg) destilliert. Man erhält das (4S)-4-Isopropylaminometh-4-yl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (farbloses Öl) [ct]D20 —7,2° (2% Methanol).
Beispiel 3
(2S)-l-(Indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-propanol
(Weiterverarbeitung der Verbindung der Formel II, in der Ra Äthoxy und R Isopropyl, zur entsprechenden Verbindung der Formel VII, in der Rb Indol-4-yl bedeutet)
a) (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon (Verbindung der Formel I)
98,7 g roher (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropyl-carbaminsäureäthylester werden mit 4n NaOH auf pH 13 gebracht, zwei Stunden bei 20° stehengelassen und mit
Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 6m NaCl gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält das (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon (Smp. 56-59° -aus Methylenchlorid/Äther) [a]D20 + 49,1° (1% in Methanol).
b) (5S)-3-Isopropyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinon (Verbindung der Formel I, in der die freie Hydroxygruppe in Form der Tosyloxygruppe aktiviert ist)
32,8 g p-Toluolsulfonylchlorid werden während 30 Minuten zu einer Lösung von 24,8 g (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon in 60 ml Pyridin bei — 5° zugegeben und über Nacht bei 0° aufbewahrt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das Öl mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Phasen mit 2H HCl und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2S04 wird das Methylenchlorid entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert. Man erhält das (5S)-3-Isopropyl-5-tosyl-oxymethyl-2-oxazolidinon (Smp. 77-79° [a]D20 51,8 (1% in MeOH). "
c)(5S)-5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidi-non
(Verbindung der Formel VI)
Eine Lösung von 17,4 g 4-Hydroxyindol in 100 ml N,N-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 6,3 g Natriumhydrid (50% Dispersion) und 50 ml N,N-Dimethyl-formamid unter Argon während einer Stunde zugetropft. Die Temperatur darf 35° nicht übersteigen. Die Suspension wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 41 g (5S)-3-Isopropyl-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinon in 50 ml N,N-Dimethylformamid eingetropft und bei 80° über Nacht unter Argon gerührt. Die Suspension wird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organischen Phasen mit 2n NaÖH und Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und am Rotorvapor eingeengt. Der Rückstand wird aus Me-thylenchlorid-Äther kristallisiert. Man erhält das (5S)-5-(In-dol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon(Smp. 139-142°) [a]D20 + 56,7° (1% in MeOH).
d) (2S)-l-(Indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Verbindung der Formel VII)
Eine Suspension von 19,5 g (5S)-5-(Indol-4-yloxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon, 200 ml Ethanol und 180 ml 4n NaOH wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid-Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Man erhält das (2S)-l-(Indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Smp. 93-94,5°) [a]S4620 —4,8° (1% in Methanol).
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Claims (10)

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1 »
1 2 *
0 o
1 I
2. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechenden Verbindungen der Formel IV,
CH2 - CH - CH2 - NHR
C 1\
/ \
CH3 CH3
worin R obige Bedeutung besitzt, eine Gruppe -CORa, worin Ra obige Bedeutung besitzt, einführt und anschliessend aus den so erhaltenen, in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel III den Isopropylidenrest abspaltet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II,
HOCH2CH(OH)CH2NR-C-Ra II
II O
worin
R für eine Gruppe steht, die bei einer reduktiven Aminie-rung beständig ist, und
Ra eine Gruppe bedeutet, die bei einer intramolekularen Oxazolidinonbildung abgespalten wird,
in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man aus entsprechenden Verbindungen der Formel III,
CH- - CH - CH.NR - C - R I 2 - 2 « a
I I 0
0 0
c
/\
CH3 CU3
worin R und Ra obige Bedeutung besitzen, den Isopropyli-denrest abspaltet.
3. Verfahren nach dem Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach dem Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach dem Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.
6. Verfahren nach dem Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet.
7. Verfahren nach dem Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen folgende optisch aktive Form aufweisen:
H
▼ /
CH_ C CH<
I 2 A
0 0
8. Verfahren nach dem Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellten Verbindungen folgende optisch aktive Form aufweisen:
H ▼
CH C CH<
9. Verfahren nach dem Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ra Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
10. Verfahren nach dem Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ra Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
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