CH636596A5 - Process for preparing halogen-substituted anilides - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Aniliden der Formel III

R

c=o

CHa. CHa n-a

M

an),

in welcher

A eine Gruppe der Formeln -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-;

45 für eine Morpholinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Piperazinogruppt steht, und Rs ein Alkylrest, ein Arylrest oder ein ähnlicher Rest ist. In der USA-Patentschrift Nr. 3 016 281 werden Verbindungen beschrieben, die bezüglich ihres chemischen Aufbaus so eine gewisse Ähnlichkeit mit den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten halogensubstituierten Aniliden der Formel III besitzen. Die in diesem Patent genannten Verbindungen wirken jedoch als Analgetika, also als schmerzstillende Mittel, während, wie bereits erwähnt wurde, 55 die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen und deren Salze eine antidepressive Wirksamkeit besitzen.

Auch in der USA-Patentschrift Nr. 3 234 276 und der französischen Patentschrift Nr. 2 073 286 (s. auch Chem. 6o Abstracts 77 88 108) werden Verbindungen beschrieben, die einen ähnlichen Aufbau besitzen, wie die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen. Es wird jedoch dort nichts über irgendwelche antidepressiven Wirkungen dieser Verbindungen gesagt.

65 Das eine der erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen halogensubstituierten Anilide der Formel III bzw. der Salze der Verbindungen der Formel III ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

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4

(II)

in welchem A und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel III mit einem den Acylrest der Formel

R—CO-

einführenden Acylierungsmittel umsetzt und die Verbindung der Formel III in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Aniliden der Formel IV

umsetzt, in welcher A0 und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IV, und dieses Diamin der Formel IIa anschliessend mit einem den Acylrest der Formel

5 R—CO-

einführenden Acylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.

io Bei der Durchführung dieses zweistufigen Verfahrens ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Umsetzung des Anilines mit der halogensubstituierten Aminoverbindüng in Anwesenheit einer Base durchzuführen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 15 ein Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Aniliden der Formel VII

0

II

C-R

20

CH: CHs

>N-Ao

■*-0"

(IV),

n-aó

R

c=o y

.'».(jy*

(VII)

25

in welcher

A0 eine der folgenden Gruppierungen -(CH2)2-; -(CH2)3-; -CH-CH2-; -CH2-CH- oder -CH2-CH-CHa- ist,

CH,

CH,

CH,

X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet und R für den Äthylrest, den Vinylrest oder den Cyclopro-pylrest steht, bzw. von Salzen der Anilide der Formel IV. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel I

in welcher

A'0 für eine Gruppierung der Formel -(CH2)4- oder (CH2)5- steht,

X ein Bromatom oder Chloratom ist, und 30 R den Äthylrest, den Cyclopropylrest oder den Vinylrest darstellt,

bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel VII, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Säureamid der Formel V

35

CHs

40

0 ^

N-Cr (CH2 )n N CHa^ »

(V),

(I),

45 in welchem n 2 oder 3 ist, und

X die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel VII zu einem Diamin der Formel VI

in welcher

X die in Formel IV angegebene Bedeutung besitzt, mit einer halogensubstituierten Aminoverbindung der folgenden Formel

CH,

CH,

;N-AoX'

50

55

CH3^ H

^> N-A6-N

CHa'

in welcher

A0 die in Formel IV angegebene Bedeutung besitzt, und X' ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet oder einem Säureadditionssalz dieser halogensubstituierten Aminoverbindung zu einem Diamin der Formel IIa

(VI)

reduziert und das Diamin der Formel VI anschliessend un-60 ter Einführung eines Acylrestes der Formel

R—CO

CHa. CHa

NN

H

-w-Qf'x acyliert und die erhaltene Verbindung der Formel VII in 65 freier Form oder in Form ihres Salzes isoliert. ^ a'' Bei diesem zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren kann die Reduktion des Säureamides der Formel V unter Verwendung eines Metallhydrides durchgeführt werden.

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Bei dem einstufigen erfindungsgemässen Verfahren, bzw. bei den beiden zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren kann die Acylierung des Amines der Formel II bzw. des Amines der Formel IIa bzw. des Diamines der Formel IV unter Einführung des Acylrestes durchgeführt werden, indem man diese Acylierung mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid, der Propionsäure, Acrylsäure oder Cyclopropancarbonsäure oder mit einem Säureanhydrid, vorzugsweise Propionsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base durchführt. Eine bevorzugte, bei dieser Acylierung eingesetzte Base ist dabei Triäthylamin.

In speziell bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten halogensubstituierten Aniliden der Formel III ist R ein Äthylrest und diese Verbindungen weisen also die folgende Formel IIIA

cv

CH^

OCgHg J

IIIA

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auf, wobei in dieser Formel IIIA und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel III.

Von den Verbindungen der Formel IIIA sind wieder diejenigen speziell bevorzugt, welche die folgende Formel —HIB

ch5

ch,

n-a'-

;oc2h5

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HIB

35

besitzen, in welcher

A' eine Äthylengruppe der Formel -CH2-CH2- oder eine Trimethylengruppe der Formel -CH2-CH2-CH2- ist.

Wie bereits erwähnt wurde, wird bei dem einen zweistufigen erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der halogensubstituierten Anilide der Formel VII als Ausgangsmaterial ein Säureamid der Formel V benötigt. Dieses Säureamid der Formel V kann durch eine N-Alkylierung eines Dihalogenanilines der Formel I nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

NHj

.+ CHs

cha ng(cha)nx«

40

45

0

II ^.CHs HN -(chak -cn<

"CHs

In dem eingesetzten N-Alkylierungsmittel bedeutet

X' ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom und in der Verbindung der Formel V ist n 3 oder 4 und

X bedeutet ein Chloratom oder Bromatom.

Das zweistufige erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der halogensubstituierten Anilide der Formel IV sei anhand des folgenden Reaktionsschemas I näher erläutert und die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V 65 und des zweistufigen erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der halogensubstituierten Anilide der Formel VII sei anhand des folgenden Reaktionsschemas II näher erläutert:

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Reaktionsschema I

Reaktionsschema II

' NH2

N-A0-X«

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IIa

+ Acylierungsmittel

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IV

40

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50

0

, CHa. II

+ > NG(CH2)nX'

CH3 ^

0

II /CHs

HN -(CH2k ~CN<^ ' 41 ^CHs v

n = 5 oder 4

Reduktionsmittel

HN-A6-N<^

CHs

CHs vi

Acylierungsmittel

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CHs CHs'

VII

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Wenn man nach dem erfindungsgemässen zweistufigen Verfahren die halogensubstituierten Anilide der Formel IV herstellt, also das Verfahren gemäss dem Reaktionsschema I durchführt, dann arbeitet man zweckmässigerweise wie folgt: 65 1 Moläquivalent eines 3,4-Dihalogenanilines der Formel I wird mit etwa % Moläquivalent bis 1 Moläquivalent eines Dimethylaminoalkylhalogenides erhitzt, wobei man die Verbindungen der Formel IIa erhält. Wenn man einen

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Überschuss an der Verbindung der Formel I anwendet,

dann stellt diese diejenige Base dar, welche zum Abfangen des Halogenwasserstoffes dient, der bei der Reaktion gebildet wird. Anschliessend wird dann die so erhaltene Verbindung der Formel IIa acyliert, beispielsweise indem man >ein Säurehalogenid, beispielsweise ein Säurechlorid oder -bromid der Propionsäure, der Acrylsäure oder der Cyclo-propancarbonsäure verwendet, und zwar vorzugsweise in Anwesenheit einer Base. Man kann die Acylierung jedoch auch mit einem entsprechenden Säureanhydrid, beispielsweise Propionsäureanhydrid, durchführen, und auch in diesem Falle erhält man dann die entsprechenden Verbindungen der Formel IV.

Wenn man das zweistufige erfindungsgemässe Herstellungsverfahren nach dem Schema II durchführt, dann verfährt man mit Vorteil wie folgt:

Man erhitzt 1 Moläquivalent des 3,4-Dihalogenanilines mit etwa 1 Moläquivalent N,N-Dimethylamino-halogenbut-tersäureamid oder N,N-Dimethylamino-halogenvalerian-säureamid, wobei man bei der Umsetzung das Ausgangsmaterial der Formel V erhält. Diese Verbindungen der Formel V werden dann reduziert, beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydrides, wobei man die Verbindungen der Formel VI erhält. Anschliessend acyliert man dann diese Verbindungen der Formel VI unter Bildung der Verbindungen der Formel VII.

Beispiele für Metallhydride, mit deren Hilfe der Reduktionsschritt durchgeführt werden kann, sind Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Boran und Diboran.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Anilide der Formel III in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert werden. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel III, IV und VII und auch der bevorzugten Verbindungen der Formel IIIA und IIIB sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Als Beispiele für derartige pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze seien die folgenden genannt: Hydro-chloride, Hydrobromide, Sulfate, Malate (Salze der Apfelsäure), Maleate (Salze der Maleinsäure), Tartrate, Lactate, Citrate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und ähnliche Salze.

Diese Salze können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel III mit einer stöchiometrisch berechneten Menge der entsprechenden Säure umsetzt, beispielsweise in wässriger Lösung oder ätherischer Lösung, und schliesslich das Lösungsmittel abdampft.

Die Verbindungen der Formel III wurden auf ihre antidepressive Wirksamkeit nach üblichen Prüfungsverfahren getestet, die in der Folge näher beschrieben sind.

Die Hauptwirksamkeit eines antidepressiven Mittels besteht darin, das in Depressionen befindliche Lebewesen auf eine normale Funktion zurückzuführen. Man soll ganz genau unterscheiden zwischen Substanzen mit antidepressiver Wirkung und psychischen Stimulantien, wie zum Beispiel Amphetaminen, die zu einer Überstimulierung bei einem normalen Lebewesen führen.

Viele verschiedene Methoden wurden bisher verwendet und werden jetzt noch verwendet, um eine antidepressive Aktivität zu bestimmen. Im allgemeinen bestehen diese Methoden in der Bestimmung der Gegenwirkung, also des Antagonismus, gegenüber einem Mittel mit depressiver Wirkung, wie zum Beispiel Reserpine oder Tetrabenazin, oder in einer synergistischen Steigerung der Toxizität bestimmter Verbindungen, wie zum Beispiel von Yohimbin oder 3,4-Di-hydroxyphenylalanin, sowie ferner in einem Vergleich der Wirksamkeit der neuen Verbindungen mit anderen, bereits bekannten Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit. Es ist nicht möglich mit einem einzigen Test allein zu bestimmen, ob eine neue Verbindung ein Anti-Depressionsmittel ist oder nicht, aber durch verschiedene Tests erhält man schliesslich ein Wirkungsprofil, aus dem man sehen kann, ob die fraglichen Mittel eine antidepressive Wirksamkeit besitzen. Eine Anzahl von derartigen Tests wird jetzt in der Folge beschrieben:

A) Hypothermische Tests mit Oxotremorin, nämlich dem l-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-2-pyrrolidinon.

Das Oxotremorin führt ebenso wie das Apomorphin und das Tetrabenazin zu einer hypothermischen Reaktion, d.h. zu einer unter der Normaltemperatur liegenden Körpertemperatur bei Mäusen. Diese Wirkung kann durch anti-cholinergisch wirkende Mittel, also Anticholinergika, d.h. Pharmaka durch deren Wirkung cholinergisch versorgte Erfolgsorganzellen abgeschwächt auf Nervenimpulse reagieren, sowie auch durch Mittel mit antidepressiver Wirksamkeit blockiert werden, wie zum Beispiel mit Hilfe von Atropin oder Imipramin.

Oxotremorin erzeugt eine sehr starke Hypothermie, welche 60 Minuten nach der Verabreichung ein Maximum erreicht.

Die Arbeitsmethodik ist die folgende:

Die zu testenden Verbindungen werden intraperitoneal 4 männlichen Mäusen der Gruppe Carworth Farm (CF^ injiziert, und diese Mäuse werden 30 Minuten lang in Kunststoffkäfigen aufbewahrt. Anschliessend injiziert man subkutan eine Menge von 1 mg pro kg Körpergewicht an Oxo-tremorin-Hydrochlorid und die Mäuse wurden dann in einen Kühlschrank, der bei einer Temperatur von 19°C gehalten wird, gegeben. An eine Gruppe von 4 Mäusen der oben genannten Art wird statt der zu testenden Verbindung nur Kochsalzlösung durch Injektion verabreicht, und 30 Minuten später wird ihnen dann das Oxotremorin-Hy-drochlorid injiziert und sie werden in gleicher Weise im Kühlschrank gekühlt. 30 Minuten nach der Verabreichung des Oxotremorines wird die Körpertemperatur der Mäuse rektal mit Hilfe einer Thermistor-Probe bestimmt. Ein Anstieg von 2,2°C (4°F) in der Körpertemperatur der behandelten Mäuse, nämlich derjenigen an die sowohl das Oxotremorin als auch die zu testende Verbindung verabreicht wurde, im Vergleich zu den Mäusen zu Vergleichszwecken, an die also nur das Oxotremorin verabreicht wurde, zeigt an, dass die getestete Verbindung eine antidepressive Wirksamkeit besitzt.

B) Verstärkung der durch Yohimbin verursachten Toxizität.

Die LD50 des Yohimbin-Hydrochlorides bei Mäusen beträgt 45 mg pro kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung. Wenn man Yohimbin-Hydrochlorid in einer Menge von 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, dann wirkt es nicht letal. Wenn man zunächst ein Mittel mit antidepressiver Wirksamkeit und anschliessend Yohimbin-Hy-drochlorid verabreicht, dann wird die Letalität verstärkt.

An 4 männliche Mäuse (CF-Mäuse) die ein Körpergewicht von 18 bis 22 g hatten, wurde durch Injektion eine Menge von 20 mg pro kg Körpergewicht an Yohimbin-Hydrochlorid in einer Kochsalzlösung durch Injektion verabreicht, und zwar in einer 30°C aufweisenden Kammer.

Nach 2 Stunden wurde die Anzahl der Todesfälle bestimmt. Bei dieser angewandten Konzentration an Yohimbin-Hy-drochlorid wird entweder überhaupt keine Maus oder höchstens eine Maus gestorben sein.

Wenn man 30 Minuten vor der Verabreichung des Yohimbin-Hydrochlorides eine Verbindung mit antidepressiver Wirksamkeit injiziert, dann wird die Letalität des Yohimbines erhöht. Wenn von den 4 Mäusen drei bei einer bestimmten Konzentration der zu testenden Verbindung

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sterben, dann werden die so erzielten Testergebnisse als positiver Indikator für die antidepressive Wirksamkeit der getesteten Verbindungen angesehen.

C) Apomorphin Nageverfahren.

An eine Gruppe von 4 männlichen Mäusen, nämlich CFj-Mäuse, die ein Körpergewicht von 18 bis 22 g aufweisen, wird die zu testende Verbindung intraperitoneal 1 Stunde vor der subkutanen Injektion von Apomorphin-Hydrochlorid in einer Menge von 10 mg pro kg verabreicht. Dann werden die Mäuse einzeln in Kunststoffboxen gegeben und man beobachtet ihr stereotypisches Nagen. Wenn 3 oder 4 der Mäuse diese Verhaltensweise zeigen, dann wird festgesetzt, dass die fragliche Verbindung in der angewandten Dosierung aktiv ist.

Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden getestet, und es zeigte sich, dass sie Wirksamkeiten besitzen, die gleich oder besser sind als die von bisher im Handel erhältlichen Substanzen mit antidepressiver Wirksamkeit, wie zum Beispiel Imipramin-Hydro-chlorid.

Die pharmazeutischen Verabreichungsformen der Verbindungen der Formel III und deren Salze, umfassen pharmazeutische Formulierungen, die zu einer oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung geeignet sind, wie zum Beispiel Tabletten, Pulververpackungen, Pastillen, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, durch Sonden verabreichbare Verbindungen oder in Wachs eingebrachte Formulierungen. Als Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien seien genannt: Kohlehydrate, Lactose, Saccharose, Mannit, Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und ähnliche. Diese Materialien können entweder als Trägermaterialien oder zur Beschichtung herangezogen werden. Wasser oder Öle, wie zum Beispiel Kokosnussöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwoll-samenöl und Erdnussöl können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen für den aktiven Wirkungsbestandteil verwendet werden. Künstliche Süssungsmittel, Färbemittel und geschmacksgebende Mittel können ebenfalls beigegeben werden.

Als antidepressive Mittel können die Verbindungen der Formel III und die bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln IIIA und IIIB, sowie ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze in Dosierungen verwendet werden, die im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht liegen, und zwar je nach der speziellen verwendeten Verbindung, dem Gewicht, dem Alter und dem sonstigen Zustand des zu behandelnden Individuums oder Patienten. Vorzugsweise werden Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1 mg pro kg Körpergewicht angewandt, und zwar dann, wenn man oral zu verabreichende oder injizierbare Präparate verwendet, wie sie oben beschrieben wurden. Mit derartigen Dosierungen können dann die depressiven Zustände der Patienten behoben werden.

Bei der Behandlung von Depressionen beim Menschen können Dosierungseinheiten verabreicht werden, die 1,0 bis 30 mg der aktiven Verbindung enthalten, und diese Dosierungseinheiten können ein- bis viermal pro Tag gegeben werden, je nach dem Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des Patienten, und je nach der speziellen Verbindung der Formel III, die angewandt werden soll. Diese Dosierungseinheiten können oral verabreicht werden oder durch Injektion, und zwar subkutan oder intravenös oder intramuskulär, und es ist auch eine rektale Verabreichung möglich.

Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel III benötigten 3,4-Dihalogenaniline, in welchen die Halogenatome Chloratome oder Bromatome sind, sind bekannte Verbindungen. In gleicher Weise sind die mit ihnen Umzusetzenden chlorierten oder bromierten Dimethylamino-alkane in der Literatur beschrieben.

Bei der Durchführung des einen zweistufigen erfindungsgemässen Verfahrens wird das spezielle 3,4-Dihalogen-anilin der Formel I mit dem speziellen Halogen -l(N-dime-thylamino)alkan oder einem Säureadditionssalz desselben im allgemeinen in Anwesenheit einer Base umgesetzt, und zwar entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Suspendiermittels. Bei dieser Umsetzung erhält man dann die gewünschten Verbindungen der Formel IIa.

Bei einer bevorzugten Ausführungsart dieses Verfahrens werden die 3,4-Dihalogenaniline in einem Verhältnis von 1 bis 2 Moläquivalenten pro Moläquivalent der verwendeten Halogendialkylaminoalkane in Form der freien Base oder in Form von Salzen der Base eingesetzt. Falls die Verbindungen in Form der Salze eingesetzt werden, dann ist die Zugabe einer weiteren basischen Verbindung nötig, um die freie Base freizusetzen. Wenn man das halogensubstituierte Anilin der Formel I im Überschuss einsetzt, dann dient es als zusätzliche Base. Es können jedoch auch anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder Carbonate als zusätzlich beigefügte Base eingesetzt werden. Falls die Umsetzimg in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt wird, dann sind typische bevorzugte Lösungsmittel diejenigen, die bei einer Temperatur von mehr als 85°C unter Rückfluss kochen, wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Trimethylbenzole, Äthylbenzol und Dioxan. Diese Lösungsmittel können entweder als Lösungsmittel oder als Suspendiermittel dienen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur ausgeführt, die zwischen 100°C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls anwesenden Lösungsmittels oder Suspendiermittels liegt. Die Reaktionszeit beträgt unter den genannten Bedingungen im allgemeinen 1 bis 5 Tage. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Produkt der Formel IIa, welches ein N,N-Dime-thyl-N'-(3,4-dihalogenphenyl)alkandiamin ist, in üblicher Weise gewonnen, beispielsweise durch Extraktion des Diamines der Formel IIa in Form der freien Base mit einem organischen, mit Wasser nicht löslichen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äther, Benzol oder Toluol. Des weiteren kann die Verbindung der Formel IIa auch in Form des Salzes gewonnen werden, beispielsweise als Hydrochlorid, das dann in einer angesäuerten wässrigen Phase vorliegt. Die Verbindung der Formel IIa kann nach üblichen Arbeitsverfahren gereinigt werden, beispielsweise durch zusätzliche Extraktionen, durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren. Diese Verbindung kann auch als Salz erhalten werden, beispielsweise in Form des Hydrochlorides.

Die Verbindungen der Formel IIa können in üblicher Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel IIa mit einem entsprechenden aktiven Säurederivat, beispielsweise einem Säurehalogenid, wie zum Beispiel dem Chlorid, Bromid oder Anhydrid der Propionsäure, der Acrylsäure oder der Cyclopropancarbon-säure. Als spezielles Beispiel sei Propionsäureanhydrid genannt. Wenn man ein Acylhalogenid verwendet, dann soll zweckmässigerweise eine Base, wie zum Beispiel Triäthyl-amin, Methyldiäthylamin, N-Methylpiperidin oder eine ähnliche zugegeben werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen mit dem Säurehalogenid und einer Base oder mit dem Säureanhydrid und im allgemeinen einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnlichem durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Wenn man Propionsäureanhydrid verwendet, dann

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benötigt man 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur die im Bereich von 75 bis 100°C liegt, und zu diesem Zweck wird im allgemeinen ein Wasserbad oder Dampfbad verwendet. Sobald die Reaktion vollständig ist, isoliert man die Verbindung der Formel IV in Form der freien Base oder ihres Säureadditionssalzes, und zwar indem man Säure zu der Mischung zugibt und mit Wasser extrahiert. Das erhaltene Produkt kann dann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden und es können weitere Extraktionsverfahren oder Chromatographieverfahren angewandt werden. Die Verbindungen der Formel IV oder deren Säureadditionssalze können im kristallinen Zustand auch in Form von Solvaten isoliert werden, beispielsweise mit einer bestimmten Menge an Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Äthanol und ähnlicher Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel ist physikalisch gebunden und dementsprechend entfernbar, ohne dass eine wesentliche Änderung der chemischen Struktur an und für sich stattfindet.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)-äthylendiamin und des entsprechenden Dihydrochlorides

Eine Lösung von 71,7 g (0,44 Mol) an dem 3,4-DichIor-anilin und 23,8 g (0,22 Mol) l-Chlor-2-dimethylaminoäthan werden auf einem siedenden Wasserbad während 72 Stunden erhitzt. Dabei wird das im Ausgangsprodukt verwendete l-Chlor-2-dimethylaminoäthan aus seinem Säureadditionssalz mit der Chlorwasserstoffsäure durch Neutralisation und Destillation gewonnen. Die Mischung wird dann mit 200 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dann destilliert man unter vermindertem Druck (Siedepunkt 128 bis 135°C bei 0,1 mm Hg) wobei man 50,6 g einer Mischung aus dem 3,4-Di-chloranilin und dem erwünschten Produkt, nämlich dem N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin erhält. Die Mischung wird unter Verwendung von 500 g Silicagel chromatografiert und man eluiert mit Chloroform in 1000 ml Fraktionen. Die Fraktionen 1 bis 11 enthalten 44,4 g an 3,4-Dichloranilin. Bei einer weiteren Elution mit 3000 ml Chloroform mit einem Gehalt von 20% Methanol erhält man 4,4 g an dem N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)-äthylendiamin in Form eines Öles. Das Hydrochlorid des N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamines wird hergestellt, indem man das Öl mit einem Überschuss einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung umsetzt und dieses Hydrochlorid wird dann aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man 4,2 (6,2% der Theorie) an dem Dihydrochlorid des N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlor-phenyl)äthylendiamines erhält, welches einen Schmelzpunkt von 151 bis 153°C ergab.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte für: C10H14C12N2. 2 HCl. HCH3OH

berechnet: C 39,25 H 5,63 Cl 44,03 N 8,70 gefunden: C 39,58 H 5,51 Cl 44,03 N 9,06

Wenn man dieses als Produkt erhaltene Dihydrochlorid, welches ein Methanol-Solvat ist, im Vakuum 72 Stunden lang bei 80° erhitzt, dann erhält man das reine nicht solva-tisierte Dihydrochlorid.

Dieses Dihydrochlorid wird dann mit wässrigem Na-triumcarbonat behandelt, bis es etwa neutral ist, und die

Mischung wird dann zweimal mit Äther extrahiert und der Äther abgedampft, wobei man die freie Base, nämlich das N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin erhält.

Beispiel 2

Herstellung von N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichlor-propionanilid und seines Maleates (das Salz mit der Maleinsäure)

Es werden 2,60 g (0,028 Mol) Propionylchlorid während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer Lösung von 2,84 g (0,028 Mol) an Triäthylamin und 3,26 g (0,024 Mol) an N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 4 Stunden setzt man 100 ml an gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat zu. Die organische Schicht wird dann mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Säureadditionssalz mit der Maleinsäure wird dann hergestellt, indem man mit 1,62 g (0,014 Mol) an Maleinsäure in einer Mischung aus Methanol und Äther umsetzt und anschliessend aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse für: C13H18C12N20 C4H404

berechnet: C 50,39 H 5,47 Cl 17,50 N 6,91 gefunden: C 50,15 H 5,46 Cl 17,56 N 6,82

Wenn man das Salz der Maleinsäure mit wässrigem Natriumhydroxyd behandelt und die Mischung mit Äther extrahiert und eindampft, dann liefert die Ätherschicht die entsprechende freie Base, nämlich das N-[(2-Dimethylami-no)äthyl] -3',4'-dichlorpropionanilid.

Wenn man diese freie Base mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, dann erhält man das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichlorpropionanilides.

Beispiel 3

Herstellung von N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)trime-

thylen-1,3-diamin und des Dihydrochlorides dieses Diamines

Eine Mischung aus 60,8 g (0,38 Mol) 3,4-Dichloranilin sowie 39,5 g (0,25 Mol) l-Chlor-3-dimethylaminopropan--Hydrochlorid und 53,0 g (0,50 Mol) Natriumcarbonat in 250 ml Toluol wird 72 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann gibt man Wasser zu und die sich bildende organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Dann wird die abgetrennte saure Phase mit Äther gewaschen, unter Zugabe von 40-prozentiger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich abgedampft. Man erhält dabei ein rohes Öl, welches auf 100 g Silicagel in einem Sinterglastrichter chromatografiert wird, und man eluiert dreimal mit 250 ml Chloroform und anschliessend mit 700 ml Methanol. Nach dem Abdampfen des Methanoles erhält man 5,1 g an dem N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)trimethylen-l,3-diamin in Form eines braunen Öles. Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man mit einem Überschuss an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt aus Methanol + Äther umkristallisiert, wobei man 5,1 g an dem Dihydrochlorid des N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)-trimethylen-l,3-diamines erhält, welches einen Schmelzpunkt von 182 bis 183°C aufweist.

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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte für: CUH18C12N2 . 2HC1

berechnet: C 41,27 H 5,67 Cl 44,31 N 8,75 gefunden: C 41,63 H 5,74 Cl 43,92 N 8,73

Beispiel 4

Herstellung des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlor-propionanilides und des entsprechenden Hydrochlorides

Eine Lösung von 3,70 g (0,015 Mol) des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellten N,N-Dimethyl-N'--(3,4-dichlorphenyl)trimethylen-l,3-diamines und 20 ml Propionsäureanhydrid wird auf dem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Dann setzt man 100 ml Wasser zu und erhitzt noch weitere 30 Minuten lang. Die Mischung wird dann gekühlt, unter Verwendung von einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält. Aus diesem wird das Hydrochlorid hergestellt, indem man es mit einem Überschuss an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und anschliessend das Produkt aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 3,3 g des Hydrochlorides des N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3',4'-di-chlorpropionanilides.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse für: C14H20CI2N2O. HCl berechnet: C 49,50 H 6,23 Cl 31,31 N 8,25 gefunden: C 49,59 H 6,31 Cl 31,61 N 8,52

Wenn man das so erhaltene Hydrochlorid mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt, anschliessend mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht zur Trok-kene eindampft, dann erhält man die freie Base, nämlich das N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlorpropionanilid.

Beispiel 5

Herstellung von N'-(3,4-Dichlorphenylj-N,N,1-trimethyl-äthylendiamin und N'-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-trimethyl-äthylendiamin

Eine Mischung aus 16,2 g 3,4-Dichloranilin sowie 39,6 g (0,25 Mol) des Hydrochlorides des 2-Chlor-l-dimethylamino-propanes und 26,5 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat, sowie 21,1 g (0,25 Mol) Natriumbicarbonat in 200 ml Toluol wird 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.

Dann setzt man zu der Reaktionsmischung 250 ml Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Diese wird dann im Vakuum eingedampft, wobei man 17 g einer Mischung aus dem N',(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,l-trimethyläthylendiamin und dem N'-(3,4-DichIorphenyl)-N,N,2-trimethyläthylen-diamin erhält, wobei diese Mischung auch eine gewisse Menge an unumgesetztem Ausgangsmaterial enthielt.

Beispiel 6

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-l-methyljäthylJ-3',4'--dichlorpropionanilid und des entsprechenden Hydrochlorides

Die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 erhaltene Mischung und 50 ml an Propionsäureanhydrid werden 18 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschliessend gibt man zu der Reaktionsmischung 400 ml Wasser zu und erhitzt noch eine weitere Stunde lang. Die Mischung wird dann unter Verwendung einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit 500 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird anschliessend mit 200 ml Wasser gewaschen und dann schüttelt man ihn wieder aus, indem man 200 ml einer wässrigen 10-prozentigen Chlorwasserstoffsäurelösung verwendet. Dieser so gewonnene zweite Extrakt, also die wässrige Phase, wird mit 250 ml Äther gewaschen und anschliessend macht man die wässrige Schicht unter Verwendung von einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch und extrahiert mit Äther. Die gewonnenen Ätherextrakte werden mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend werden die ätherischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei bleibt ein öliges Material zurück, das unter Verwendung von 500 g Silicagel chromatografiert wird, wobei man als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält 200 Fraktionen von jeweils 20 ml und dabei enthalten die Fraktionen 91 bis 180 nur eine einzige Komponente. Diese Fraktionen 91 bis 180 ergeben gemeinsam nach dem Eindampfen 6,5 g eines gelben Öles. Dieses Öl ist die freie Base, nämlich das N-[(2-Dimethyl-amino-l-methyl)äthyl]-3',4'-dichloranilid.

Das Öl wird mit einem Überschuss an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das dabei ausgefällte Salz zweimal aus einer Mischung von Methanol und Äther in einem Volumenverhältnis von 1:10 umkristallisiert. Dabei erhält man 5,6 g, entsprechend 16% der Theorie, an dem Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]--3',4'-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 196 - 197°C aufweist.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte für: C14H10N2Cl2O . HC1-H20

berechnet: C 47,10 H 5,87 N 7,84 gefunden: C 47,45 H 5,99 N 7,91

Beispiel 7

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]--3' ,4'-dichlorpropionanilid

Nachdem bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren die Elution der freien Base von der Chromatographie-säule vollständig ist, wird dann weiter unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Methanol im Verhältnis 9:1 eluiert. Man fängt Fraktionen von je 500 ml auf. Die Fraktionen 5 bis einschliesslich 8 werden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man 2,2 g eines gelben Öles erhält, welches das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)-äthyl]-3',4'-dichlorpropionanilid ist. Dieses so erhaltene Produkt wird dann mit 1 g Oxalsäure in 20 ml Methanol und 200 ml Äther behandelt. Man kristallisiert dann aus einer Mischung von Methanol + Äther um und erhält dabei 2,3 g (6% der Theorie) an dem Oxalat des N-[(2-Dimethylamino--2-methyl)äthyl]-3',4'-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 183°C besitzt.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte für: C14H20N2Cl2O . C2H2O4 _

berechnet: C 48,86 H 5,64 N 7,12 Cl 18,03 gefunden: C 49,04 H 5,63 N 7,31 Cl 18,30

Dieses Oxalat wird mit wässriger Natriumhydroxyd-lösung behandelt und die wässrige Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das Hydrochlorid-salz des N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyI]-3',4'-dichlor-propionanilides erhält.

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Beispiel 8

Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]--3' ,4'-dichlorpropionanilid

A) Herstellung des N'-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-trime-thylpropan-1,3-diamines.

43 g (0,75 Mol) an dem Hydrochlorid des l-ChIor-2-me-thyI-3-(dimethylamino)propanes wurden mit 25 ml einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung in 250 ml Äther erhitzt. Zu dieser Mischung gab man 16 g (0,10 Mol) an 3,4-Dichloranilin. Der Äther wurde dann durch Destillation entfernt und die Mischung 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschliessend wurde die Mischung mit 200 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und man behandelte sie 1 Stunde lang auf dem siedenden Wasserbad und extrahierte dann unter Verwendung von 250 ml Äther. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Das so erhaltene schwarze Öl wird durch Absaugen durch 200 g Siliziumdioxid filtriert, wobei man mit Methylenchlorid eluierte, bis kein weiteres Material mehr ausgewaschen werden konnte. Das so erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man das N-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2--trimethylpropan-l,3-diamin in Form eines orange gefärbten Öles erhält.

B) Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propylf--3',4'-dichlorpropionanilid.

Das orange gefärbte Öl, das nach der oben beschriebenen Verfahrensstufe A) erhalten wurde, wurde mit 25 ml Propionsäureanhydrid behandelt und man erhitzte es auf dem siedenden Wasserbad während 20 Stunden. Anschliessend gab man 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zu. Die Mischung wurde dann unter Verwendung einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, mit 250 ml Äther extrahiert, die Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockene eingedampft. Man erhielt dabei die Base, nämlich das N-- [(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl] -3 ',4'-dichlorpropion-anilid. Die so erhaltene freie Base wird in das entsprechende Hydrochloridsalz übergeführt, indem man einen Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoff verwendet. Die Verbindung wurde dann aus einer Mischung von Methanol +

Äther im Volumenverhältnis 1:12 umkristallisiert, und man erhielt dabei 2,8 g an dem Hydrochlorid des N-[(3-Dime-thyIamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 209-210°C besass. Die Ausbeute entsprach 8 % der Theorie.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte für: C^H^NjCljO. HCl berechnet: C 50,93 H 6,55 N 7,92 Cl 30,07 gefunden: C 51,16 H 6,51 N 8,10 Cl 30,07

Beispiel 9

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dibrom-propionanilid

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin und l-Chlor-2-dimethyl-aminoäthan während 72 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt, wobei man das N,N-Dimethyl-N-(3,4-dibromphenyl)äthylen-diamin erhielt.

In der in Beisjpiel 2 beschriebenen Weise wurde zu einer Lösung von N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dibromphenyl)äthylen-diamin und Triäthylamin das Propionylchlorid zugesetzt, wobei man bei dieser Umsetzung als Produkt das N-[2-(Di-methylamino)äthyl] -3 ',4'-dibrompropionanilid erhielt.

Beispiel 10

Herstellung von N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dibrom-propionanilid

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin und l-Chlor-3--dimethylaminopropan 72 Stunden lang auf 90 bis 100°C erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl-N'-(3,4--dibromphenyl)-trimethylen-l,3-diamin erhielt.

Zu einer Lösung aus N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dibrom-phenyl)trimethylen-l,3-diamin und Triäthylamin gibt man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsverfahren Propionylchlorid zu und erhält dann als Produkt das N-[3-(Di-methylamino)-propyl]-3',4'-dibrompropionanilid.

Beispiel 11

Herstellung von N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dibrom--cyclopropancarboxanilid

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurden das 3,4-Dibromanilin und das Hydrochlorid des l-Chlor-3-dimethylaminopropanes sowie Natriumbicarbonat in Toluol erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl--(3,4-dibromphenyl)trimethylendiamin erhielt.

Das so hergestellte Diamin wurde dann mit dem Chlorid der Cyclopropancarbonsäure in Anwesenheit von Triäthylamin umgesetzt, und zwar in ähnlicher Weise wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhält man als Produkt das entsprechende N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-di-bromcyclopropancarboxanilid.

Bei der Behandlung dieses Anilides mit Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man dann das Hydrochlorid des N-[3-(Dimethylaminopropyl)]-3',4'-dibromcyclopropan-carboxanilides

Beispiel 12

Herstellung von N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'~dichlor-

acrylanilid

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des l-Chlor-2--dimethylaminoäthanes sowie Natriumbicarbonat erhitzt, und man erhielt dabei als Produkt das N,N-Dimethyl-N'--(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin.

Das so erhaltene Diamin wurde dann mit dem Säurechlorid der Acrylsäure in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhält man als Produkt das entsprechende N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichloracrylanilid.

Bei der Behandlung dieses Anilides mit Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man das Hydrochlorid des N-[2--(Dimethylamino)äthyl] -3 ',4'-dichloracrylanilides.

Beispiel 13

Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]--3',4'-dibrompropionanilid

Nach dem in Beispiel 8A beschriebenen Arbeitsverfahren wurden miteinander 3,4-Dibromanilin sowie das Hydrochlorid des l-Chlor-2-methyl-3-dimethylaminopropanes und Natriumhydroxyd erhitzt, wobei man als Produkt das N'--(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethylpropylen-l,3-diamin erhielt.

Wenn dieses Diamin mit dem Propionylchlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise behandelt

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wurde, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, dann erhält man als Produkt das entsprechende N-[(3-Dimethylamino--2-methyl)propyl]-3',4'-dibrompropionanilid.

Anschliessend wurde dieses so erhaltene Anilid mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man als Produkt das entsprechende Hydrochlorid des N-[3-(Dime-thylamino-2-methyI)propyl]-3 ',4'-dibrompropionanilides erhielt.

Beispiel 14

Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propylJ--3' ,4' -dibromcyclopropancarboxanilid

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dibromanilin, das Hydrochlorid des 3-Chlor-2--methyl-l-dimethylaminopropanes und Natriumcarbonat in Toluol miteinander erhitzt, wobei man als Produkt das N'--(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethylpropan-l,3-diamin erhielt.

Dann wurde dieses Diamin mit dem Cyclopropancarbon-säurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Man erhielt dabei als Produkt das N-[(3-Dimethylamino-2-me-thyl)-propyl]-3',4'-dibromcyclopropancarboxanilid.

Das so hergestellte Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man als Produkt das entsprechende Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2--methyl)propyl] -3',4'-dibromcyclopropancarboxanilides erhielt.

Beispiel 15

Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]--3' ,4'-dibromacrylanilid

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dibromanilin, das Hydrochlorid des l-Chlor-2--methyl-3-dimethylaminopropanes sowie Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat in Toluol erhitzt, wobei man als Produkt das N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethylpropan--1,3-diamin erhielt.

Wenn man dieses so hergestellte Diamin mit dem Acryl-säurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umsetzte, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, dann erhält man als Produkt das N-[(3-Dimethylamin-2-methyl)-propyl]-3',4'-dibromacrylanilid.

Das so hergestellte Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]--3',4'-dibromacrylanilides erhielt.

Beispiel 16

Herstellung von N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichlor-cyclopropancarboxanilid

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Herstellungsverfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des l-Chlor-2-dimethylaminoäthanes sowie Natriumcarbonat in Toluol erhitzt, und man erhielt als Produkt das entsprechende N,N-Dimethyl-N'-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin.

Anschliessend wurde dieses so erhaltene Diamin mit dem Cyclopropancarbonsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhielt man als Produkt das N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichlorcyclopropancarbox-anilid.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man das entsprechende

Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichlor-cyclopropancarboxanilides gewann.

Beispiel 17

Herstellung von N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlor-acrylanilid

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsverfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor--3-dimethylaminopropanes sowie Natriumcarbonat in Toluol miteinander erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dime-thyl-N'-(3,4-dichIorphenyl)propyIen-l,3-diamin erhielt.

Anschliessend wurde dann dieses so hergestellte Diamin mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise erhitzt wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei als Produkt das entsprechende N-[(3--Dimethylamino)propyI]-3',4'-dichloracrylaniIid gewonnen wurde.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt und so in das entsprechende Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3',4'-di-chloracrylanilides übergeführt.

Beispiel 18

Herstellung einer Mischung aus N'-(3,4-Dibromphenyl)--N,N,1-trimethyläthylendiamin und N'-(3,4-Dibromphenyl)--N,N ,2-trimethyläthylendiamin

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin sowie dem Hydrochlorid des 2-Chlor-l-dimethylaminopropanes und Natriumcarbonat sowie Natriumbicarbonat in Toluol 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschliessend wurde Wasser zu der Mischung zugesetzt, und die organische Phase abgetrennt und dann zur Trockene eingedampft, wobei man als Produkt eine Mischung aus dem N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N, 1-trimethyläthylendiamin und dem N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethyläthylendiamin erhielt.

Beispiel 19

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'--dichloracrylanilid und des entsprechenden Hydrochlorides und von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-dichlor-

acrylanilid sowie des entsprechenden Hydrochlorides

Nach einem Arbeitsverfahren das ähnlich dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ist, wurde diejenige Mischung an Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 erhalten wurde, mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin behandelt. Dann wurde Wasser zugegeben, die Mischung mit Natriumhydroxid basisch gemacht und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die abgetrennten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden anschliessend mit Äther gewaschen, der Äther verworfen und die so gereinigte wässrige Lösung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht. Anschliessend wurde die basische Lösung wieder mit Äther extrahiert, die Ätherschicht gewaschen und anschliessend zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet wurde. Man erhielt als Produkt das N-[(2--Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'-dichloracrylanilid.

Das so erhaltene Produkt wurde dann mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydro-

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chlorid des N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3,4-di-chloracrylanilides erhielt.

Die Chromatographiesäule wurde dann nach der zur Gewinnung des N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3,4-di-chloracrylanilides durchgeführten Extraktion weiter extrahiert, und zwar unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Methanol. Dabei erhielt man in dem Extrakt das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-di-chloracrylanilid. Dieses Produkt wurde dann unter Verwendung einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 20

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-l-methyljäthyl]-3',4'--dichlorcyclopropancarboxanilid, des Hydrochlorides dieser Verbindung sowie von N-[(2-Dimethylamino-2-methylj-äthyl]-3',4'-dichlorcyclopropancarboxanilid und des entsprechenden Hydrochlorides

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde die Mischung der Verbindungen, die nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, mit dem Säurechlorid der Cyclopropancarbonsäure und Triäthylamin behandelt. Anschliessend wurde Wasser zugegeben, die Mischung mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden mit Äther gewaschen, die gewonnen Ätherschichten verworfen und die erhaltene wässrige Lösung dann unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die abgetrennten Ätherschichten wurden zunächst mit Wasser gewaschen, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet wurde. Man eluierte dabei aus der Säule das N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)-äthyl]-3',4'-dichlorcyclopropancarboxanilid.

Die so gewonnene Verbindung wurde dann mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'--dichlorcyclopropancarboxanilides gewinnen konnte.

Die nach der oben beschriebenen Extraktion zurückbleibende Silicagelsäule wird dann weiter extrahiert, indem man eine Mischung aus Essigsäureäthylester und Methanol als Elutionsmittel verwendet. Man erhält dabei das N-[(2--Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-dichlorcyclopropan-carboxanilid. Dieses Produkt kann in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden, indem man es mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Beispiel 21

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'--dibrompropionanilid sowie des Hydrochlorides dieser Verbindung und ferner von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)-äthyl]-3',4'-dibrompropionanilid und des entsprechenden Hydrochlorides

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde die Mischung der Verbindungen, die nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, mit dem Anhydrid der Propionsäure behandelt. Anschliessend setzte man dann Wasser zu, machte die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch und extrahierte sie mit Äther. Die abgetrennten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden dann mit Äther gewaschen, die Ätherschichten verworfen und die wässrige Lösung wurde anschliessend unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen wird die ätherische Lösung abgedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet wird. Man gewinnt aus den Eluaten das N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'-di-brompropionanilid.

Anschliessend wurde die so erhaltene Verbindung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-l-me-thyl)-äthyl] -3 ',4'-dibrompropionanilides erhielt.

Die nach der ersten Extraktion zurückbleibende Silicagelsäule wird dann mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Methanol weiter extrahiert, wobei man das N-[(2--Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-dibrompropionanilid erhält. Diese Verbindung kann durch Behandlung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden.

Beispiel 22

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'--dibromacrylanilid und des entsprechenden Hydrochlorides, sowie von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-di-bromacrylanilid und des Hydrochlorides dieser Verbindung

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Herstellungsverfahren wurde die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 18 erhaltene Mischung von Verbindungen mit dem Acrylsäurechlorid und Triäthylamin behandelt. Anschliessend setzte man zu der Reaktionsmischung Wasser zu und machte die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch und extrahierte schliesslich mit. Äther. Die abgetrennten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann unter Verwendung von 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden dann anschliessend mit Äther gewaschen, die dabei erhaltenen Ätherschichten verworfen und anschliessend wurde die wässrige Lösung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die dabei gewonnenen Ätherschichten wurden zunächst gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei Essigsäureäthylester als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurde das N-[(2-Dimethylamino-l-methll)äthyI]-3',4'--dibromacrylanilid eluiert.

Die so erhaltene Verbindung wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, um man erhielt dabei das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]--3',4'-dibromacrylanilides.

Die nach der ersten Elution zurückbleibende Silicagelsäule wurde dann weiter unter Verwendung von Essigsäureäthylester + Methanol als Elutionsmittel extrahiert. Man erhielt dabei das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'--dibromacrylanilid. Diese Verbindung kann durch Umsetzung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden.

Beispiel 23

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'--dibromcyclopropancarboxanilid sowie des entsprechenden Hydrochlorides, und ferner von N-[(2-Dimethylamino-2--methyl)äthyl]-3',4'-dibromcyclopropancarboxanilid und des Hydrochlorides dieser Verbindung

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 18 erhaltene Mischung von Verbindungen mit Cyclopropancarbon-

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säurechlorid und Triäthylamin behandelt. Anschliessend wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die so gewonnenen Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die erhaltenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die dabei anfallenden Ätherschichten verworfen. Dann wurde die wässrige Schicht unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen wurden zunächst gewaschen und dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel, unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Elutionsmittel, chromatographiert. Man gewann aus den Eluaten das N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'-di-bromcyclopropancarboxanilid.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3,4--dibromcyclopropancarboxanilides erhielt.

Die nach der ersten Elution zurückgebliebene Silicagelsäule wurde dann unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester + Methanol als Elutionsmittel weiter extrahiert, und man gewann dabei das N-[(2-Dimethyl-amino-2-methyl)-äthyl]-3',4'-dibromcyclopropancarboxanilid. Dieses Produkt wurde unter Verwendung einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 24

Herstellung von N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-[5-(dimethyl-amino)-pentyl]propionamid und des entsprechenden Hydrochlorides

Eine Lösung von 57,6 g (1,28 Mol) an Dimethylamin in 500 ml Äther wird in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung setzt man tropfenweise während 30 Minuten 50,0 g (0,32 Mol) an 5-Chlor-valeriansäurechlorid (5-ChlorvaIeryI-chlorid) in 50 ml Äther zu und gibt nach dieser Zeit langsam 100 ml Wasser bei. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde eingedampft, und man erhielt dabei 41,5 g an 5-Chlorvaleryl--N,N-dimethylamid in Form eines gelben Öles. Dies entspricht einer Ausbeute von 79% der Theorie.

Das so erhaltene Öl wird mit einer Suspension von 40,5 g (0,25 Mol) 3,4-Dichloranilin und 1,0 g an Kaliumjodid in 250 ml Dimethylformamid vereinigt, und man erhitzt die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluss. Anschliessend wird die Mischung in 1500 ml Wasser eingegossen und man setzt dann 100 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu, wodurch der pH-Wert der Gesamtmenge von 1600 ml etwa um 8 zu liegen kommt.

Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man kristallisiert dann zweimal aus Äther um und erhält so 16,7 g an dem 5-(3',4'-Di-chloranilino)-N,N-dimethylvaleramid, welches einen Schmelzpunkt von 114°C aufwies. Die erzielte Ausbeute entspricht 23 % der Theorie.

Bei der Elementaranalyse wurden die folgenden Werte gefunden für: Ci3H18N2C120

berechnet: C 53,99 H 6,27 N 9,69 CI 24,52 gefunden: C 53,65 H 6,28 N 9,45 Cl 24,41

Zu einer Lösung von 14,5 g (0,05 Mol) an dem 5-(3',4'--DichIoraniIino)-N,N-dimethyIvaIeramid in 200 ml Tetra-hydrofuran, die auf — 5°C abgekühlt wurde, gab man 200 ml einer Boranlösung in Tetrahydrofuran. Die 200 ml der Boranlösung enthielten 0,20 Mole Boran. Die Mischung wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und dann kochte man 2% Stunden lang auf einem siedenden 5 Wasserbad unter Rückfluss, wobei man eine milchige Suspension erhielt. Zu dieser Suspension gab man langsam 100 ml einer 6normaIen wässrigen Chlorwasserstoff säure zu. Nach etwa 30 Minuten hörte die Gasentwicklung (Stickstoffgas) auf. Dann wird die Mischung destilliert, um das io Tetrahydrofuran zu entfernen und die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit 200 ml Äther gewaschen. Anschliessend macht man unter Verwendung von 100 ml einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung die wässrige Phase basisch und extrahiert dann unter Verwendung 15 von 300 ml Äther. Die so gewonnenen Ätherextrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei man 12,9 g an dem N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N',N'-dimethyl-l,5-20 -pentandiamin in Form eines gelben Öles erhält. Die erzielte Ausbeute entspricht 94% der Theorie.

Dann wurde 1 g des so gewonnenen Öles in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt, indem man es mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelte. Man erhielt da-25 bei 0,8 g an dem Dihydrochlorid des N-(3',4'-Dichlorphe-nyl)-N',N'-dimethyl-l,5-pentandiamines, welches einen Zersetzungsschmelzpunkt von 183°C besass. Die Ausbeute entsprach 63% der Theorie.

Die Elementaranalyse dieses Dihydrochlorides lieferte 30 die folgenden Werte für: C13H20N2C122HC1

berechnet: C 44,84 H 6,37 N 8,05 Cl 40,74 gefunden: C 44,96 H 6,27 N 8,04 CI 41,22

11,9 g (0,043 Mol) des öligen N-(3,4-Dichlorphenyl)-35 -N',N'-dimethyl-l,5-pentandiamines und 80 ml Propionsäureanhydrid wurden auf dem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Zu der so gewonnenen Mischung gab man dann 250 ml Wasser zu und erhitzte noch weitere 30 Minuten lang. Anschliessend wurde die Mischung unter Verwendung 40 von 150 ml einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und man extrahierte mit 200 ml Äther. Die so gewonnenen Ätherextrakte wurden mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium-45 sulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei man das N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(5-dimethylamino-pentyl)-propionamid in Form eines gelben Öles erhielt.

Man stellte das Oxalat des N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N--(5-dimethylaminopentyl)propionamides her, indem man mit so Oxalsäure in einer Mischung von 50 ml Methanol und 50 ml Äther behandelte. Das so gewonnene Oxalat besass einen Schmelzpunkt von 166-167°C.

Die Elementaranalyse dieses Oxalats lieferte die folgenden Werte für: C16H24C12N20 . C2H204 55 berechnet: C 51,31 H 6,22 N 6,65 Cl 16,83 gefunden: C 51,74 H 6,24 N 6,64 Cl 17,14

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde dieses Oxalatsalz in das entsprechende Hydrochlorid-60 salz umgewandelt.

Beispiel 25

Herstellung von N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(4-dimethyl-aminobutyl)propionamid und des entsprechende Hydro-65 chlorides

Als Ausgangsprodukt wurde das N,N-Dimethyl-4-chlor-butyramid verwendet, dessen Herstellung von J. Falbe et al.,

15

636596

in Chem. Ber. 97 2544 (1964) beschrieben ist. Es wurde eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) an dem N,N-Dimethyl-4--chlorbutyramid sowie 32,4 g (0,2 Mol) an dem 3,4-Dichloranilin und einem Gramm Kaliumjodid in 250 ml Di-methylformamid hergestellt und diese Mischung wurde 17 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die so gewonnene Reaktionsmischung wurde dann unter Verwendung von 100 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung in 1500 ml Wasser basisch gemacht. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird und anschliessend mit 500 ml Äther gewaschen wird. Dieser Niederschlag wird dann in 500 ml Methanol gelöst. Wenn man die Lösung auf 200 ml einengt erhält man 13,5 eines Feststoffes, welcher das 4-(3',4'-Dichloranilino)-N,N-dimethylbutyramid ist. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 154-155°C.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse für: Cj2H16Cl2N20

berechnet: C 52,37 H 5,86 N 10,18 Cl 25,77 gefunden: C 52,73 H 5,99 N. 10,04 Ci 25,40

Nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsverfahren wird dann das so erhaltene 4-(3',4'-Dichloranilino)-N,N--dimethylbutyramid mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert, wobei man als Produkt das N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N'N'--dimethylbutan-l,4-diamin in Form eines Öles erhält.

Das Hydrochlorid dieses Öles wird hergestellt, indem man es mit Chlorwasserstoffgas in Äther behandelt. Man erhält dabei ein Dihydrochlorid, dessen Molekulargewicht 334,14 beträgt und das einen Schmelzpunkt von 200-201°C aufweist.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse für: C12H18N2CI2 2HC1

berechnet: C 43,13 H 6,03 N 8,39 Cl 42,45 gefunden: C 43,62 H 6,15 N 8,91 Cl 42,07

9,0 g des so erhaltenen N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N'N'-di-methylbutan-l,4-diamines wurden mit 60 ml Propionsäureanhydrid erhitzt, wobei man als Produkt das N-(3',4'-Di-chlorphenyl)-N-(4-dimethylaminobutyl)propionamid in Form eines Öles erhält.

Das so gewonnene öl wird dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man 7,3 g an dem Hydrochlorid des N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(4-dimethylamino)bu-tyl-propionamides erhält, welches einen Schmelzpunkt von 162-163°C aufweist. Die Ausbeute entspricht 63% der Theorie.

Die Elementaranalyse dieses Hydrochlorides lieferte die folgenden Werte für: CI5H22N2C120 HCl berechnet: C 50,73 H 6,55 N 7,92 Cl 30,07 gefunden: C 51,02 H 6,58 N 8,11 Cl 30,54

Nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Arbeitsverfahren können noch weitere halogensubstituierte Anilide hergestellt werden, welche der Formel VII entsprechen.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden auch noch weitere halogensubstituierte Anilide der Formel III hergestellt. Die Verbindungen waren die folgenden:

Anilide der Formel III

N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dibromacrylanilid;

N-[(2-DimethyIamino)äthyl]-3',4'-dibromcycIopropan-carboxanilid;

N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3',4'-dibromacrylanilid;

N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlorcyclopropan-carboxanilid;

N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dichlor-propionanilid;

N-[(3-DimethyIamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dichlor-acrylanilid;

N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dichlorcyclo-propancarboxanilid;

5 und ähnlich aufgebaute Verbindungen.

Wenn man diese oben erwähnten Aminoverbindungen oder die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhaltenen Aminoverbindungen mit stöchiometrisch berech-lo neten Mengen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren behandelt, dann erhält man aus den freien Aminen die entsprechenden Säureadditionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Beispiele für derartige Salze sind die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoff-15 säure, der Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure und der Phosphorsäure. Weitere Salze sind die Acetate, die Lactate, die Salze mit der Äpfelsäure (Malate), die Salze mit der Maleinsäure (Maleate), die Salze der Bernsteinsäure (Succi-nate), die Salze der Weinsäure (Tartrate), die Salze mit der 20 Zitronensäure (Citrate) sowie die Benzolsulfonate, die Me-thansulfonate, die Sulfamate und ähnliche Salze.

In der Folge wird die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten erläutert, die einen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Wirkstoff enthalten:

25

Herstellung von Kapseln

1002 Stück an Hartgelatin-Kapseln zur oralen Verabreichung wurden hergestellt, von denen jede 2,5 mg des 30 Hydrochlorides des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-di-chlorpropionanilides enthielt. Diese Kapseln enthalten die in der folgenden Tabelle angegebenen Bestandteile in den folgenden Konzentrationen:

35

Bestandteil Menge in g

N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlor-

propionanilid-Hydrochlorid 2,5

Lactose 150

Maisstärke 25

45 Talkum 20

Magnesiumstearât 2,0

so Bei der Herstellung der Kapseln wurden die entsprechenden Mengen der Ausgangsmaterialien gründlich miteinander vermischt und dann in üblicher Weise eingekapselt. Um an Menschen Depressionen zu beheben wurden 1-2 Kapseln alle 4 Stunden oral verabreicht.

55 In gleicher Weise können auch Kapseln hergestellt werden, die 5 mg oder 10 mg oder 15 mg oder 20 mg oder 25 mg oder 30 mg an den aktiven Bestandteilen enthalten, wobei auch zu diesem Zweck die gleichen Arbeitsverfahren angewandt werden können.

60

Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung Es wurden 1000 Tabletten für die orale Verabreichung hergestellt, wobei jede Tablette 25 mg an dem Hydrochlorid 65 des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlorpropion-anilides enthielt. Jede der Tabletten enthielt die in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteile in den angegebenen Konzentrationen:

636596

16

Bestandteil Menge in g

N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlor-

propionanilid-Hydrochlorid 25

Lactose 125

Maisstärke 65

Magnesiumstearat 2,5

Leichtes flüssiges Petrolatum 3

Die angeführten Bestandteile wurden in den entsprechenden Mengenverhältnissen gründlich miteinander vermischt, wobei sich eine Masse ergab. Diese Masse wurde dann zerbrochen, indem man sie durch ein Sieb der Nr. 16 hindurchpresste. Die dabei erhaltenen Körner wurden dann zu Tabletten verpresst, wobei jede Tablette 25 mg an dem Hydrochlorid des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-di-chlorpropionanilides enthielt.

Die so hergestellten Tabletten sind nützlich um Depressionen bei erwachsenen Menschen zu behandeln, wobei eine Tablette 1 bis 3mal täglich oral verabreicht wird.

Herstellung eines Sirups zur oralen Verabreichung 1000 ml einer wässrigen Suspension zur oralen Verabreichung, bei der eine Dosiseinheit von 5 ml jeweils 10 mg an dem Hydrochlorid des N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'--dichlorpropionanilides enthielt, wurde hergestellt, indem man die in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen vermischte.

Bestandteil Menge

N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dichlor-

propionanilid-Hydrochlorid

2

g

Zitronensäure

2

g

Benzoesäure

1

g

Saccharose

700

g

Traganth

5

g

Zitronenöl

2

ml

Entionisiertes Wasser, bis zu

1000

ml

Bei der Herstellung dieses Sirups wurden die Zitronensäure, die Benzoesäure, die Saccharose, der Traganth und das Zitronenöl in einer ausreichenden Menge an Wasser suspendiert, damit man 850 ml Lösung erhielt. Dann rührte man das Hydrochlorid des N-[2-(Dimethylamino)äthyl]--3',4'-dichlorpropionanilides in den Sirup ein, bis eine einheitliche Verteilung auftrat. Anschliessend wurde eine ausreichende Menge an Wasser zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 1000 ml zu erreichen.

Der so hergestellte Sirup ist nützlich um Depressionen bei erwachsenen Menschen zu behandeln, wobei eine Dosierung von einem vollen Teelöffel 4mal pro Tag verabreicht wird.

Herstellung einer Lösung zur parenteralen Verabreichung Es wurde eine sterile wässrige Lösung hergestellt, die zur intramuskulären Verabreichung geeignet ist. Diese Lösung enthielt in 1 ml eine Menge von 25 mg des Hydrochlorides des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlorpropionanili-des. Die erwähnte Lösung wurde unter Verwendung der in der Folge angegebenen Bestandteile in den erwähnten Mengenverhältnissen hergestellt:

Bestandteil Menge

N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dichlor-

propionanilid-Hydrochlorid

25

g

Lidocain-Hydrochlorid

4

g

Methylparaben

2,5

g

Propylparaben

0,17

g

Wasser zu Injektionszwecken, bis zu

1000

ml

Die Bestandteile werden in dem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtrieren sterilisiert. Die sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt und die Phiolen werden zugeschmolzen.

Suppositorien zur rektalen Verabreichung Es werden 1000 Suppositorien hergestellt, wobei jedes dieser Zäpfchen 2,0 g wiegt und 5 mg an dem N-[(2-dime-thylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'-dichlorpropionanilid enthält. Die Zäpfchen werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil Menge

N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-

-3',4'-dichlorpropionanilid 5 g

Propylenglycol 162,5 g

Polyäthylenglycol 4000, bis zu 2000 g

Bei der Herstellung dieser Zusammensetzung wird das N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'-dichlorpropion-anilid-Hydrochlorid zu dem Propylenglycol zugegeben und die Mischung wird vermählen, bis die Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert sind. Das Polyäthylenglycol 4000 wird geschmolzen und die Propylendispersion wird langsam unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wird in nicht gekühlte Formen bei 40°C eingefüllt. Dann lässt man die Mischung sich abkühlen und verfestigen und entfernt sie aus der Form. Jedes so gewonnene Zäpfchen wird dann in eine Folie eingewickelt.

Die oben beschriebenen Zäpfchen sind geeignet um Depressionen zu verhindern, indem man rektal 1 Supposito-rium jeweils alle 4 Stunden einführt.

Es wurden weitere Formulierungen hergestellt, indem man die oben beschriebenen Arbeitsverfahren durchführte. Jedoch wurden jetzt die dort verwendeten aktiven Komponenten durch eine äquimolare Menge der in der Folge genannten aktiven Verbindungen ersetzt:

N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dichlor-propionanilid;

N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-dichlor-propionanilid;

N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dibrom-cyclopropancarboxanilid;

N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dibrom-acrylanilid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

636 596

N-[(3-Dimethylamino-l-methyl)propyl]-3',4'-dibrom-acrylanilid;

N-[(3-Dimethylamino-l-methyl)propyl]-3',4'-dibrom-cyclopropancarboxanilid;

N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3',4'-dibrompropionanilid;

N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3',4'-dibrompropionanilid;

N-[(2-Dimethylamino-l-methyl)äthyl]-3',4'-dichloracryl-anilid;

N-[(2-Methylamino-2-methyl)äthyl]-3',4'-dichloracryl-anilid.

Die oben genannten Verbindungen können in Form der 5 freien Base oder in Form der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Citrate, Methansulfonate, Male-ate, Malate, Sulfamate oder ähnlicher Säureadditionssalze der freien Basen eingesetzt werden.

Claims (10)

1. 636596
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-zsichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurehaloge-nid, vorzugsweise einem Chlorid oder Brcmid der Propionsäure, Acrylsäure oder Cyclopropancarbonsäure oder mit einem Säureanhydrid, vorzugsweise Propionsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base durchführt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Aniliden der Formel III

   CHa I /

   ^ n-a-n—v n ch3

   0

   II
3. 3

   636596

   CH.

   -(CHjV; -CH2-CH-CH2-; -CH-CH2-; und -CH2-CH-;

   (VII)

   CH,

   CH,

   ist,

   in welcher

   A'o für eine Gruppierung der Formel -(CH2)4- oder (CH2)5- steht,

   X ein Bromatom oder Chloratom ist, und R den Äthylrest, den Cyclopropylrest oder den Vinylrest darstellt,

   bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel VII, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureamid der Formel V

   CHa. S H

   ^>n-c-(ch2)n n

   R für den Äthylrest, den Vinylrest oder den Cyclopropylrest steht, und

   X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet,

   10 beziehungsweise von Salzen der Verbindungen der Formel III.

   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten halogensubstituierten Anilide und deren Salze besitzen eine antidepressive Wirksamkeit.

   15 In der USA-Patentschrift Nr. 3 573 320 werden Verbindungen beschrieben, die ebenfalls eine antidepressive Wirkung besitzen, die jedoch im Benzolkern als Substituen-ten eine Äthergruppierung oder eine Thioäthergruppierung aufweisen und die folgende Formel

   20

   ch3'

   (V),

   25

   -0R<

   bch.

   in welchem n 2 oder 3 ist, und

   X die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel VII zu einem Diamin der Formel VI

   besitzen, in welcher

   B ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom ist, R2 für eine Gruppierung der Formel

   30

   -CH2)n-N:

   ch3 h p> n-ai-n

   R.

   R.,

   CHa'

   35 steht, in welcher n 2 oder 3 ist,

   (VI) R4 und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-

   gruppe bedeutet,

   oder die Gruppierung der Formel

   40

   reduziert und das Diamin der Formel VI anschliessend unter Einführung eines Acylrestes der Formel

   R—CO

   acyliert und die erhaltene Verbindung der Formel VII in freier Form oder in Form ihres Salzes isoliert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die bei der Acylierung eingesetzte Base Triäthylamin ist.
4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III herstellt, in welchen R ein Äthylrest ist.
5. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III herstellt, in welchen R ein Äthylrest ist und A für eine Äthylengruppe der Formel -CH2-CH2- oder eine Tri-methylengruppe der Formel -CH2-CH2-CH2- steht.

   5 CH3>N-Ao-U!>

   ch3 \=y

   (IV),

   (Iii),

   io in welcher

   A0 eine der folgenden Gruppierungen -(CH2)2-;

   in welcher

   A eine Gruppe der Formeln -(CH2)2-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; CH3

   -(CH2V; -CH2-CH-CH2-; -CH-CH2-; und -CH2-CH-;

   -(CH2)8-; -CH-CH2-; -CH2-CH- oder -CH2-CH-CH2- ist,

   15

   CH,

   CH,

   CH,

   CH,

   CH,

   X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet und R für den Äthylrest, den Vinylrest oder den Cyclopro-20 pylrest steht, bzw. von Salzen der Anilide der Formel IV, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel I

   ist,

   R für den Äthylrest, den Vinylrest oder den Cyclopro-pylrest steht, und

   X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet, beziehungsweise von Salzen der Verbindungen der Forme] III,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II

   25

   30

   (I),

   (II),

   in welchem A und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel III mit einem den Acylrest der Formel

   R—CO-

   einführenden Acylierungsmittel umsetzt und die Verbindung der Formel III in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
6. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III herstellt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Aniliden der Formel IV

   in welcher

   X die in Formel IV angegebene Bedeutung besitzt, mit 35 einer halogensubstituierten Aminoverbindung der folgenden Formel

   CH3

   "~~:N-AoX'

   CH,

   40

   in welcher

   A„ die in Formel IV angegebene Bedeutung besitzt, und X' ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet oder einem Säureadditionssalz dieser halogensubstituierten 45 Aminoverbindung zu einem Diamin der Formel IIa

   (Ha),

   umsetzt,

   in welcher A0 und X die gleiche Bedeutung aufweisen, wie 55 in Formel IV, und dieses Diamin der Formel IIa anschliessend mit einem den Acylrest der Formel

   R—CO-

   6o einführenden Acylierungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Anilines mit der

   65 halogensubstituierten Aminoverbindung in Anwesenheit einer Base durchführt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung von halogensubstituierten Aniliden der Formel VII
10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Säureamides der Formel V unter Verwendung eines Metallhydrides durchführt.

    -N:

    Ra

    R.,