CH636604A5 - Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl thioanilides - Google Patents

Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl thioanilides Download PDF

Info

Publication number
CH636604A5
CH636604A5 CH713881A CH713881A CH636604A5 CH 636604 A5 CH636604 A5 CH 636604A5 CH 713881 A CH713881 A CH 713881A CH 713881 A CH713881 A CH 713881A CH 636604 A5 CH636604 A5 CH 636604A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compounds
radical
formula
compound
trans
Prior art date
Application number
CH713881A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Szmuszkovicz
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH636604A5 publication Critical patent/CH636604A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

636604
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
R
;=s worin die Wellenlinie (■—) in 1-Stellung des Cycloheptyl-rings eine eis- oder trans-Konfiguration der Substituenten in 1- und 2-Stellungen des Cycloheptylrings anzeigen und worin bedeuten:
p = 0 oder 1;
R einen CrC3 Alkylrest, einen C3- bis Ce-Cycloalkyl-, Vinyl-, Ethoxy- oder Methoxymethylrest;
Rj alleine einen Cr bis C3-Alkylrest;
R2 alleine einen Cr bis C3-Alkylrest oder im Falle, dass Rj einen Cr bis Cs-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:
-ch2ch2n(ch,)2,
-CH2CH2CH2N(CH3)2,
-CH2CcH5,
-CH2CH2CeH5 oder C3- bis Cg-Alkenyl;
R; und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring;
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen Cr bis C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Cr bis C2-Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle, dass Y einen Cr bis C2-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der Cj- bis Cz-Alkyloxyrest in 3-Stellung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder Cr bis C2-Alkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-StelIungen befinden, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
R
:=o
N
mit einem Thiolierungsmittei in einem Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-(2-Aminocycloheptyl)-N-alkanoylthioanilide, die eine pharmazeutische Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem haben. Die genannten Verbindungen können als cis-und trans-N-(2-AminocycIoheptyl)-N-alxanoylanilidverbin-dungen oder als entsprechende pharmakologisch akzeptable Salze vorliegen. Es hat sich gezeigt, dass die betreffenden Verbindungen starke, auf das Zentralnervensystem wirkende antidepressive Eigenschaften aufweisen, die sich nach Überführung in geeignete pharmazeutisch leonsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidpressiva befähigen.
Von W.G. Stoll und Mitarbeitern wird in «Helvetica Chemica Acta», Band 34, Seiten 1937 bis 1943 (1951) über N-[2-(Dimethylamino)cyclohexyl]anilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N(2-Hydroxycyclohexyl)aniIin berichtet. Die Autoren berichten ferner, dass derartige Verbindungen pharmakologisch als Antihistaminika wirksam sind. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindungen oder deren Verwendung als Antidepressiva.
J.W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit «The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with En-amines. Part I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Mor-pholin-l-cyclohexene» betitelten Artikel in «J. Chem. Soc. (London) (1972)», Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521 bis 2524, unter anderem über N-(2-Morpholin-l-yl-cyclohexyl)phenylhydroxylamin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die erfindungsgemässen Alkanoylanilide oder deren antidepressive Eigenschaften.
Ferner berichten J.W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit «Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxylamines» betitelten Artikel in «J. Pharmaceutical Sciences», Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951 bis 1953, über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-(N--Pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirksame Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole, z.B. [2-(N-Piperidinyl)cyclohexyl]-(4-methoxy-phenyl)methanol, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heisst es, dass beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionyl-chlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)-l,l-dimethyläthyl]-N-phe-nylhydroxylamin zur Bildung der N-Chlorverbindung und anschliessende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle lässt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemässen Verbindungen, auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften vermissen.
Aus der US-PS 3 510 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blutzuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethyl-cycloalkylamine bekannt. Die in Spalte 2 der US-PS 3 510 492 angegebene Strukturformel IV umfasst zwar ganz allgemein einige der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, wobei jedoch die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte auf dem Weg zu ihren 2-AniIino-cycloalkylaminen darstellen. In der genannten US-PS findet sich keinerlei Hinweis auf die praktische Brauchbarkeit von Verbindungen der Strukturformel IV als Endprodukte.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue und vielversprechende Antidepressiva, nämlich N-(2-Aminocyclo-heptyl)-alkanoylthioanilide, zu schaffen, wobei insbesondere die bevorzugten Arten derselben ein besseres therapeutisches Verhältnis bzw. einen besseren therapeutischen Index aufweisen sollen als Imipramine und ferner im Hinblick auf s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
grössere Zeiträume zwischen den einzelnen Verabreichungen eine längerdauernde Wirksamkeit aufweisen sollten. Diese Verbindungen oder ihre pharmakologisch akzeptablen Salze (gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger) können in Form einer pharmazeutischen Dosiereinheit oder Einheitdosis bei der Behandlung oder Bekämpfung depressiver Zustände bei Säugetieren und Menschen verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf
R
:=s
N
worin die Wellenlinie (—) in 1-Stellung des Cycloheptylrings eine eis- oder trans-Konfiguration der Substituenten in 1-und 2-Stellungen des Cycloheptylrings anzeigen und worin bedeuten:
p = 0 oder 1;
R einen C^Cj-Äthylrest, einen C3- bis C6-Cycloalkyl-, Vinyl-, Ethoxy- oder Methoxymethylrest;
R-! alleine einen Ct- bis C3-Alkylrest;
R2 alleine einen Ct- bis C3-Alkylrest oder im Falle, dass R! einen Cr bis C3-Alkylrest darstellt, einen Rest der Formeln:
-CH2CH,N(CH,)2,
-CH2CH2CH2N (CHj)2,
-ch2c6h5,
-CH2CH2C6H5 oder C3- bis C6-Alkenyl;
Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring;
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, einen Trifluormethylrest, einen Cr bis C2-Alkylrest, einen Azidorest oder einen Ci- bis C2-Alkyloxyrest, oder Z im Falle, dass Y für einen Trifluormethylrest oder Azidorest steht, ein Wasserstoffatom, und wobei gilt, dass im Falle dass Y einen Cr bis C2-Alkyloxyrest darstellt und Z für ein Wasserstoffatom steht, sich der Cr bis C2-Alkoxyrest in 3-SteIlung befindet, und im Falle, dass Y und Z beide für Halogenatome oder Cj- bis C2-Alkyloxyreste stehen, sich diese Reste in 3- und 4- oder 3- und 5-Stellungen befinden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
636604
R
>0
N,
mit einem Thiolierungsmittel in einem Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die genannten Verbindungen und ihre pharmakologisch akzeptablen Salze weisen kräftige, auf das Zentralnervensystem gerichtete antidepressive Eigenschaften auf, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, nämlich bei der Behandlung oder Bekämpfung von depressiven Zuständen bei Säugetieren oder Menschen. Die genannten Verbindungen eignen sich vorzugsweise in Form geeigneter pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 4 bis 400 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von depressiven Zuständen. Bei üblichen Laboratoriums-Ver-suchstieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die betreffenden Verbindungen ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltungkommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests eine geringere Toxizität als das übliche Standard-Antidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften befähigen die neuen Verbindungen zur Verabreichung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen den einzelnen Gaben, beispielsweise einmal am Tag, um eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen.
Wenn die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen oder ihre Säureadditionssalze z.B. in kristalliner Form als Solvate, d.h. mit einer ganz bestimmten Menge Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Ethanol und dergleichen, in physikalischer Verbindung, isoliert werden, lässt sich das Lösungsmittel ohne wirksame Änderung der chemischen Einheit per se entfernen, so dass also auch derartige Solvate unter die Erfindung fallen sollen.
In der Formel I steht der Ausdruck «Ct- bis Cs-AIkyl-rest» für einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest. Der Ausdruck «C3- bis C6-Cycloalkylrest» steht für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. Der Ausdruck «C3- bis C6-(Allyl)Alkenylrest» umfasst nichtbenachbarte Doppelbindungen aufweisende Reste, beispielsweise Allyl-, 2-Butenyl- und 2-Methyl-2-butenyl-, 2-Pentenyl-und 3-Methyl-2-pentenyl- sowie die verschiedenen 2-Hexe-nylreste. «Halogenatome mit Atomzahlen von 9 bis 35»
sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Die erfindungsgemäss erhältlichen bevorzugten Verbindungen liegen in trans-Konfiguration vor.
In Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugte neuen Verbindungen sind solche der angegebenen Formeln, worin bedeuten:
R einen Cr bis C3-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest;
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636604
4
Rj und R2 jeweils einen Cr bis C3-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35, vorzugsweise in 3- oder 4-SteI-lung, einen C,,- bis C2-AIkoxy- oder Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung.
In gleicher Weise bevorzugt werden deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe neuer Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:
R einen Cr bis C3-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest;
Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung.
Diese Verbindungen liegen auch insbesondere in transKonfiguration vor.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe der neuen Verbindungen umfasst solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:
R einen C3- bis C6-Cycloalkylrest;
Ri und R2 einen Cr bis C3-Alkylrest und mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom einer Atomzahl von 9 bis 35 in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatome in der benachbarten 3- oder 4-Stellung, und deren pharmakologisch akzeptable Salze.
Beispiele für Säureadditionssalze, einschliesslich von pharmakologisch akzeptablen Salzen, von Verbindungen der Formel I sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Methansul-fon-, Pamoe-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Cyclo-hexansulfam-, p-Toluolsulfon-, Bernstein-, ß-Naphthalin-sulfon-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Milch- und Oxalsäure.
Zur Verwendung der neuen Verbindungen in antidepressiven Arzneimitteln können die betreffenden Verbindungen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen, beispielsweise orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und Lösungen oder Suspensionen, in geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, oder parenterale Verabreichungsformen, z.B. trockene Pulver in sterilen, dicht verschlossenen Behältern, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einem sterilen Lösungsmittel gemischt werden, sterile Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder sonstigen geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel, zur bequemen Verabreichung an Patienten in einer zur Linderung depressiver Zustände wirksamen Menge überführt bzw. konfektioniert werden. In der Regel beträgt die Dosis an Verbindung der Formel I oder ihrem pharmakologisch akzeptablen Salz etwa 4 bis 400, vorzugsweise 50 bis 200 mg. Die jeweilige Dosis hängt von der Stärke der jeweiligen Verbindung der Formel I, dem zu behandelnden Zustand, dem Gewicht des Patienten oder sonstigen entscheidungserheblichen Faktoren ab.
Die neuen N-Thioacylaminoanilidverbindungen der Formel I erhält man, wie weiter oben beschrieben, durch Erhitzen der entsprechenden N-Acyl (C=0)-aminoanilide mit einem Thiolierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid oder Di-äthyldithiophosphat [P(S)SH(OC2H5)2], in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, auf Rückflusstemperatur. Man arbeitet während einer zum Ersatz des Acylsauerstoffatoms durch Schwefel ausreichenden Zeit und anschliessend kann die
Rückgewinnung und Reinigung der M-Thioaxylaminoanilid-verbindung in üblicher bekannter Weise durchgeführt werden.
Eine bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindung ist:
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]thiopro-pionanilid.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I in üblicher bekannter Weise in ihre d- und 1-optischen Isomeren getrennt bzw. aufgelöst werden. In einem solchen Fall kann die optische Auflösung bzw. Trennung nach mindestens zwei Verfahrensvarianten erfolgen. Die Trennungs- oder Auflösungsmittel bei beiden Verfahrensvarianten sind bekannt, z.B. optisch aktive Kamp-fersulfonsäure, Bis-p-toluolweinsäure, Weinsäure und Di-acetylweinsäure. Diese Verbindungen sind im Handel erhältlich und werden üblicherweise zur Trennung oder Auflösung von Aminen (Basen) zum Einsatz gebracht (vgl. «Organic Syntheses», Sammelband V, Seite 932 (1973), Auflösung bzw. Trennung von R-(+) und S-(—)-a-Phenylethyl-amin mit (+)-Weinsäure).
Bei der ersten Verfahrensvariante zum Auflösen bzw. Trennen der genannten Verbindungen wird beispielsweise eine der Aminoamidverbindungen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure der bei der üblichen Isomerentrennung des beschriebenen Typs genannten Art in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführt. Diese diastereo-meren Salze lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, voneinander trennen. Diastereomere Salze besitzen unterschiedliche Kristallisationseigenschaften, die bei dieser Trennung ausgenutzt werden. Bei der Neutralisation jeden diastereomeren Salzes mit einer wässrigen Base erhält man dann das entsprechende optisch aktive des freien Aminoamids. Jedes optisch aktive freie Aminoamid kann dann anschliessend und getrennt in der vorher beschriebenen Weise in das gewünschte Säureadditionssalz überführt werden.
Bei der zweiten Verfahrens variante, die bei einigen der neuen Verbindungen bevorzugt wird, werden die Verbindungen der Formel I in ihre entsprechenden d- und 1-Iso-meren überführt, indem zunächst das eis- oder trans-1,2--cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin durch Behandlung mit einem Trenn- oder Auflösungsmittel, Kristallisation, Trennung und Rückgewinnung des entsprechenden trans-d-Diamins, trans-1-Diamins oder des cis-d-Di-amins oder eis-1-Diamins in ihre entsprechenden d- und 1-Isomeren überführt und dann das jeweils getrennte Di-aminausgangsmaterial mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid oder -halogenid unter Bildung der entsprechenden eis- oder trans-d- oder -1-Verbindung der Formel I reagieren gelassen wird. Letztere kann dann in der bereits geschilderten Weise in ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt werden.
Wenn das zur Extraktion der neuen Verbindung der Formel I aus ihrem Reaktionsgemisch verwendete Säureadditionssalz nicht als solches pharmakologisch akzeptabel ist, lässt sich aus diesem die freie Aminoamidbase der Formel I darstellen und diese danach in üblicher bekannter Weise in ein pharmakologisch akzeptables Salz überführen.
Bei Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I als Antidepressiva kann die jeweils aus Wirkstoff zu verwendende Verbindung der Formel I mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer pharmazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verabreicht werden. Derartige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielss
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
636604
weise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohlenhydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calcium-phosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von Überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und Öle, beispielsweise Kokosnuss-, Sesam-, Safflor-, Baumwoll-saat- oder Erdnussöl. Gegebenenfalls können Süssungsmit-tel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von Verbindung der Formel I zu Verbindung der Formel I verschieden, sie hängen insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes, Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem zu erreichenden Effekt ab. Die pharmazeutische Einheitsdosis oder Dosiereinheit für diese Verbindungen richtet sich nach der vorher gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 4 bis etwa 400 mg Verbindung der Formel I oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes enthalten sind. Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nichttoxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressionszuständen zu ermöglichen.
Die folgenden Präparate und Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Weiterverarbeitung der Ausgangsamine und die Zubereitung der neuen Verbindungen. Sofern nicht anders angegeben, sind sämtliche Temperaturangaben in °C angegeben.
Präparat 1
Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cycloheptyljpropionanilid und seines Maleatsalzes:
A. Herstellung von trans-2-Dimethylaminocycloheptanol und seines Fumaratsalzes:
Ein Gemisch aus 89,0 g (0,80 Mol) Cycloheptenoxid und 275 ml (2,4 Mole) einer 40%igen wässrigen Dimethyl-aminlösung wird 24 h lang bei einer Temperatur von etwa 125°C in einer Schütteldruckbombe geschüttelt, wobei man eine braune Lösung erhält. Danach wird die Reaktionslösung mit etwa 50 g Kaliumcarbonat gesättigt, wobei sich zwei Schichten bilden. Nach Zugabe von 1 ml einer 40%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird das erhaltene Gemisch 3mal mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Verdampfen des Äthers eingeengt. Bei einer Destillation des Verdampfungsrückstands erhält man in 91%iger Ausbeute 114,6 g trans-2-Dimethylaminocyclo-heptanol eines Kp von 98° bis 100°C bei 10 mm Hg-Säule. Das Kernresonanzspektrum, IR-Spektrum und Massenspektrum bestätigen die dem Reaktionsprodukt zugeschriebene Struktur.
Nun wird von dem erhaltenen Cycloheptanol ein kristallines Fumaratsalz hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther besitzt dieses einen Fp von 136° bis 137°C.
Die Elementaranalyse des Aminoalkohols C9H19NO ergibt folgende Werte:
berechnet: C 68,74 H 12,18 N 8,91 gefunden: C 68,48 H 12,39 N 8,53
B. Herstellung von trans-N-[2-(dimethylamino)cyclohep-tyl]-3,4-dichloranilin und seines Oxalsäuresalzes: Ein Gemisch aus 15,7 g (0,10 Mol) 2-Dimethylamino-cycloheptan-l-ol und 4,8 g (0,10 Mol) Natriumhydrid (50%-$ ige Dispersion) in 50 ml Tetrahydrofuran wird 1 h lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Nun werden innerhalb von 30 min 11,5 g (0,10 Mol) Methansulf onylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Danach werden auf einmal 32,4 g (0,20 Mol) 3,4-Dichloranilin zu-10 gegeben. Nach dem Abdestillieren des Tetrahydrofuranlö-sungsmittels wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf werden 200 ml einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und 1 h lang erhitzt. Nach dem Extrahieren des Reaktionsgemischs 13 mit 10%iger wässriger Salzsäure wird die wässrige Säureschicht mit Äther gewaschen, mit 40%iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und danach mit 250 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magne-20 siumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Äther befreit. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird destilliert, wobei man in 57 %iger Ausbeute 17,3 g trans-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichloranilin eines Kp von 170° bis 180°C bei 0,3 mm Hg-Säule erhält. 25 Aus 5,2 g (0,057 Mol) Oxalsäure und dem erhaltenen Diamin wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Methanol und 200 ml Äther das Oxalsäuresalz des Amins zubereitet. Beim Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch erhält man in 69%iger Ausbeute 15,5 g reines 30 Oxalsäuresalz des genannten Diamins eines Fp von 153° bis 154°C. Durch das Kernresonanzspektrum, IR-, UV- und Massenspektrum wird die der Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.
Die Elementaranalyse der Verbindung C15H22N2C12. C2-35 H204 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 52,15 H 6,18 N 7,16 Cl 18,12 gefunden: C 52,25 H 6,34 N 6,98 Cl 18,23
40 C. Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cycloheptyljpropionanilid und dessen Maleatsalz:
Eine mit Eis gekühlte Lösung von 3,01 g (0,01 Mol) trans-N-[2-(Dimethylamino)cycloheptyl]-3,4-dichloranilin und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 100 ml Äther wird 45 innerhalb von 30 min mit 1,85 g (0,02 Mol) Propionylchlo-rid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wird es mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser und anschlies-50 send einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen,
dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zu einem aus dem gewünschten Propionanilid bestehenden gelben öligen Rückstand eingeengt. Der erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird in einem Gemisch 55 aus 10 ml Methanol und 75 ml Äther gelöst, worauf 1,16 g (0,01 Mol) Maleinsäure zugesetzt werden. Hierbei fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch in 82%iger Ausbeute 3,90 g trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-60 cycloheptyl] propionanilid, Maleatsalz eines Fp von 165° bis 166°C. Durch das Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektrum wird die der Verbindung zugeschriebene Struktur bestätigt.
Die Elementaranalyse der Verbindung Ci8H26N2C120 . C4-
65
H404 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 55,81 H 6,39 N 5,92 Cl 14,98 gefunden: C 56,05 H 6,46 N 6,07 Cl 15,16
636604
6
Präparat 2
Herstellung von trans-3-Trifluormethyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)-cycloheptyl] propionanilid :
Entsprechend Präparat 1, jedoch unter Ersatz des Dime-thylamins in Teil A durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Pyrrolidin (zur Gewinnung von trans-2-(N-PyrroIidi-nyl)cycloheptanol) und Ersatz des 3,4-Dichloraniiins in Teil B durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge 3 -Trifluor-methylanilid erhält man trans-N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclo-heptyl]-3-trifluormethylanilin. Dieses lässt sich dann entsprechend Beispiel 1, Teil C, in sein Propionanilid und ge-wünschtenfalls in dessen Säureadditionssalz, z.B. das Hy-drochlorid- oder Maleatsalz, überführen.
Beispiel 1
Herstellung von trans-4-Brom-N-[2-(dimethylamino)-cycloheptyl] thiopropionanilid
Equimolare Mengen von in analoger Weise zu der gemäss Präparat 1 erhaltenen Verbindung hergestelltem trans--4-Brom-N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionaniIid und Phosphorpentasulfid werden in Pyridin gelöst, worauf das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Nach dem Abdestillieren des Pyridins wird trans-4-Brom-N-[2-(dime-thylamino)-cycloheptyl] thiopropionanilid durch Aufarbeiten im schwach basischen und neutralen Bereich isoliert. Das Maleinsäureadditionssalz des erhaltenen Thiopropionanilids erhält man entsprechend Präparat 1, Teil C. Andere Säureadditionssalze erhält man in entsprechender Weise.
Beispiel 2
Herstellung von 3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo-heptyl] thiopropionanilid:
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 4-Brom--N-[2-(dimethylamino)cycloheptyl]propionanilids durch eine stöchiometrisch equivalente Menge 3,4-Dichlor-N-[2-(dime-thylamino)cycloheptyl]propionanilid erhält man 3,4-Dichlor--N- [2-(dimethylamino)cycIoheptyI] thiopropionanilid.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen des jeweiligen Alkanoylanilids zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süssungsmitteln und Geschmacksstoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatinekapseln geeigneter Grösse. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.
Ferner lassen sich fliessfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wässrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man unter Verwendung eines wässrigen alkoholischen (z.B. wässrig-ätha-nolischen) Trägers, und geeigneter Süssstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen oder Korregentien.
Suspensionen erhält man mit wässrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete fliessfähige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser; je nach dem Träger und der erforderlichen Konzentration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschliessen derselben filtrationssteri-lisiert. Zweckmässigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers unter Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, dass die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation stattfinden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmässigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren und gleichmässigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel einverleibt.
Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.
Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.
Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs, (Polyoxy-äthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Diurni Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man. entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.
Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden.
Rektale Suppositorien, Tabletten oder Kapseln werden entweder einzeln in Form von Einheitsdosen oder Dosiereinheiten oder in Mehrfachen hiervon, beispielsweise in Mengen von 2, 6 oder 12, abgepackt.
Unter dem Ausdruck «Dosiereinheit» oder «Einheitsdosis» sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials,
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
636604
die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für solche Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den Eigenarten des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und (b) den der Kunst des Konfektionierens eines aktiven Materials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Esslöffel-voll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.
Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 4 bis etwa 400 mg, vorzugsweise von 50 bis 200 mg, pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,08 bis etwa 6 mg/kg Körpergewicht des
Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Ein-5 heitsdosen von Arzneimitteln gemäss der Erfindung 5, 10, 25, 30, 50, 100 bzw. 200 mg der jeweiligen Verbindung zur systemischen Behandlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur parenteralen Behandlung zweckmässigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Ver-lo bindung. Die Dosierung von mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens einen sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäss der Erfindung bestimmt sich nach der tatsächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil.
15 Neben der Verabreichung von Verbindungen der Formel I alleine oder als Hauptbestandteil enthaltenden Arzneimitteln können in den betreffenden Arzneimitteln die Verbindungen der Formel I auch mit anderen Wirkstoffen, z.B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, 20 PAC-Verbindung (Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Koffein), entzündungshemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen und dergleichen, angstlösenden Mitteln, wie Perphenazine, Amitriptylenhydrochlorid, Chlordiazepoxide, Alprazo-lam, Doxepinhydrochloride und dergleichen, kombiniert wer-25 den.
v
CH713881A 1977-03-21 1981-11-09 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl thioanilides CH636604A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77959377A 1977-03-21 1977-03-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH636604A5 true CH636604A5 (en) 1983-06-15

Family

ID=25116918

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1461477A CH636341A5 (en) 1977-03-21 1977-11-29 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides or their 2-N-oxides
CH714081A CH636597A5 (en) 1977-03-21 1981-11-09 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides, or 2-N-oxides thereof
CH713981A CH637110A5 (en) 1977-03-21 1981-11-09 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides
CH713881A CH636604A5 (en) 1977-03-21 1981-11-09 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl thioanilides

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1461477A CH636341A5 (en) 1977-03-21 1977-11-29 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides or their 2-N-oxides
CH714081A CH636597A5 (en) 1977-03-21 1981-11-09 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides, or 2-N-oxides thereof
CH713981A CH637110A5 (en) 1977-03-21 1981-11-09 Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl anilides

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS53116347A (de)
AU (1) AU511540B2 (de)
BE (1) BE861352A (de)
CH (4) CH636341A5 (de)
DE (1) DE2749213A1 (de)
FR (1) FR2384744A1 (de)
GB (2) GB1557594A (de)
NL (1) NL7712898A (de)
SE (3) SE442198B (de)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3510492A (en) * 1968-05-13 1970-05-05 Upjohn Co 2-anilino and 2-anilinomethyl cycloalkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6146471B2 (de) 1986-10-14
SE8204695L (sv) 1982-08-13
SE8204694L (sv) 1982-08-13
DE2749213C2 (de) 1988-09-08
SE8204695D0 (sv) 1982-08-13
BE861352A (fr) 1978-05-30
AU511540B2 (en) 1980-08-21
FR2384744A1 (fr) 1978-10-20
CH636341A5 (en) 1983-05-31
CH637110A5 (en) 1983-07-15
GB1557595A (en) 1979-12-12
CH636597A5 (en) 1983-06-15
SE442198B (sv) 1985-12-09
AU3049077A (en) 1979-05-17
JPS53116347A (en) 1978-10-11
FR2384744B1 (de) 1980-08-22
SE8204694D0 (sv) 1982-08-13
NL7712898A (nl) 1978-09-25
GB1557594A (en) 1979-12-12
DE2749213A1 (de) 1978-10-05
SE7713440L (sv) 1978-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3709621A1 (de) Therapeutisches mittel
DE2558501C2 (de)
DE1793208A1 (de) Neue cyclische Kohlenwasserstoffverbindungen
DE3744947C2 (de)
DE3116211A1 (de) "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel"
DE1940566C3 (de) 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DD297402A5 (de) Neue aminopropanol-derivate, diese verbindungen als wirkstoff enthaltende arzneimittelpraeparate sowie verfahren zur herstellung derselben
CH636604A5 (en) Process for preparing novel N-(2-aminocycloheptyl)-N-alkanoyl thioanilides
DE2817112C2 (de)
DE2931319A1 (de) 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE2749214C2 (de)
DE2540334C2 (de) Benzylaminoalkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3017026A1 (de) Isoprenylamine und ihre saeureadditionssalze sowie sie enthaltende antivirus-mittel fuer wirbeltiere
DE3043446C2 (de)
DE2749221A1 (de) Anilidderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE3116250A1 (de) "nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel"
DE3706399A1 (de) Mittel mit antidepressiver wirkung
CH636342A5 (en) N-(2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoyl anilides, N-(2-aminocyclopentyl)-N-thioalkanoyl anilides and 2-N-oxides thereof, processes for their preparation, and drugs containing these compounds
EP0180889B1 (de) 3-Amino-2,3-dihydro-1-benzoxepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2516046C2 (de) Salze des p-chlorphenoxyessigsaeure- dimethylaminoaethylesters mit 2-(p- hydroxybenzoyl)-benzoesaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3425452A1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1768508C3 (de) Antidepressionsmittel und Verfahren zur Herstellung des darin enthaltenen Wirkstoffs
DE2843328A1 (de) Phenylacetamidverbindungen und sie enthaltende zusammensetzung
DE1468498C (de) Mono und dialkyherte 1 Aminoadaman tane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased