CH635834A5

CH635834A5 - Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate.

Info

Publication number: CH635834A5
Application number: CH818178A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Rozsa; Lujza Dr Petocz; Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky; Eniko Kiszelly; Jozsef Nagy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1978-07-31
Publication date: 1983-04-29
Also published as: YU40718B; HU174126B; PL208762A1; AU3839678A; GB2001980A; SU810080A3; IT1097994B; NL187574B; DE2833892C2; NL187574C; DE2833892A1; PL111253B1; CS207639B2; AT363091B; AU517160B2; FI63566B; IT7826351A0; ATA515578A; NL7808124A; SE441828B

Description

Die Erfindung betrifft neue Dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazo-cin-Derivate, deren physiologisch verträgliche Säureaddi-55 tionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

60

■R,

(I),

65

R„

635834

4

worin

Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe stehen und Y Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel r3

-A-Nc;

r4

bedeutet, in der

A für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht und

R3 und R4 für gleiche oder verschiedene Alkylgrup-pen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle biologische Wirkungen auf. Sie haben lokalanästhe-tische Eigenschaften und sind gegen die Parkinson'sche Krankheit wirksam.

Auch die Dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist neu. Als hinsichtlich der Struktur nächstliegendste Verbindungen sind die in der US-Patentschrift Nr. 3 591 604 beschriebenen 5,11-Di-hydro-dibenzo[b,e][l,4]oxazepin- und 7,12-Dihydro-6H-•dibenz[b,e][l,4]oxazocin-Derivate zu betrachten, die eine ataraktische Wirkung und Antihistamineigenschaften zeigen.

In der allgemeinen Formel I steht A vorzugsweise für Äthyl-, Propyl- oder Isobutylgruppe.

R3 und R4 stehen vorzugsweise für Methylgruppen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Pyridin- oder Piperidinring bilden oder mit einem weiteren Stickstoffatom beziehungsweise Sauerstoffatom für einen Piperazin- beziehungsweise Morpholinring stehen.

Von den physiologisch verträglichen Salzen der neuen Verbindungen kommen vorzugsweise die mit den folgenden anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Bernsteinsäure.

Die Dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-Derivate der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt,

indem man a) zur Herstellung der unter die Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel III

III

worin die Bedeutung von Rx und R^ die gleiche wie oben ist, Xx für Halogenatom und Q für Wasserstoff oder Formylgruppe steht, auf 140-280°C, zweckmässig auf 160 bis 240°C, erhitzt, oder b) zur Herstellung der unter die Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel III Verbindungen, der allgemeinen Formel IV

10

15

NHQ

R,

IV

20

25

worin die Bedeutung von Ru R2 und Q die gleiche wie oben ist, mit Dihalogenmethanen der allgemeinen Formel V

X2—CH2—X3

worin Xj und X3 für gleiche oder verschiedene Halogenatome stehen, umsetzt und das erhaltene Produkt gewünsch-tenfalls mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel VI

R,

;N-A-X,

VI

R*

worin die Bedeutung von R3 und R4 die gleiche wie oben 30 ist und X4 für Halogenatom steht, aminoalkyliert, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

X5—A—X6

VII

35 worin X5 und X6 für Halogen stehen, alkyliert und das erhaltene Halogenalkyl-Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

40

R*

Rd

;NH

VIII

worin die Bedeutung von Ri und R*. die gleiche wie oben ist, Verbindungen der allgemeinen Formel II

OH «

N -

1

T

Q

L

II

aminiert, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer physiologisch ver-45 träglichen anorganischen oder organischen Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.

Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens werden als Ausgangsstoffe zweckmässig Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, die als Substituenten X so Brom enthalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base und eines Katalysators ausgeführt. Als Base können zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Butyllithium verwendet werden, am günstigsten ist jedoch Kaliumcarbonat. Als Katalysator kommen zum Beispiel Kup-55 ferstaub, Kupfer(I)chlorid oder Schwermetallsalze in Frage.

Die Reaktion wird bei 140-280°C, vorzugsweise bei 160 bis 240°C, ausgeführt. Zweckmässig wird ein wärmeübertragendes Medium verwendet, das mit den Reaktanten keine Reaktion eingeht und dessen Siedepunkt höher liegt als die 60 Reaktionstemperatur. Als Reaktionsmedium ist das Produkt Dowtherm® A sehr geeignet. Dies ist ein eutektisches Gemisch aus Diphenyl und Diphenyläther.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf die in der US-Patentschrift Nr. 3 591 604 be-65 schriebene Weise hergestellt werden.

Bei der Verfahrensvariante b) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base miteinander umgesetzt.

5

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Als polares Lösungsmittel können sowohl protische wie auch aprotische Lösungsmittel verwendet werden. Geeignet sind zum Beispiel aliphatische Alkohole, wie Äthanol, oder N,N-Dimethylaceiamid. Als Basenbilder kann zum Beispiel metallisches Natrium, als Base Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat verwendet werden.

Die als Substituenten Q Wasserstoff enthaltenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können zum Beispiel nach der in Chemical Abstracts 60, 8022e (1964) referierten Methode hergestellt werden. Die N-Formylierung der erhaltenen Verbindungen kann auf die in Beilsteins's Handbuch für organische Chemie, 12, S. 235, beschriebene Weise erfolgen.

Die Aminoalkylierung der Dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazo-cin-Derivate der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI wird zweckmässig in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem polaren oder apolaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Xylol oder Methyläthylketon, vorgenommen.

Die Aminoalkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann auch in zwei Schritten vorgenommen werden. In diesem Falle wird zunächst mit einem a,w Dihalo-genalkan alkyliert und die auf diese Weise erhaltene w-Halo-genalkylverbindung dann mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.

Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel »II mit dem a,o>-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel VII kann unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden wie die weiter oben beschriebene Aminoalkylierung. Die Aminie-rung kann in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches, abhängend von dem verwendeten Amin der allgemeinen Formel VIII bei atmosphärischem Druck oder unter Überdruck erfolgen. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 80-140°C.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine anhaltende lokalanästhetische Wirkung und eine Wirkung gegen die Parkinson'sche Krankheit auf.

Die akute Toxizität der Verbindungen wurde bei peroraler Verabreichung an weissen Mäusen des Stammes CFLP untersucht. Die erhaltenen LD50-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

TABELLE I

(Toxizität)

Verbindung gemäss Beispiel

LD5o (mg/kg) p.o.

1

> 2000

3

760

5

700

6

270

7

600

8

> 2000

15

320

Die lokalanästhetische Wirkung der Verbindungen wurde an ihren 0,25%igen beziehungsweise 0,5%igen Lösungen auf die in Acta Chirurg. Scand. 116, 351 (1958) beschriebene Weise untersucht.

Derjenige Konzentrationswert wurde bestimmt, bei dem in 50 % aller Fälle eine Wirkung eintritt (EC50). Diese Konzentration ist für die untersuchten erfindungsgemässen Verbindungen und für das als Vergleichssubstanz benutzte Lidocain (2-Diäthylamino 2',6'-acetoxy-xylidid) in der Tabelle II angegeben. Damit auf der Grundlage der ED50-Werte und der Toxizitäten ein Vergleich zwischen den erfindungsgemässen Verbindungen und dem Lidocain gezogen werden kann, ist in der Tabelle ferner für jede Verbindung der Wert des Verhältnisses LD50/EC50 angegeben.

TABELLE II (Lokalanästhetische Wirkung)

Verbindung gemäss Beispiel

ECso (%)

LD50/EC50

3

0,15

5060

5

0,32

2180

5

0,12

2250

7

0,13

4600

Lidocain

0,18

1120

Aus der Tabelle II ist ersichtlich, dass der Wert des Verhältnisses LD50/EC50 bei den erfindungsgemässen Verbindungen das etwa Zwei- bis Viereinhalbfache des für Lidocain charakteristischen Wertes beträgt. Da bei der Untersuchung der lokalanästhetischen Wirkung ausser der Wirksamkeit und der Toxizität auch die Zeitdauer der Wirkung von grosser Bedeutung ist, wurde auch die Zeitdauer der Wirkung von 0,25%igen und 0,5%igen Lösungen untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III gezeigt.

TABELLE III

(Zeitdauer der anästhetischen Wirkung)

Vebindung gemäss

Konzentration

Wirkungsdauer

Beispiel

(%)

(min)

3

0,25

71

0,5

103

5

0,25

34

0,5

65

6

0,25

67

0,5

161

7

0,25

53

0,5

260

Lidocain

0,25

25

0,5

37

Aus der Tabelle III ist gut ersichtlich, dass bei beiden untersuchten Konzentrationen die Wirkungsdauer der erfindungsgemässen Verbindungen diejenige des Lidocains weit übertrifft und man daher tatsächlich von einer anhaltenden lokalanästhetischen Wirkung sprechen kann.

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine Wirkung gegen die Parkinson'sche Krankheit aus. Diese Wirkung wurde an der Hemmung des durch Tremorin [l,l'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin] ausgelösten Tremors und der Hemmung der Nikotin-Letalität an weissen Mäusen untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

und V zusammengefasst. Als Vergleichssubstanzen wurden Trihexy-phenidyl (a-Cyclohexyl-a-phenyl-l-piperidin-propa-nol-hydrochlorid) und L-DOPA [L-(—)-ß (3,4-Dihydroxy-phenyl)-alanin] verwendet.

TABELLE IV

Hemmung des mittels Tremorin ausgelösten Tremors (Untersuchungsmethode: Science 124, 70 [1956])

Verbindung gemäss

ED50 p.o.

LD50/ED50

Beispiel

(mg/kg)

3

8

95

5

18

38,9

6

11

25

7

30

20

15

4,3

74,4

Trihexy-phenidyl

15

24

L-DOPA

> 500

<5

TABELLE V

Hemmung der Nikotin-Letalität

(Untersuchungsmethode: Pharmacodyn. 117, 419 [1958])

Verbindung gemäss

ED50 p.o

LD50/ED50

Beispiel mg/kg

3

14

54

5

60

12

6

11

25

8

140

14

15

9

35,6

Trihexy-phenidyl

80

4,5

L-DOPA

> 500

<10

kuum abgezogen. Der dunkle, pechähnliche Rückstand wird durch Kochen in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und 2 ml 20%iger Natronlauge eine Stunde lang hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 37%iger Salz-5 säure neutralisiert. Dann wird das Lösungsmittel entfernt, der braune, feste Rückstand mit 10 ml kochendem Benzol extrahiert und nach Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand aus Benzin umkristallisiert.

Das erhaltene Rohprodukt wird aus einem Gemisch von io 30 ml Cyclohexan und 2 ml Xylol umkristallisiert. 0,45 g (45,6%) eines weissen Produktes werden erhalten, das bei 182-184°C schmilzt.

Analyse für: C13H10ClNO2 (M = 247,688)

berechnet: C 63,05 H 4,07 Cl 14,32 N 5,66 15 gefunden: C 63,46 H 4,29 Cl 14,33 N 5,64

20

Beispiel 2

2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo-[ d,g][ 1,3,6Jdioxazocin

Aus den Daten der Tabellen IV und V geht hervor, dass die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen gegen die Parkinson'sche Krankheit die Wirkung der Vergleichssubstanzen übertrifft.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit den bei der Arzneimittelherstellung üblichen Trägerstoffen in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Es können oral verabreichbare Präparate, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragées usw., oder injizierbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Aerosole hergestellt werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele ausführlich erläutert.

Beispiel 1

2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6Jdioxazocin

Eine Suspension von 1,4 g (0,004 Mol) (2-Bromphenoxy)--(2 formamido-4-chlor-phenoxy)-methan (Schmelzpunkt 98 bis 100°C) und 0,6 g (0,0042 Mol) Kaliumcarbonat in 12 ml Dowtherm® A wird in Gegenwart von 0,2 g Kupferstaub auf 180°C erhitzt und unter intensivem Rühren 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird kochend filtriert, und das Lösungsmittel unter Va-

Eine Suspension aus 1,1 g (0,0045 Mol) 2-Chlor-12H--dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und 1,1 g (0,027 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxid in 20 ml Xylol wird unter Rühren in einem mit Wasserabscheider und Rückfluss-25 kühler versehenen Apparat 3 Stunden lang gekocht. Anschliessend wird innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 1,62 g (0,013 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid in 15 ml Xylol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt 30 und die organische Phase von der wässrigen Phase abgetrennt. Zu der organischen Phase wird eine Lösung von 3,3 g (0,022 Mol) Weinsäure in 25 ml Wasser gegeben und das Gemisch eine Stunde lang gerührt. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase unter intensivem Rühren mit 35 6,4 ml (0,045 Mol) 25%iger Ammoniaklösung und 30 ml Benzin versetzt. Die Phasen werden voneinander getrennt, die Benzinphase über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel entfernt. Durch Vakuumdestillation des Rohproduktes werden 1,21 g (81,8%) einer 40 weissen kristallinen Substanz erhalten, die bei 43-45°C schmilzt. Siedepunkt: 185-190°C/0,4 Torr.

Analyse für: C18H21C1N202 (M = 332,833)

berechnet: C 64,96 H 6,36 Cl 10,65 H 8,42 gefunden: C 65,78 H 6,66 Cl 10,52 H 8,40

45

Beispiel 3

2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g]-[ 1,3,6 Jdioxazocin-maleinat

50 1,56 g (0,0047 Mol) 2-ChIor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin werden in 20 ml absolutem Äther gelöst und zu der Lösung unter Rühren bei 0°C 0,7 g (0,006 Mol) Maleinsäure in 40 ml absolutem Äther zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, 55 dann der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert, mit absolutem Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. 1,51 g (71,7%) eines schneeweissen Produktes werden erhalten, das bei 132-135°C schmilzt.

Analyse für: C22H25C1N206 (M = 448,915)

60 berechnet: C 58,86 H 5,61 Cl 7,90 N 6,24 gefunden: C 59,26 H 5,65 Cl 7,89 N 6,17

Beispiel 4

2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-äthyl)-dibenzo[d,g][ 1,3,6]-dioxazocin

65

Eine Suspension von 2,8 g (0,0113 Mol) 2-Chlor-12H--dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und 3,1 g (0,078 Mol) festem,

7

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pulverförmigem Natriumhydroxyd in 70 ml Xylol wird in einem mit Wasserabscheider und Rückflusskühler ausgerüsteten Apparat 3 Stunden lang gekocht. Anschliessend werden dem Gemisch innerhalb von 30 Minuten 5,0 g (0,034 Mol) N-(2-Chloräthyl)-piperidin in 30 ml Xylol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 12 Stunden gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt auf die im Beispiele 2 beschriebene Weise. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. 3,44 g (85,6%) eines weissen Produktes werden erhalten, das bei 87-89°C schmilzt.

Analyse für: C20H23ClN2O2 (M = 358,877)

berechnet: C 66,94 H 6,46 Cl 9,88 H 7,81 gefunden: C 66,15 H 7,40 CI 9,98 H 7,90

Beispiel 5

2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-äthyl)-dibenzo[d,g][ 1,3,6 ]-dioxazocin-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,44 g (0,0096 Mol) 2-Chlor-12H-12-(2-piperidino-äthyl)-dibenzo[d,g][ 1,3,6] dioxazocin in 40 ml absolutem Äther wird auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 15%ig salzsaurem Äther auf pH 2-3 eingestellt. Die ausgefallenen weissen Kristalle werden abfiltriert und durch Suspendieren in Äther gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 3,17 g (83,6%) des schneeweissen Hydrochlorides erhalten, das bei 201-203°S schmilzt.

Analyse für: C20H24Cl2N2O2 (M = 395,342)

ber.: C 60,76 H 6,12 Cl 17,94 N 7,09 Cl<-> 8,97 gef.: C 59,94 H 5,69 Cl 17,97 N 7,17 Cl<-> 8,95

Beispiel 6

2-Chlor-12H-12-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)-dibenzo-[ d,g][l,3,6 ]dioxazocin-hydrochlorid

Eine Suspension von 1,44 g (0,0058 Mol) 2-Chlor-12H--dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und 1,4 g (0,036 Mol) festem pulverförmigem Natriumhydroxyd in 30 ml Xylol wird in einem mit Wasserabscheider und Rückflusskühler versehenen Apparat 3 Stunden lang gekocht. Dann werden innerhalb von 30 Minuten 2,46 g (0,0174 Mol) 2-Methyl-3-dimethyl-amino-propylchlorid in 15 ml Xylol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 12 Stunden gekocht und dann auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. 1,83 g (90,6%) der freien Base werden in Form einer weissen Substanz erhalten, die bei 72-75°C schmilzt. Die Base wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise zum Hydrochlorid umgesetzt. Dieses wird aus Isopropanol umkristallisiert. 1,63 g (73,2%) Hydrochlorid werden erhalten, das bei 184-186°C schmilzt. Analyse für: C19H24C12N202 (M = 383,331)

ber.: C 59,53 H 6,31 Cl 18,50 N 7,31 Cl<~> 9,25 gef.: C 59,66 H 6,38 Cl 18,57 N 7,35 Cl<-> 9,23

Beispiel 7

2-Chlor-12H-12-[2-(N-methyl-piperazino)-äthyl]-dibenzo-[d,g] [ 1,3,6]-dioxazocin-dihydrochlorid

Eine Suspension von 1,24 g (0,005 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6] dioxazocin und 1,2 g (0,03 Mol) festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 20 ml Xylol wird in einem mit Rückflusskühler und Wasserabscheider ausgerüsteten Apparat unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Danach wird die Lösung von 2,44 g (0,015 Mol) l-Methyl-4--(2-chIoräthyl)-piperazin in 20 ml Xylol innerhalb einer halben Stunde zugegeben und das Gemisch weitere 12 Stunden lang gekocht. Nach Aufarbeitung auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise werden 1,51 g der rohen, nicht kristallisierbaren Base erhalten. Aus dieser wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise das Dihydrochlorid gebildet. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 1,61 g (72,2%) des schneeweissen Dihydrochlorides erhalten, das bei 201-103°C schmilzt.

Analyse für: C20H26Cl3N3O2 (M = 446,823)

berechnet: C 53,76 H 5,87 Cl 23,81 N 9,41 gefunden: C 52,55 H 5,80 Cl 23,52 N 9,35

Beispiel 8

2-Chlor-12H-12-(2-morpholino-äthyl)-dibenzo[d,g][ 1,3,6 ]-dioxazocin-maleinat

Eine Suspension von 0,99 g (0,004 Mol) 2Chlor-12H--dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und 0,96 g (0,024 Mol)

festem, pulverförmigem Natriumhydroxyd in 20 ml Xylol wird in einem mit Wasserabscheider und Rückflusskühler ausgerüsteten Apparat unter Rühren 3 Stunden lang gekocht. Dann wird innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 1,79 g (0,012 Mol) N-(2-Chloräthyl)-morpholin in 12 ml Xylol zugegeben und das Gemisch 12 weitere Stunden lang gekocht.

Durch Aufarbeiten des Gemisches auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird 1 g rohe Base erhalten. Aus dieser wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise das Maleinat gebildet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 1,04 g (54,8%) schneeweisses Maleinat erhalten, das bei 151-152°C schmilzt.

Analyse für: C23H25C1N207 (M = 476,926)

berechnet: C 57,92 H 5,28 Cl 7,43 N 5,88 gefunden: C 58,19 H 5,45 Cl 7,49 N 5,87

Beispiel 9

2-Chlor-l 2H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo-[d,g][ 1,3,6 Jdioxazocin

A) Eine Suspension von 2,48 g (0,01 Mol) 2-Chlor-12H--dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin, 6,3 g (0,04 Mol) 3-Chlor-brompropan, 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd und 30 ml Methyläthylketon wird unter intensivem Rühren 8 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch mit weiteren 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd versetzt und erneut 12 Stunden lang gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 30 ml Eiswasser gegossen, und die wäss-rige Phase wird von der organischen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 10 ml Methyläthylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende ölige Produkt kristallisiert spontan. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 2,0 g (62,5%) weises 2-Chlor-12H--12-(3-chlorpropyl) dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin erhalten, das bei 106-108°C shmilzt.

Analyse für: C16H15C12N02 (M = 324,218):

berechnet: C 59,27 H 4,66 Cl 21,87 N 4,32 gefunden: C 59,34 H 4,97 Cl 21,79 N 4,25

B) Die Lösung von 3,24 g (0,01 Mol) 2-Chlor-12H-12--(3-chlorpropyl)-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin und 4,5 g (0,10 Mol) Dimethylamin in 30 ml Benzol wird in ein Bombenrohr eingebracht. Dieses wird verschlossen und 20 Stunden lang bei 100°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, dann wird die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äther gelöst und die Lösung zweimal mit 20 ml wässriger 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 10 ml Äther gewa-shen und mit 20%iger wässriger Natronlauge auf pH 10 alkalisch gemacht. Das Gemisch wird dreimal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die nach Entfernen des Lösungsmittels zurückî

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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8

bleibende rohe Base wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gereinigt. 1,34 g (52,3%) Base werden erhalten, deren Schmelzpunkt und Elementaranalyse mit dem Produkt gemäss Beispiel 2 übereinstimmt.

Beispiel 10

2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6] dioxazocin

Eine Suspension von 4,1 g (0,01 Mol) (2-Brom-4-chlor-phenoxy)-(2-formamido-4-chlorphenoxy)-methan (Schmelzpunkt: 148-149°C), 2,1 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat und 0,5 g (0,008 g-Atom) Kupferstaub in 30 ml Dowtherm® A wird bei 190°C 10 Stunden lang intensiv gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels vakuumdestilliert. Das zurückbleibende teerartige Produkt wird eine Stunde lang in einem Gemisch aus 45 ml Äthanol und 4,5 ml 20%iger wässriger Natronlauge gekocht. Nach Abkühlen auf 20°C und Neutralisieren mit 37%iger wässriger Salzsäure wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird dreimal mit 80 ml kochendem Cyclohexan extrahiert, die Extrakte werden heiss geklärt und dann das Lösungsmittel entfernt. Nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff werden 0,6 g (21,4%) eines weissen Produktes erhalten, das bei 194 196°C schmilzt.

Analyse für: C13H9C12N02 (M = 282,137)

berechnet: C 55,34 H 3,22 Cl 25,13 H 4,96 gefunden: C 55,68 H 3,47 Cl 25,08 H 4,85

Beispiel 11

2,10-Dichlor-12H-dibenzo[ d,g] [1,3,6Jdioxazocin

Zu der Suspension von 1,17 g (0,049 Mol) Natriumhydrid in 40 ml N,N-Dimethylacetamid wird bei 25°C innerhalb einer Stunde die Lösung von 6,07 g (0,02 Mol) 2,2'-Di-hydroxy-5,5'-dichlor-N-formyl-diphenylamin (Schmelzpunkt: 180 182°C) in 40 ml N,N-Dimethylacetamid zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang nachgerührt. Dann werden der klaren Lösung innerhalb von 30 Minuten 3,55 g (0,02 Mol) Methylenbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C 5 Stunden lang, dann auf dem kochenden Wasserbad noch 3 Stunden lang gerührt. Zwei Drittel des Lösungsmittels werden entfernt, der Rückstand wird abgekühlt und auf 100 g fein zerkleinertes Eis gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und schliesslich aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. 3,51 g (61%) eines weissen Produktes werden erhalten, das bei 195-196°C schmilzt und mit dem Produkt gemäss Beispiel 10 identisch ist.

Beispiel 12 12H-dibenzo[ d,g][ 1,3,6] dioxazocin

1,0 g (0,044 g-Atom) metallisches Natrium wird in 50 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 5,0 g (0,0218 Mol) 2,2'-Dihydroxy-N formyl-diphenylamin (Schmelzpunkt: 152-155°C) in 50 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird unter Rühren bei 25°C mit 3,8 g (0,021 Mol) Methylenbromid versetzt und dann 5 Stunden lang gekocht. Der nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende teerartige Rückstand wird dreimal mit 30 ml kochendem Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, die Extrakte werden filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. 1,5 g (20%) eines weissen Produktes werden erhalten, das bei 189-191°C schmilzt. Analyse für: C13HuN02 (M = 213,24)

berechnet: C 73,22 H 5,20 N 6,57 gefunden: C 73,36 H 5,41 N 6,44

Beispiel 13

2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6Jdioxazocin

Ein Gemisch aus 6,3 g (0,021 Mol) 2,2'-Dihydroxy-5,5'-5 -dichlor-N-formyl-diphenylamin, 3,8 g (0,022 Mol) Dibrom-methan, 4,1 g (0,03 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml N,N-Dimethylacetamid wird unter Einleiten von Stickstoff als Schutzgas und unter intensivem Rühren 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird jo das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dann wird das Produkt in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 10 ml 20%iger wässriger Natronlauge durch einstündiges Kochen hydrolysiert. Nach dem Abküh-j5 len wird das Reaktionsgemisch mit 37%iger Salzsäure neutralisiert und dann das Produkt durch Zusatz von 100 ml Wasser ausgefällt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Tetrachlorkohlenstoff mehrmals umkristallisiert. 3,3 g (55,6%) eines weissen Produktes werden 20 erhalten, das — wie Schmelzpunkt und Elementaranalyse ausweisen — mit dem Produkt gemäss Beispiel 11 identisch ist.

Beispiel 14

2-Chlor-12H-dibenzo[ d,g] [1,3,6]dioxazocin

25 Ein Gemisch aus 6,7 g (0,025 Mol) 2,2'-Dihydroxy-5--chlor-N-formyl diphenylamin (Schmelzpunkt: 154-157°C), 4,9 g (0,03 Mol) Dibrommethan, 17,5 g (0,13 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 120 ml N,N-Dimethylacetamid wird unter Stickstoffatmosphäre auf 100°C erwärmt und

30

12 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Anschliessend wird die Substanz durch einstündiges Kochen in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 10 ml 20%iger Natronlauge hydrolysiert, abgekühlt, mit 37%iger Salzsäure neutralisiert und das Produkt durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, danach aus 20% Wasser enthaltendem Isopropanol umkristallisiert. 4,3 g 40 (68%) einer weissen Substanz werden erhalten, die — wie Schmelzpunkt und Elementaranalyse ausweisen — mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 15

45

2,10-Dichlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin-maleinat

Ein Gemisch aus 11,3 g (0,04 Mol) 2,10-Dichlor-12H--dibenzo[d,g] [1,3,6] dioxazocin, 9,6 g (0,24 Mol) Natrium-50 hydroxyd und 450 ml Xylol wird unter intensivem Rühren in einem mit Wasserabscheider versehenen Apparat 2 Stunden lang gekocht. Dann wird das Gemisch mit der Lösung von 19,4 g (0,16 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid in 250 ml Xylol sowie mit 2,0 g Kaliumjodid versetzt und weitere 55 12 Stunden lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise aufgearbeitet. 14,0 g der rohen, nicht kristallisierbaren Base werden erhalten.

Zu einer Lösung von 14,0 g (0,0382 Mol) der rohen Base in 150 ml absolutem Äther wird bei 0°C unter Rühren 60 die Lösung von 4,4 g (0,382 Mol) Maleinsäure in 320 ml absolutem Äther gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, dann das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit absolutem Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. 13,4 g (69,5%) schneeweisses Maleinat werden 65 erhalten, das bei 190-193°C unter Zersetzung schmilzt. Analyse für: C22H24C12N206 (M = 483,364)

berechnet: C 56,67 H 5,01 Cl 14,67 N 5,80 gefunden: C 54,82 H 4,96 Cl 14,54 N 5,70

v

Claims

635834
2-5 Kohlenstoffatomen steht und

R3 und R4 für gleiche oder verschiedene Alkylgrup-pen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenen-15 falls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden,

sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze 20 dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

0 — CH,

(III)

mit einer Verbindung der Formel VII

Xs—A—Xß

(VII),

35 worin die Bedeutung von A die gleiche wie oben ist und X5 und X6 für Halogen stehen, alkyliert und das erhaltene Halogenalkyl-Derivat mit einem Amin der Formel VIII

40

R*

R,

:NH

(VIII)

mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel VI

R,

(HI) aminiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer physiologisch verträglichen Säure zu Säureadditions-45 salzen umsetzt.

22. Arzneimittelpräparate, insbesondere zur Lokalanästhesie und zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.

50

;N-A-X4

(VI),

worin die Bedeutung von R3, R4 und A die gleiche wie oben ist und X4 für ein Halogenatom steht, aminoalkyliert und die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer physiologisch verträglichen Säure zu Säureadditionssalzen umsetzt.

2. 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin als Verbindung nach Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Dibenzo[d,g] [ 1,3,6] dioxazocin Derivate der Formell

(I),

worin

Ri und Ra unabhängig voneinander für Wasserstoff Halogen, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe stehen sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

worin

Rt und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe stehen und Y Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-A-N;

R.

Ri bedeutet, in der

A für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht und

R3 und R4 für gleiche oder verschiedene Alkylgrup-pen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden,

sowie die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
3

635834

3. 2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 2-Chlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin-maleinat als Salz nach Anspruch 1.
5. 2-Chlor-12H-(2-piperidino-äthyl) dibenzo[d,g] [1,3,6]-dioxazocin als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 2-Chlor-12H-12-(2-piperidino äthyl)-dibenzo [d,g] -[l,3,6]dioxazocin-hydrochlorid als Salz nach Anspruch 1.
7. 2-Chlor-12H-12-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)-■dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-hydrochlorid als Salz nach Anspruch 1.
8. 2-Chlor-12H-12- [2-(N-methyl-piperazino)-äthyl]-di-benzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-dihydrochlorid als Salz nach Anspruch 1.
9. 2-Chlor-12H-12-(2-morpholino-äthyl)-dibenzo [d,g]-[l,3,6]dioxazocin-maIeinat als Salz nach Anspruch 1.
10 A für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit

10

10. 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin als Verbindung nach Anspruch 1.
11. 12H-Dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin als Verbindung nach Anspruch 1.
12. 2,10-Dichlor-12H-12-(3-dimethylamino-propyl)-di-benzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-maleinat als Salz nach Anspruch 1.
13. Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazocin-Derivate der Formel III
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base und eines Katalysators erhitzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Kaliumcarbonat verwendet.

15

NHQ

(II),

0 —CH,

worin die Bedeutung von Rj und R2 die gleiche wie oben 20 ist, Xj für ein Halogenatom und Q für Wasserstoff oder eine Formylgruppe steht, auf 140 bis 280°C erhitzt und, wenn Q für eine Formylgruppe steht, letztere abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer physiologisch verträglichen Säure zu Säureadditionssalzen umsetzt.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Kupferstaub verwendet.
17. Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzo[d,g] [1,3,6]-dioxazocin-Derivate der Formel III

25

30

0 —CH,

(HI),

worin

45 Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe stehen sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV

(III),

worin die Bedeutung von Rx und R2 die gleiche wie oben ist 6o und Q für Wasserstoff oder eine Formylgruppe steht, mit Dihalogenmethanen der Formel V

X2—CH2—X3 (V),

worin X2 und X3 für gleiche oder verschiedene Halogen-65 atome stehen, umsetzt und, wenn Q für eine Formylgruppe steht, letztere abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einer physiologisch verträglichen Säure zu Säureadditionssalzen umsetzt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Base vornimmt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basenbilder metallisches Natrium verwendet.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

(I),

worin

Ri und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe stehen und Y eine Gruppe der Formel r3

-A-NC

R4

bedeutet, in der

A für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen steht und

R3 und R4 für gleiche oder verschiedene Alkylgrup-pen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthaltenden, gegebenenfalls durch Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Gliedern bilden,

sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

worin

Rx und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine Cyano- oder Trifluormethylgruppe stehen und Y eine Gruppe der Formel

-A-N:

R,

R.

bedeutet, in der
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I